[논문]정신질환에서 Loudness Dependence of Auditory Evoked Potential (LDAEP)의 임상적 의미

이승환

정신질환에서 Loudness Dependence of Auditory Evoked Potential (LDAEP)의 임상적 의미
Clinical Implication of Loudness Dependence of Auditory Evoked Potential (LDAEP) in Psychiatic Illness 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.19 no.1, 2012년, pp.29 - 37

초록
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LDAEP와 세로토닌 기능 간의 직접적인 관계의 초기 증거들은 동물 실험으로부터 도출되었고 이후 세로토닌성 장애에 기반한 질병들의 임상 실험을 통하여 간접적인 뒷받침이 이루어 져왔다. 현재까지 LDAEP와 세로토닌 사이의 연관성을 확인해주는 증거는, 우선 세로토닌 시스템 내에서 유전적 polymorphism을 연구하는 것을 통해, 그리고 직접적으로 약물을 투여 하는 방식으로 확보되었다. LDAEP가 연관된 대부분의 연구는 모노아민 시스템에 초점을 맞춰왔으나 LDAEP에 대한 다른 신경전달 시스템의 효과는 거의 알려진 바가 없다. 향후 세로토닌 외에도 도파민, 노르에피네프린, 아세틸콜린 등 다른 신경전달물질과의 연관성에 대한 연구가 필요하다. In vivo 중추 세로토닌 기능의 유효한 비침습적 표지자로서 LDAEP를 확정짓기 전에, 단기적 조절뿐 아니라 장기적 세로토닌성 조절이 포함된 더 많은 연구가 필요하다. 현재까지의 증거로 보면 LDAEP의 가장 유망한 활용은 초기 항우울 치료반응과 관련된 생물학적 지료서의 활용이다. 최근의 연구들은 LDAEP의 노르아드레날린성 그리고 세로토닌성 항우울제 반응에 대한 민감도를 확인했으며 이러한 긍정적인 기초 결과들을 재현하기 위하여 더 많은 연구들이 필요하다.

Abstract ▼ AI-Helper

The loudness dependence of the auditory evoked potential (LDAEP) has been proposed as a valid biomarker of central serotoninergic activity in humans. The specificity and sensitivity of the LDAEP to changes in serotonergic neurotransmission have recently been explored in many studies about pharmacology and genetics. The majority of evidence for an association between the LDAEP and serotonin activity has come from animal studies. Genetic association studies with the LDAEP have provided conflicting reports with additional evidence outlining sensitivity to other neurotransmitter systems including the dopamine and glutamatergic systems. The LDAEP has been revealed to reflect the pathophysiology of various psychiatric illnesses. There is supporting evidence that major psychiatric disorders have differential LDAEP activities. Overall, the LDAEP shows strong evidence as a potential predictor of antidepressant treatment response. It need to be explored whether the LDAEP could be a biological marker of various psychiatric diseases and treatment prediction of antidepressants and serotonin related drugs.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

LDAEP는 범불안장애와³⁹⁾ 외상 후 스트레스 장애¹⁶⁾를 가진 환자에서 세로토닌 활동의 이상 기능을 연구하기 위해 사용되었다. Park 등¹⁶⁾은 불안장애의 종류에 따라 각기 다른 수치의 LDAEP가 발생한다고 보고하였다.
이번 종설에서는 LDAEP의 정의, 전임상연구결과 및 정신과적 질환에서 LDAEP의 임상적 의미 등을 알아보고 LDAEP에 영향을 주는 임상적 변인들과 유전적인 영향에 대해서도 살펴볼 것이다.

가설 설정

^43-46)특히 SERT gene의 하나인 5HTTLPR(serotonin-transporter-linked poly-morphic region) polymorphism은 20-23 base pairs를 포함하는 14 또는 16번의 반복된 요소로 구성되어 있고 이는 다음과 같은 기능적 관련성을 갖는다 : shorter s-allele(14 repeat)는 SERT gene의 낮은 전사(lower transcription)와 효능 (efficiency)과 관련이 있을 것으로 고려되고, 반면에 longer lallele(16 repeat)는 높은 전사와 효능과 관련 있을 것으로 생각 된다.⁴⁷⁾ S-allele은 기분장애나 알코올 중독과 같은 세로토닌 기능이상과 관련 있는 반면에 l-allele은 감정처리 수행과제에서의 편도체 반응(amygdala response)의 감소와 관련있으며 이 과정은 세로토닌에 의존되어 있는 것으로 생각된다.⁴⁸⁾⁴⁹⁾ S-allele은 뇌척수액의 낮은 세로토닌 대사와 상관성이 있는 것으로 알려져 있고, 뇌 세로토닌 기능의 간접지표로도 알려져 있다.

