본 총설에서는 아미노산의 공업적 생산균인 Corynebacterium glutamicum의 탄소 대사 및 이와 관련된 총체적 조절 메커니즘에 대한 최근의 연구를 정리하였다. C. glutamicum의 산업적 발효을 위한 기질로서 사용되는 당밀은 주로 sucrose, glucose, fructose로 이루어져 있으며, 이들 당은 phosphotransferase system을 통해서 수송된다. C. glutamicum의 탄소 대사 특징은 glucose가 다른 당이나 유기산 등과 함께 존재할 때, glucose와 이러한 탄소원 들을 동시에 대사한다. 그러나 glucose/glutamate 혹은 glucose/ethanol 등의 혼합물에서 는 탄소원의 순차적 이용으로 인해 나타나는 diauxic growth 현상을 나타내며, 이러한 carbon catabolite repression(CCR) 현상은 E. coli나 B. subtilis 등에서 알려진 것과는 다른 독특한 분자적 메커니즘과 조절 circuits을 가지고 있음이 밝혀지고 있다. C. glutamicum의 CRP homologue인 GlxR은 acetate 대사를 포함하여 glycolysis, gluconeogenesis 및 TCA cycle 등을 포함하는 중심탄소대사 조절 뿐만 아니라, 다양한 세포 기능의 조절에 관여하는 총체적 조절 단백질로서의 역할이 제시되고 있다. C. glutamicum의 adenylate cyclase(AC)는 막과 결합된 class IIIAC 로서, 막 단백질의 특성상 아직 규명되어 있지 않은 세포 외부의 환경 변화에 대응하여 세포 내의 cAMP합성 수준을 조절할 수 있는 sensor로 추정할 수 있다. 특히 C. glutamicum의 경우 배지내 glucose 를 비롯한 탄소원과 cAMP 농도와의 관련성이 E. coli에서 알려진 교과서적 지식과는 상반되게 변화하는 경향을 보이고 있어, cAMP signaling에 의한 세포 내 regulatory network 등은 향후 풀어야 할 의문으로 남아있다. 탄소대사 조절의 최상위에 존재하며 global 조절자인 GlxRcAMP 복합체 이외에도 차상위 전사조절 단백질로서 RamB, RamA, SugR 등이 존재하여 다양한 탄소대사를 조절한다. 최근 들어서는 새로운 탄소원으로서 대두되고 있는 biomass 관련 기질들을 이용할 수 있는 C. glutamucum 균주 구축을 통하여 이용 기질의 범위를 확대시키고자 하는 연구 및 탄소 대사와 관련하여 L-lysine의 발효 수율 혹은 생산성을 향상시키고자 하는 다양한 분자적 균주 육종 연구 등이 수행되고 있다.
본 총설에서는 아미노산의 공업적 생산균인 Corynebacterium glutamicum의 탄소 대사 및 이와 관련된 총체적 조절 메커니즘에 대한 최근의 연구를 정리하였다. C. glutamicum의 산업적 발효을 위한 기질로서 사용되는 당밀은 주로 sucrose, glucose, fructose로 이루어져 있으며, 이들 당은 phosphotransferase system을 통해서 수송된다. C. glutamicum의 탄소 대사 특징은 glucose가 다른 당이나 유기산 등과 함께 존재할 때, glucose와 이러한 탄소원 들을 동시에 대사한다. 그러나 glucose/glutamate 혹은 glucose/ethanol 등의 혼합물에서 는 탄소원의 순차적 이용으로 인해 나타나는 diauxic growth 현상을 나타내며, 이러한 carbon catabolite repression(CCR) 현상은 E. coli나 B. subtilis 등에서 알려진 것과는 다른 독특한 분자적 메커니즘과 조절 circuits을 가지고 있음이 밝혀지고 있다. C. glutamicum의 CRP homologue인 GlxR은 acetate 대사를 포함하여 glycolysis, gluconeogenesis 및 TCA cycle 등을 포함하는 중심탄소대사 조절 뿐만 아니라, 다양한 세포 기능의 조절에 관여하는 총체적 조절 단백질로서의 역할이 제시되고 있다. C. glutamicum의 adenylate cyclase(AC)는 막과 결합된 class IIIAC 로서, 막 단백질의 특성상 아직 규명되어 있지 않은 세포 외부의 환경 변화에 대응하여 세포 내의 cAMP합성 수준을 조절할 수 있는 sensor로 추정할 수 있다. 특히 C. glutamicum의 경우 배지내 glucose 를 비롯한 탄소원과 cAMP 농도와의 관련성이 E. coli에서 알려진 교과서적 지식과는 상반되게 변화하는 경향을 보이고 있어, cAMP signaling에 의한 세포 내 regulatory network 등은 향후 풀어야 할 의문으로 남아있다. 탄소대사 조절의 최상위에 존재하며 global 조절자인 GlxRcAMP 복합체 이외에도 차상위 전사조절 단백질로서 RamB, RamA, SugR 등이 존재하여 다양한 탄소대사를 조절한다. 최근 들어서는 새로운 탄소원으로서 대두되고 있는 biomass 관련 기질들을 이용할 수 있는 C. glutamucum 균주 구축을 통하여 이용 기질의 범위를 확대시키고자 하는 연구 및 탄소 대사와 관련하여 L-lysine의 발효 수율 혹은 생산성을 향상시키고자 하는 다양한 분자적 균주 육종 연구 등이 수행되고 있다.
