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문제 정의
- 소아인 경우는 성장하고 있으므로 전처치가 미치는 영향이 훨씬 중대할 것으로 사료되나, 전처치에 따라 조혈모세포 이식 후 백혈병의 치료성적과 합병증의 발생 등에 대한 소아의 연구는 미미한 실정이고, 따라서 어떠한 전처치가 가장 이상적인 가에 대해서는 아직 결론 내리기 어려운 상황이다. 본 연구에서는 소아백혈병 환자의 조혈 모세포이식 전처치로 전신방사선조사(TBI)군과 비전신방사선조 사(non-TBI)군을 후향적으로 비교 분석하여 두 군 간의 생존율 차이와 이식관련 합병증 빈도의 차이를 알아봄으로써 조혈모세포 이식시 전처치의 선택에 도움을 주고자 하였다.
제안 방법
- 이중 조혈모세포이식의 전처치로서 전신방사선조사가 포함된 TBI군은 40명이었고, 전신방사선조사가 포함되지 않은 non-TBI군은 37명이었다. 이 두 군간 이식 유형, 이식 시 질병상태, 전처치 방법, 이식 세포 수, 생착 시기, 이식편대숙주반응(graft-versushost disease, GVHD)의 발생빈도, 이식 합병증, 사망원인, 전체 생존율(overall survival, OS)과 무사건생존율(event free survival, EFS) 및 후기 합병증을 비교 분석하였다. 측정값은 중앙값과 범위로 명시하였고, 전체 생존기간은 조혈모세포 주입일로부터 사망일 혹은 마지막 추적 관찰일까지로, 무사건생존은 재발, 사망, 생착실패를 사건으로 정의하여 이러한 사건 없이 생존하는 경우로 정의하였다.
- 두 번째 골수이식을 시행한 환아는 9명이었으며, 이들은 AML 6명, ALL 2명, 그리고 CML 1명이었다. 이 중 1차 동종이식을 시행하고 재발하여 2차 이식을 시행한 6명의 경우는 1차 이식후 재발을 사건으로 간주하여 censor하고, 1차와 2차 이식의 결과를 TBI 여부에 따라 구분하여 등록하였고, 1차 자가조혈모세포 이식을 시행하고 재발 혹은 2차암의 발생으로 2차 동종이식을 시행한 3명에서는 2차 이식 자료만을 사용하였다. 2차 이식을 시행할 때는 모두 TBI를 사용하지 않았다.
- 이 두 군간 이식 유형, 이식 시 질병상태, 전처치 방법, 이식 세포 수, 생착 시기, 이식편대숙주반응(graft-versushost disease, GVHD)의 발생빈도, 이식 합병증, 사망원인, 전체 생존율(overall survival, OS)과 무사건생존율(event free survival, EFS) 및 후기 합병증을 비교 분석하였다. 측정값은 중앙값과 범위로 명시하였고, 전체 생존기간은 조혈모세포 주입일로부터 사망일 혹은 마지막 추적 관찰일까지로, 무사건생존은 재발, 사망, 생착실패를 사건으로 정의하여 이러한 사건 없이 생존하는 경우로 정의하였다. 백혈구생착일은 이식 후 일반 혈액검사에서 G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) 투여 없이 절대호중구가 1,000/µL 이상 3일 연속 유지되는 첫 날로 정의하였고, 혈소판생착일은 혈소판 수혈 없이 7일 연속 혈소판 수가 20,000/µL 이상이 되는 날로 정의하였다.
대상 데이터
- 1996년 1월부터 2007년 12월까지 전남대학교병원과 화순 전남대학교병원에서 백혈병으로 진단받은 19세 이하의 소아 및 청소년 중 동종조혈모세포이식을 받은 77명을 대상으로 하였다. 이중 조혈모세포이식의 전처치로서 전신방사선조사가 포함된 TBI군은 40명이었고, 전신방사선조사가 포함되지 않은 non-TBI군은 37명이었다.