제안 방법

Juckel 등³⁵⁾은 이상에서 언급된 연구들이 실험 대상의 선정 단계에서부터 왜곡되었다고 주장하였다. 그들은 이러한 사실을 바로잡기 위하여 일반인들 중 건강한 지원자들을 무작위로 선정하여 LDAEP와 5HTTLPR 사이의 관계를 분석하였고 SERT 유전자에 4개의 추가적인 변인들을 덧붙여서 확장 분석하였다.³⁵⁾ 그 결과, 그들은 LDAEP와 그 어떤 변수 사이에서도 연관성을 찾을 수 없었다.
Park 등¹⁶⁾은 불안장애의 종류에 따라 각기 다른 수치의 LDAEP가 발생한다고 보고하였다. 즉 공황장애, 범불안장애, 그리고 외상 후 스트레스 장애 순으로 LDAEP의 차별적인 감소 경향을 관찰하였다(Fig. 3). 이러한 차이는 LDAEP가 불안 장애의 다양한 아형 간의 독특한 불안 증상 및 인지적 손상과 관련이 있을 가능성을 암시한다.

성능/효과

2) LDAEP가 일차 청각피질(primary auditory cortex)의 세로토닌 기능을 반영한다는 증거들은 아직 논란이 있으나 그럼에도 불구하고, 강한 LDAEP는 감소된 세로토닌 기능을 반영하고 약한 LDAEP는 증가된 세로토닌 기능을 반영하는 것으로 추정되고 있다.²⁾³⁾
이러한 사건유발전위는 주로 1차 청각 영역(primary auditory cortex)에서 발생하는 것으로 추정되고, 이 영역에는 세로토닌 신경이 풍부하게 분포하는 것으로 알려져 있으며 세로토닌과 관련된 피질 감각의 개인적 차이를 반영하는 것으로 알려져 있다.²⁾ 일반적으로 강한 LDAEP 값은 낮은 세로토닌 활성도로 보고되는 반면, 약한 LDAEP 값은 높은 세로토닌 활성도로 보고된다.²⁾
⁵⁹⁾ 예를 들면, SERT 활성은 우울한 여성 환자에서 감소한다.⁶⁰⁾ SERT가 시냅스 내 세로토닌을 재흡수하고 세로토닌 신경전달은 감소시키기 때문에, 여성 우울 환자에게서 나타나는 SERT 활성의 감소는 아마도 세로토닌의 기본 활성(baseline activity)이 높게 나타나는 것으로 반영될 것이다. 게다가, 최근 신경영상 연구에서는 여성 주요우울증 환자들이 남성에 비하여 전전두엽 피질(prefrental cortex)과 변연계(limbic system)에서 나타나는 세로토닌 합성 비율이 더 높은 것으로 보고되 었다.
Juckel 등⁵⁵⁾은 5HT_1B allele가 강한 LDAEP와 관련이 있다고 보고하여 이러한 사실을 뒷받침하였다. 그러나 그들의 결과 해석은 5HT_1B 수용체가 비세로토닌 뉴런에서 이종수용기(heteroreceptor)로 작용하고 세로토닌이외의 다른 신경전달물질들(예, 도파민, 아세틸콜린, 글루타메이트)의 배출 조절과 관련된 기능을 할 수도 있다는 사실을 근거로 하였다.⁵⁶⁾그들의 연구결과는 중추신경 세로토닌의 기능적인 관점에서의 LDAEP의 민감도에 관한 증거를 제시해 주지만 각각의 유전적 변수들, 이들의 세로토닌 관련 요소(SERT, 세로토닌 수용체, tryptophan hydroxylase) 들, 그리고 LDAEP에 대한 영향을 분석하기 위한 추가적인 연구들이 필요하다.
³⁾¹⁴⁾8-OH-DPAT를 DRN에 국소 투여하면 시냅스 전 5-HT_1A 수용체를 활성화 하여 세로토닌 방출을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 반대로 DRN에 5-HT_1A의 길항제인 spiperidone을 사용하거나 8-OH-DPAT로 시냅스 후 5-HT_1A 수용체를 자극하면, P12 요소의 loudness dependence가 감소된다는 것을 관찰하였다.¹⁴⁾ 최근의 한 연구에서는 이전의 동물 연구들을 뒷받침하는 결과를 보이고 있는데, quipazine maleate(5-HT₂ 수용체 효현제)는 N1/P2의 진폭을 감소시켰고, apiperone(5-HT_1A 수용체 길항제)는 진폭을 증가시켰다.
⁶⁸⁾ PET를 이용한 한 연구에서 l/l carriers는 뇌 세로토닌 활성도를 증가시킨 것이 관찰되었고⁶⁹⁾ l/s carriers와 비교하였을 때 약한 LDAEP가 나타났다고 보고 하였다. 반면, 정상인의 흡연과 5-HTTLPR genotype은 서로 독립적으로 LDAEP의 강도에 영향을 준다는 것이 드러났다.⁶⁴⁾
이러한 문제를 확인하기 위하여 Hensch 등⁴⁾은 세로토닌성 신경 전달, 5HTTLPR 또는 LDAEP에 영향을 미치는 것으로 알려진 대항하는 변수들 (예 ; 성별, 담배, 나이, 정신가 또는 신경과적 질병, 중추신경작용 약물, 남용되는 약물 및 LDAEP 측정 방법)을 조정하며 LDAEP와 5HTTLPR에 대한 연구를 진행하였다. 이를 통하여 l/l 유전자형(아마도 낮은 시냅스 세로토닌 농도를 갖는)을 갖고 있는 사람들은 s/s 또는 s/l 유전자형을 가진 사람들과 비교했을 때 강한 LDAEP를 갖는다는 사실을 알 수 있었다.⁴⁾
종합해보면, 이러한 결과는 여성 주요우울증 환자들이 약한 LDAEP를 보이고 여성 우울증 환자는 남성 우울증 환자에 비하여 높은 뇌 세로토닌 활성과 관련 있음을 제시한다.