In this review, the current knowledge of the carbon metabolism and global carbon regulation in Corynebacterium glutamicum are summarized. C. gluamicum has phosphotransferase system (PTS) for the utilization of sucrose, glucose, and fructose. C. glutamicum does not show any preference for glucose whe...
In this review, the current knowledge of the carbon metabolism and global carbon regulation in Corynebacterium glutamicum are summarized. C. gluamicum has phosphotransferase system (PTS) for the utilization of sucrose, glucose, and fructose. C. glutamicum does not show any preference for glucose when various sugars or organic acids are present with glucose, and thus cometabolizes glucose with other sugars or organic acids. The molecular mechanism of global carbon regulation such as carbon catabolite repression (CCR) in C. glutamicum is quite different to that in Gram-negative or low-GC Gram-positive bacteria. GlxR (glyoxylate bypass regulator) in C. glutamicum is the cyclic AMP receptor protein (CRP) homologue of E. coli. GlxR has been reported to regulate genes involved in not only glyoxylate bypass, but also central carbon metabolism and CCR including glycolysis, gluconeogenesis, and tricarboxylic acid (TCA) cycle. Therefore, GlxR has been suggested as a global transcriptional regulator for the regulation of diverse physiological processes as well as carbon metabolism. Adenylate cyclase of C. glutamicum is a membrane protein belonging to class III adenylate cyclases, thus it could possibly be a sensor for some external signal, thereby modulating cAMP level in response to environmental stimuli. In addition to GlxR, three additional transcriptional regulators like RamB, RamA, and SugR are also involved in regulating the expression of many genes of carbon metabolism. Finally, recent approaches for constructing new pathways for the utilization of new carbon sources, and strategies for enhancing amino acid production through genetic modification of carbon metabolism or regulatory network are described.
In this review, the current knowledge of the carbon metabolism and global carbon regulation in Corynebacterium glutamicum are summarized. C. gluamicum has phosphotransferase system (PTS) for the utilization of sucrose, glucose, and fructose. C. glutamicum does not show any preference for glucose when various sugars or organic acids are present with glucose, and thus cometabolizes glucose with other sugars or organic acids. The molecular mechanism of global carbon regulation such as carbon catabolite repression (CCR) in C. glutamicum is quite different to that in Gram-negative or low-GC Gram-positive bacteria. GlxR (glyoxylate bypass regulator) in C. glutamicum is the cyclic AMP receptor protein (CRP) homologue of E. coli. GlxR has been reported to regulate genes involved in not only glyoxylate bypass, but also central carbon metabolism and CCR including glycolysis, gluconeogenesis, and tricarboxylic acid (TCA) cycle. Therefore, GlxR has been suggested as a global transcriptional regulator for the regulation of diverse physiological processes as well as carbon metabolism. Adenylate cyclase of C. glutamicum is a membrane protein belonging to class III adenylate cyclases, thus it could possibly be a sensor for some external signal, thereby modulating cAMP level in response to environmental stimuli. In addition to GlxR, three additional transcriptional regulators like RamB, RamA, and SugR are also involved in regulating the expression of many genes of carbon metabolism. Finally, recent approaches for constructing new pathways for the utilization of new carbon sources, and strategies for enhancing amino acid production through genetic modification of carbon metabolism or regulatory network are described.