- ALL 환아 중 제 1완전 관해(CR1)에 이식을 받은 환자들은 총 20명(58.8%)으로 이들은 모두 T-세포형, t (9;22), MLL 유전자 재배열 등 예후 불량인자를 가진 환자들이었고, 한 차례 재발후 CR2에서 이식을 받은 환자도 10례(29.4%) 있었는데 이 중 반은 1차 관해 후 24개월 이전에 재발한 환자였다(Table 2).
- 149). 대상 질환은 ALL 34명, AML 33명, 만성 백혈병 8명, JMML 2명 순이었다. ALL 환자의 82.
- 두 번째 골수이식을 시행한 환아는 9명이었으며, 이들은 AML 6명, ALL 2명, 그리고 CML 1명이었다. 이 중 1차 동종이식을 시행하고 재발하여 2차 이식을 시행한 6명의 경우는 1차 이식후 재발을 사건으로 간주하여 censor하고, 1차와 2차 이식의 결과를 TBI 여부에 따라 구분하여 등록하였고, 1차 자가조혈모세포 이식을 시행하고 재발 혹은 2차암의 발생으로 2차 동종이식을 시행한 3명에서는 2차 이식 자료만을 사용하였다.
- 1%에서 발견되었다29). 본 연구에서는 사춘기 지발이 3명에서 관찰되었고 2명이 호르몬 보충 요법을 받고 있다. 성선기능저하증은 호르몬 보충으로 치료가 가능하고, 적절한 시기에 치료를 시작하는 것이 중요하므로 주의 깊은 관찰을 요한다.
- 8%)이 발생하여 두 군간 차이가 없었다. 이중 성장 호르몬 치료를 받은 환아는 3명이었고 TBI군은 2명, non-TBI군은 1명이었다.
- 환자들 중 CR3 이상의 ALL, CR2 이상의 AML, 이차성 AML, 첫 번째 만성기를 벗어난 CML 환자로 정의할 수 있는 고위험군 환자는 15명(21.7%)이었다.
데이터처리
- 통계분석에는 두 군간 변수의 비교는 t-test를 이용하였고 생존 곡선은 Kaplan-Meier방법으로 분석하였다. 모든 통계분석은 SPSS 17.
이론/모형
- 이식 후 주로 100일 이내에 발생하는 급성 GVHD는 Thomas 등14)의 기준에 따라서 정의하였고, 피부, 간, 위장관 그리고 다른 장기의 침범 정도에 따라 Grade를 분류하였다. 만성 GVHD는 Shulman 등15)의 분류에 따라 제한적(limited) 또는 광범위(extensive)로 나누었다. 이식 관련 사망(transplant-related mortality, TRM)은 원발 질환의 진행이 아닌 감염, GVHD, 생착 부전 등 이식과 관련된 사망으로 정의 하였다.
- 백혈구생착일은 이식 후 일반 혈액검사에서 G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) 투여 없이 절대호중구가 1,000/µL 이상 3일 연속 유지되는 첫 날로 정의하였고, 혈소판생착일은 혈소판 수혈 없이 7일 연속 혈소판 수가 20,000/µL 이상이 되는 날로 정의하였다. 이식 후 주로 100일 이내에 발생하는 급성 GVHD는 Thomas 등14)의 기준에 따라서 정의하였고, 피부, 간, 위장관 그리고 다른 장기의 침범 정도에 따라 Grade를 분류하였다. 만성 GVHD는 Shulman 등15)의 분류에 따라 제한적(limited) 또는 광범위(extensive)로 나누었다.
성능/효과
- 1%)에서 발생하였는데 두 군간 사망률에는 차이가 없었다. 14명의 TBI군 사망자 중 이식관련 사망이 9명(22.5%), 재발이 5명(12.5%)인데 비하여, 13명의 non-TBI군 사망자 중 재발이 9명(24.3%), 이식관련 사망이 4명(10.8%)으로 차이를 보였으나 통계적인 유의성은 없었다(P =0.219). 이식 관련 사망의 원인은 GVHD, 급성 호흡부전증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS), 간정맥폐쇄질환, 거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV) 감염, 출혈, 그리고 침습성 아스페르길루스증 등이었다(Table 7).