후속연구

56) 그들의 연구결과는 중추신경 세로토닌의 기능적인 관점에서의 LDAEP의 민감도에 관한 증거를 제시해 주지만 각각의 유전적 변수들, 이들의 세로토닌 관련 요소(SERT, 세로토닌 수용체, tryptophan hydroxylase) 들, 그리고 LDAEP에 대한 영향을 분석하기 위한 추가적인 연구들이 필요하다.
7)55) 또한, 외인성 에스트로겐은 LDAEP 기울기를 증가시킨다는 연구결과들이 있기 때문에63) 유발전위 결과를 해석할 때에는 생리주기를 고려해야 하고62) 추후 연구에서는 생리주기를 통제하여 성별 효과를 확인하는 것이 필요하다.
이러한 차이는 LDAEP가 불안 장애의 다양한 아형 간의 독특한 불안 증상 및 인지적 손상과 관련이 있을 가능성을 암시한다. 하지만 아직까지 여러 불안장애와 LDAEP의 강도 간의 관계를 해석하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
LDAEP가 연관된 대부분의 연구는 모노아민 시스템에 초점을 맞춰왔으나 LDAEP에 대한 다른 신경전달 시스템의 효과는 거의 알려진 바가 없다. 향후 세로토닌 외에도 도파민, 노르에피네프린, 아세틸콜린 등 다른 신경전달물질과의 연관성에 대한 연구가 필요하다. In vivo 중추세로토닌 기능의 유효한 비침습적 표지자로서 LDAEP를 확정 짓기 전에, 단기적 조절뿐 아니라 장기적 세로토닌성 조절이 포함된 더 많은 연구가 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	LDAEP는 무엇을 측정하는가?	LDAEP는 다른 용어로도 사용되어지는데, 몇몇 저자들은 Intensity Dependence of the Auditory Evoked Potential(이하 IDAEP)라는 표현을 사용하기도 한다.4-7) LDAEP는 비침습적 뇌파 측정을 이용하여 보통 다섯 가지 강도의 청각 자극을 제시한 후 약 100 ms에 나타나는 사건유발전위 반응의 변화를 측정한다. 우선 청각 자극을 제시한 후에 나타나는 사건 유발전위인 N100(N1)과 P200(P2) 간의 진폭의 차이를 측정하게 되는데(Fig.
	세로토닌이 인간에게 미치는 영향은?	세로토닌은 인체의 자율신경 조절에 광범위한 영향을 미치고 수면-각성 주기, 공격성, 감정, 불안, 성적 행동, 감각운동 반응성(sensorimotor reactivity) 및 학습 등의 행동 기능에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.1)
	다양한 정신과적 질환에서 LDAEP의 강도 수준은 어떻게 나타나는가?	다양한 정신과적 질환에서 LDAEP의 강도수준이 다르게 나타날 수 있다.16)17) 특히 조현병과 양극성 장애에서 감소된 LDAEP가 관찰되고 있으며 주요우울증에서는 정상인과 유사한 정도의 LDAEP 소견을 보이고 있다. 불안장애의 여러 아형에서는 각 불안장애의 병리적 특징에 따라 차별적인 LDAEP 양상을 보이는 것으로 보고되고 있다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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