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문제 정의
glutamicum의 당 전달 phosphotransferase system(PTS)을 포함한 다양한 탄소 기질에 대한 대사 및 아직 상세하게 밝혀져 있지 않은 탄소 대사 관련 총체적 조절 메커니즘에 대한 최근 연구 동향을 분석한다. 또한 새로운 탄소원으로서 최근에 대두되고 있는 biomass 관련 기질들을 이용할 수 있는 C. glutamucum 균주 구축을 통하여 이용 기질의 범위를 확대하고자 하는 다양한 연구 동향에 대해 소개한다. 마지막으로 탄소 대사 및 조절과 관련하여 L-lysine의 발효 수율 혹은 생산성을 향상시키고자 하는 다양한 균주 육종 전략들에 대해 기술하고자 한다.
glutamucum 균주 구축을 통하여 이용 기질의 범위를 확대하고자 하는 다양한 연구 동향에 대해 소개한다. 마지막으로 탄소 대사 및 조절과 관련하여 L-lysine의 발효 수율 혹은 생산성을 향상시키고자 하는 다양한 균주 육종 전략들에 대해 기술하고자 한다.
따라서 sucrose, glucose및 fructose의 당 대사 시스템과 조절에 대한 연구는 효과적인 당 이용 및 아미노산의 생산성과 관련되어 있는 중요한 연구분야이다[68]. 본 총설에서는 C. glutamicum의 당 전달 phosphotransferase system(PTS)을 포함한 다양한 탄소 기질에 대한 대사 및 아직 상세하게 밝혀져 있지 않은 탄소 대사 관련 총체적 조절 메커니즘에 대한 최근 연구 동향을 분석한다. 또한 새로운 탄소원으로서 최근에 대두되고 있는 biomass 관련 기질들을 이용할 수 있는 C.
본 총설에서는 아미노산의 공업적 생산균인 Corynebacterium glutamicum의 탄소 대사 및 이와 관련된 총체적 조절 메커니즘에 대한 최근의 연구를 정리하였다. C.
가설 설정
glutamicum의 산업적 발효을 위한 기질로서 사용되는 당밀은 주로 sucrose, glucose, fructose로 이루어져 있으며, 이들 당은 phosphotransferase system을 통해서 수송된다. C. glutamicum의 탄소 대사 특징은 glucose가 다른 당이나 유기산 등과 함께 존재할 때, glucose와 이러한 탄소원 들을 동시에 대사한다. 그러나 glucose/glutamate 혹은 glucose/ethanol 등의 혼합물에서는 탄소원의 순차적 이용으로 인해 나타나는 diauxic growth 현상을 나타내며, 이러한 carbon catabolite repression(CCR) 현상은 E.
제안 방법
C. glutamicum은 전분을 직접 이용할 수 없기 때문에 Streptomyces 속 등의 α-amylase 유전자를 C. glutamicum에서 발현시켜 가용성 녹말이나 옥수수 생전분을 직접 분해하여 적은 양이지만 L-lysine을 생산하는 균주를 구축하였다[91, 92].
Oxaloacetate에서 시작했을 때 1mole의 L-lysine 생합성을 위해 4mole의 NADPH를 필요로 한다. 따라서 NADPH의 공급을 증가시키기 위한 다양한 대사공학 전략으로서 phosphoglucoisomerase 유전자(pgi, cg0973)[65]의 결실과 glucose 6-phosphate dehydrogenase(G6PD, zwf)의 고발현 및 변형[9, 65], 대장균 유래 membrane-bound transhydrogenase 유전자(pntAB)의 발현[47], 또한 polyphosphate/ATP-dependent NAD kinase 유전자(ppnk, cg1601)의 발현 등을 시도하였다[65]. 탄소대사와 관련하여 L-lysine 생산 조건 하에서는 TCA cycle 로의 흐름이 낮아지고, 따라서 PPP의 glucose 6-phosphate dehydrogenase(G6PD)와 gluconate 6-phosphate dehydrogenase(Gnd)가 NADPH 형성의 주된 경로이다.