- 대상 질환은 ALL 34명, AML 33명, 만성 백혈병 8명, JMML 2명 순이었다. ALL 환자의 82.4% (28/34)는 TBI군인 반면, 나머지 골수계열 백혈병 환자의 72.1% (31/43)는 nonTBI군에 속하였다(P =0.000, Table 1).
- 각 질환 별로 5년 EFS를 보면 ALL에서 56%, AML에서 63%, 만성 백혈병에서 75%이었고, 2명의 JMML환자는 모두 생존 하였다(P =0.58, Fig. 3). ALL 환자에서는 TBI군이 non-TBI 군에 비해 통계적으로 유의하게 우수한 5년 EFS을 보였다(65% vs.
- 골수이식을 시행하였을 때 주입된 단핵구세포 수는 중앙값 3.8×10 8 /kg, CD34+세포 수는 5.3×10 6 /kg이었고, 제대혈 주입시는 골수이식의 1/10의 세포가 주입되었다.
- 4% (18/77)에서 발생하였다. 두 군 간 Grade II 이상의 급성 GVHD 발생률(27.5% vs. 13.5%; P =0.131)과 만성 GVHD 발생률은(28% vs. 19%; P =0.650) TBI군에서 많았으나, 통계학적으로 의의는 없었다. 간정맥폐쇄질환(hepatic veno-occlusive disease, hepatic VOD)은 9명(11.
- AML, CML 등 골수성백혈병을 가진 488 명의 성인을 대상으로 전처치로서 TBI+Cy군과 BuCy군을 비교한 Socie 등32)의 장기간 대규모 연구에서는 CML 환자에서는 두 군간 장기 생존율에 유의한 차이가 없었지만, AML 환자에 서는 10년 OS이 TBI+Cy군이 63%, BuCy군이 51%이었으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 두 군간 후기 합병증의 발생도 비슷하였으나 TBI+Cy군에서는 백내장이, BuCy군에서는 탈모증이 많이 발생하였다. Kröger 등33)은 비혈연 이식을 받은 50명의 성인 및 소아 CML 환자에서 3년 EFS이 TBI군에서 58%, non-TBI군에서 72%를 보고하였으나 통계적 의의는 없었고, 만성 GVHD가 유의하게 non-TBI군에서 높았다(65% vs.
- 본 연구에서 ALL과 AML 사이의 이식 후 성적에는 유의한 차이가 없었다. 고위험군 환자의 예후는 불량하였고, 특히 ALL CR3군과 이차성 AML 환아에서는 더욱 불량하였다.
- 1%의 발병율과 34%의 5년 OS를 보고하였으며, 비혈연이식과 광범위 만성 GVHD 발생 여부와의 관련이 제기되었다37). 본 연구에서는 77명 중 9명에서 발병하여 8.5%의 발병률을 보였고 이 중 3명이 사망하였다. 지발성 비감염호흡기감염증은 심한 운동제한을 초래하고, 치료에 잘 반응하지 않아 사망을 야기할 수 있으므로 정기적으로 폐기능을 측정하고, 예방과 조기 치료에 힘써야 하겠다.
- 소아 백혈병에서 전처치 방법에 따른 조혈모세포 이식 후 치료 성적과 합병증의 발생 등에 대한 연구는 미미한 실정이다. 본 연구에서는 소아백혈병 환자에서 이식의 전처치로서 TBI군과 nonTBI군을 비교하였는데, 두 군간 생착속도, GVHD, 생존율, 사망 원인 및 합병증의 빈도에 차이가 없었다. 하지만 백혈병이 매우 이질적인 질환군이고, 이식 시 전처치 뿐만 아니라, 각 질환의 병기에 따른 차이, 기존의 고식적 항암치료법의 선택, 보조요법의 수준 등도 치료 성적 및 합병증에 영향을 미칠 수 있었기 때문에 정확한 판단은 어려웠다.