아마도 이러한 막 단백질의 특성 상 아직 규명되어 있지 않은 세포 외부의 환경 변화에 대응하여 세포 내 cAMP 합성 수준을 조절할 수 있는 sensor로 추정할 수 있다. 본 연구실에서는 이러한 CyaB 및 GlxR의 세포 내 기능을 규명하기 위해 독특한 phenotype을 나타내는 각각의 변이주를 구축하여 특성화하였다[21, 75]. glxR 변이주의 경우 세포 생육에 결함이 생겨 아주 미약한 생육만을 나타냈고, 이러한 결과로 미루어 보더라도 GlxR이 세포 내의 핵심적 유전자 발현에 영향을 주는 중요한 조절단 백질이라는 것을 알 수 있었다[75].
glutamicum의 genome 분석과 ‘omics’ 관련 새로운 기술이 도입됨에 따라 전통적 균주 개량 방식에서 탈피하여 전적으로 새로운 균주 개량 방식을 취하게 되었으며, 이러한 예로서 일본 아지노모도사의 연구팀에서는 “게놈에 기반한 균주 재설계” 방법에 의해 L-lysine 생산 균주를 구축하였다[70]. 이를 위해 L-lysine 생산 균주의 유전체 염기서열을 완전히 분석하고, 이미 발표되어 있는 야생주 유전체와의 비교분석을 수행하였다. 이러한 두 유전체의 비교 분석을 통하여 L-lysine 생산에 유리한 유전자 변이들 만을 결정하고, 이러한 돌연변이 만을 다시 야생주에 도입하였다.
대상 데이터
C. glutamicum의 경우 세포 내 모든 전사인자와 이들에 의한 유전자 조절 network에 대한 연구가 독일을 중심으로 활발히 진행되고 있으며, 독일 Bilefeld 대학의 생물공학연구소에서 이와 관련한 database (CoryneRegNet 5.0)를 구축하였다(http://coryneregnet.cebitec.uni-bielefeld.de/v5/). 최근 Schrõder와 Tauch는 C.
성능/효과
glutamicum의 genome 상에 존재하는 glpK와 glpD homologue 유전자의 기능은 glycerol의 대사를 위한 것이 아닌 다른 기능일 것이라고 보고하였다[77]. 그러나 필자의 연구실에서 수행한 실험의 경우 야생주는 glycerol에서 자라지 못하는 반면 대장균의 glycerol transporter 유전자(glpF) 만을 도입시킨 재조합 C. glutamicum 균주는 glycerol상에서 약하게 나마 생육할 수 있음을 관찰하였으며, 이러한 결과는 C. glutamicum의 glpK와 glpD가 glycerol 대사를 위해서도 사용될 수 있음을 시사한다.
후속연구
따라서 나날이 혁신적으로 발전하고 있는 ‘omics’ 관련 기술과, 또한 새로운 학문 영역으로 떠오르고 있는 system biology 및 synthetic biology와 관련된 신기술의 출현으로 인하여 궁극적으로 C. glutamicum 세포 내에서 일어나는 탄소대사와 관련 된 전체적인 조절 network를 규명하게 될 것이며, 이러한 지식을 좀 더 경쟁력 있는 아미노산 생산 균주 육종 개발 전략에 활용할 수 있을 것이다.
glutamicum의 adenylate cyclase는 막 단백질이라는 구조적 특성상 외부 환경 변화를 감지할 수 있는 sensor로 작용할 가능성이 많은 단백질로서, 과연 세포 내 cAMP의 수준을 조절하기 위해 인식하는 세포 내 혹은 세포 외 신호는 무엇일까? 또한 cAMP regulon의 regulatory network에 대한 의문 등도 여전히 풀려야 할 의문으로 남아있다. 여기에서 언급한 조절자 이외에도 당의 수송, glycolysis, TCA 조절에 관여하는 추가적 전사조절자들에 대한 연구가 필요하다.
coli나 B. subtilis에서 보여지는 CCR과 같은 총체적 탄소 조절 메커니즘이 존재할 것인가? 이러한 의문과 관련하여 탄소 대사의 최상위에 존재하며 잠재적 global 조절자인 GlxR을 비롯하여, GlxR와 말단의 국소적 조절자 사이에 존재하여 탄소대사 조절의 차상위 단계 전사조절자인 RamB, RamA, SugR의 구체적 역할을 밝혀야 할 것이다. 이들 중 특히 CRP homologue로서 많은 관심을 받고 있는 GlxR의 경우 탄소 대사뿐만 아니라 세포 내 전반적 대사의 총체적 조절자(global regulator) 로서의 역할이 제시되고 있으며, GlxR의 생리학적 기능, GlxR의 활성화에 기여하는 주변의 환경 신호와 분자 메커니즘, GlxR-의존적 regulon 등도 역시 향후 규명해야 할 과제로 남아있다.
glutamicum은 glycerol 뿐만 아니라 D-xylose와 L-arabinose, cellobiose를 단일 탄소원과 에너지원으로 이용하여 생육할 수 없기 때문에 이러한 기질의 대사를 위한 적절한 경로를 만들어 주어야 한다. 이러한 탄소원으부터 아미노산 생산에 관한 연구는 아직 초보적 단계지만, 향후 biomass 의 이용성과 관련하여 중요한 과제가 될 것이다.
glutamicum에서 eukaryotictype Ser/Thr protein kinase를 이용해 TCA cycle의 2-oxoglutarate dehydrogenase complex(OGDHC)를 조절하는 대표적 전사 후 조절 메커니즘도 알려져 있다[14, 83]. 이와 같이 C. glutamicum에서 탄소 대사의 전사 및 전사 후 수준에서 복잡한 조절에 관한 지식은 산업적으로 중요한 미생물인 C. glutamicum이 어떠한 분자적 메커니즘을 사용하여 세포 내외의 영양 환경에 적응하는지에 대한 의문을 해결해 줄 수 있을 것이다. 또한 이러한 지식은 C.
glutamicum의 adenylate cyclase(AC)는 막과 결합된 class IIIAC 로서, 막 단백질의 특성상 아직 규명되어 있지 않은 세포 외부의 환경 변화에 대응하여 세포 내의 cAMP합성 수준을 조절할 수 있는 sensor로 추정할 수 있다. 특히 C. glutamicum의 경우 배지 내 glucose 를 비롯한 탄소원과 cAMP 농도와의 관련성이 E. coli에서 알려진 교과서적 지식과는 상반되게 변화하는 경향을 보이고 있어, cAMP signaling에 의한 세포 내 regulatory network 등은 향후 풀어야 할 의문으로 남아있다. 탄소대사 조절의 최상위에 존재하며 global 조절자인 GlxR-cAMP 복합체 이외에도 차상위 전사조절 단백질로서 RamB, RamA, SugR 등이 존재하여 다양한 탄소대사를 조절한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
C. glutamicum은 무엇인가?
C. glutamicum은 G+C 함량이 높은 그람 양성의 비병원성이며, 운동성이 없고 포자를 형성하지 않는 통성혐기성 세균이다. 식품의 풍미제인 글루탐산 나트륨(MSG)의 제조에 사용되는 L-glutamic acid는 년 150만 톤이 생산되며, 가축 사료 첨가제로 사용되는 L-lysine의 경우 년 80만 톤이 생산되고 있다.
PTS은 무엇인가?
대부분의 통성 및 편성 혐기성 세균들은 다양한 당류를 이용하기 위해 phosphoenolpyruvate(PEP)에 의존적인 PTS을 통해 세포 내로 당을 수송한다. PTS는 당의 인산화 뿐만 아니라, non-PTS 당의 이용과 관계된 유전자의 전사를 조절하는 등, 다른 탄소 대사 경로의 조절에도 관여되어 있는 복잡하고 중요한 당 전달 시스템이다[78, 79]. PTS에서 당 수송의 에너지원으로서 PEP가 사용되며, 모든 PTS당의 수송에 공통적으로 관여하는 general protein인 enzyme I (EI)과 Histidine-containing phosphocarrier protein (HPr)이 있고, 막 단백질로서 당 특이적 enzyme II (EII)나 혹은 별도의 enzyme III (EIII)와 함께 EII/EIII 쌍을 이루고 있다.
C. glutamicum을 ethanol/glucose 혼합물에서 생육할 경우, biphasic한 생육패턴을 보이는 이유는?
glutamicum을 ethanol/glucose 혼합물에서 생육시키면 초반에 glucose를 먼저 이용하고 난 후에 두 번째 생육을 위하여 ethanol을 소모하는 biphasic한 생육 패턴을 보인다[3, 58]. 이러한 biphasic한 생육 패턴의 이유는 glucose 존재 하에서 AK, PTA, ICL, MS 뿐만 아니라 alcohol dehydrogenase(ADH)와 acetaldehyde dehydrogenase(ALDH)의 활성이 낮게 유지되어 glucose가 먼저 소모된 후 앞서 열거한 6 종류의 효소 활성이 높아져 ethanol을 이용한 두 번째 생육이 가능하기 때문이다[3, 58]. 이러한 결과는 C.
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