- 재발률은 두 군이 비슷하였으나, 치료관련 사망률이 BuCy군에서 더 높아 TBI를 포함한 이식 전처치가 더 좋은 것으로 발표하였다31). 본 연구에서도 ALL환자에서는 TBI군이 non-TBI군에 비하여 유의하게 우수한 5년 EFS을 보였으며 (65% vs. 17%; P =0.005), 따라서 더 많은 ALL 환자들이 TBI군에 포함되었다(82.4%).
- 본 연구에서도 AML에서는 non-TBI군이 TBI군에 비하여 더높은 5년 EFS을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(73% vs. 38%; P =0.089). 그러므로 더 많은 골수계 백혈병 환자들이 non-TBI군에 포함되었고(72.
- 전체 환자의 5년 Kaplan-Meier EFS는 63%와 62%로 TBI군과 non-TBI군에서 거의 일치하였다(Fig. 1). 형제간 이식(n= 32)시 비혈연 이식(n=45) 보다 5년 EFS이 양호하였으며(74% vs.
- 질환별로 보면 ALL 환자의 82.4% (28/34)는 TBI 전처치를 받은 반면 AML, CML, JMML 등 나머지 골수계열 백혈병 환자의 72.1% (31/43)는 TBI 전처지를 받지 않았다(P =0.000, Table 4).
- 총 77명의 환아 중 TBI군은 40명, non-TBI군은 37명이였으며, 조혈모세포이시 당시의 나이의 중앙값은 TBI군은 7.0세 (0.4-16), non-TBI군은 8.4세(0.7-18)로 차이가 없었다. 남아:여아의 비율은 TBI군은 27:13명, non-TBI군은 19:18명으로 TBI군에서 남아가 더 많았으나 통계적인 차이는 없었다(P = 0.
- 1). 형제간 이식(n= 32)시 비혈연 이식(n=45) 보다 5년 EFS이 양호하였으며(74% vs. 52%; P =0.06, Fig. 2A), 전체 환자를 위험군에 따라 분류하였을 때 고위험군과 표준위험군 환자의 5년 EFS은 72%와 22%로 유의한 차이를 보였다(P =0.000, Fig. 2B).
- 후기 합병증으로 저신장, 폐 합병증, 경련, 사춘기지발 등이 각각 TBI군 15례(37.5%), non-TBI군 11례(29.7%) 발병하였으나 두 군간 차이는 없었다(Table 8).
후속연구
- 본 연구는 단일 기관, 후향적 연구로서 대상 환자 수가 많지 않고, 추적 관찰 기간이 짧았다는 단점이 있다. 따라서 각 질환 및 병기에 따른 가장 이상적 전처치를 선택하기 위하여는 많은 환자를 대상으로 장기간 전향적 비교 연구가 필요할 것으로 생각된다.
- 본 연구에서는 TBI군과 non-TBI군 간에 만성 합병증 발생의 차이에 대하여 통계학적으로 유의한 결과는 얻을 수 없었으나, 더 많은 환자를 대상으로 전향적 프로토콜에 따라 철저하게 추적 하면 정확한 평가가 가능하리라 판단된다.
- Park 등35)의 본원 연구에서도 이식을 받은 환아 중 최종 신장 표준편차 점수가 음의 값을 보이는 경우가 많아 전반적인 성장저해의 소견을 확인할 수 있었다. 본 연구에서도 생존자의 후기 만성 합병증 중 저신장이 가장 흔하였고 이는 성장 호르몬 보충요법을 통하여 치료가 가능하므로 치료시기를 놓치지 않도록 주의 깊은 추적관찰이 필요하겠다.
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