ADHD 환자에 대한 OROS-Methylphenidate 약물치료의 부작용과 관련요인들에 대한 연구 The Side Effects and Correlates of OROS-Methylphenidate in the Treatment of Children and Adolescents with ADHD원문보기
Objectives : The aim of this study was to investigate the effect of the clinical and demographic variables such as body weight, dosage, family history of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), and psychiatric co-morbidity on the side-effects of OROS-Methylphenidate (OROS-MPH), and to evalu...
Objectives : The aim of this study was to investigate the effect of the clinical and demographic variables such as body weight, dosage, family history of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), and psychiatric co-morbidity on the side-effects of OROS-Methylphenidate (OROS-MPH), and to evaluate the relationship between drug response and side effect severity. Methods : A total of 144 children (ages 6-18) with diagnosed ADHD were treated with OROS-MPH. Children were examined at baseline and after 1, 3, 6, 9, and 12 weeks of each treatment condition. The stimulant drug side effect rating scale (SERS), pulse rate, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and electrocardiogram (ECG) were evaluated to assess side effect profiles. Changes in these parameters from baseline were examined and analyzed. Results : Anorexia (30.95%) and insomnia (13.10%) were the most commonly reported side effects during this study. Insomnia and loss of appetite score increased at one week follow-up, but was sustained or decreased as treatment progressed. Small but significant increases in pulse rate and diastolic blood pressure were observed during treatment ; however, no clinically meaningful changes in ECG parameters were noted during the study. Low body weight, high dosage of OROS-MPH, and family history of ADHD were associated with cardiovascular side effect. In contrast, there was no significant relationship between OROS-MPH treatment response and the severity of side effect and no difference resulted between the responder and non-responder groups with respect to OROS-MPH dosage in the 12 weeks of follow-up. Conclusion : To the best of our knowledge, this study is the first Korean study to investigate comprehensive side effect profiles and their correlates in OROS-MPH treatment for ADHD children. OROS-MPH was well tolerated with no clinically significant side effects during the treatment period. In conclusion, low body weight, high dosage of OROSMPH, and family history of ADHD could be used as predictive factors in increasing pulse rate and blood pressure.
Objectives : The aim of this study was to investigate the effect of the clinical and demographic variables such as body weight, dosage, family history of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), and psychiatric co-morbidity on the side-effects of OROS-Methylphenidate (OROS-MPH), and to evaluate the relationship between drug response and side effect severity. Methods : A total of 144 children (ages 6-18) with diagnosed ADHD were treated with OROS-MPH. Children were examined at baseline and after 1, 3, 6, 9, and 12 weeks of each treatment condition. The stimulant drug side effect rating scale (SERS), pulse rate, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and electrocardiogram (ECG) were evaluated to assess side effect profiles. Changes in these parameters from baseline were examined and analyzed. Results : Anorexia (30.95%) and insomnia (13.10%) were the most commonly reported side effects during this study. Insomnia and loss of appetite score increased at one week follow-up, but was sustained or decreased as treatment progressed. Small but significant increases in pulse rate and diastolic blood pressure were observed during treatment ; however, no clinically meaningful changes in ECG parameters were noted during the study. Low body weight, high dosage of OROS-MPH, and family history of ADHD were associated with cardiovascular side effect. In contrast, there was no significant relationship between OROS-MPH treatment response and the severity of side effect and no difference resulted between the responder and non-responder groups with respect to OROS-MPH dosage in the 12 weeks of follow-up. Conclusion : To the best of our knowledge, this study is the first Korean study to investigate comprehensive side effect profiles and their correlates in OROS-MPH treatment for ADHD children. OROS-MPH was well tolerated with no clinically significant side effects during the treatment period. In conclusion, low body weight, high dosage of OROSMPH, and family history of ADHD could be used as predictive factors in increasing pulse rate and blood pressure.
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문제 정의
또한 최근에 많이 사용되기 시작한 서방형 제제에 대한 부작용과 그 요인에 대한 연구는 많지 않아 앞으로 추후 연구가 더 필요한 상황이다. 이에 본 연구에서는 한국 소아청소년에서 중추신경자극제 서방형 제제의 대표약물인 OROS-MPH의 부작용의 양상을 확인하고, 약물부작용과 관련된 제 요인들에 대한 분석을 통해 관련 요인들을 확인하며, 약물치료의 반응과의 관련성을 분석하는 것을 목적으로 하였다.
제안 방법
12주 동안 연구에 참여하는 피험자당 초기평가를 포함하여 1, 3, 6, 9, 12주차까지 총 6회 평가를 받았다. 초기 평가에서 키, 체중, 맥박, 혈압, 심전도, SERS를 평가하였고 이후 매 방문 시마다 맥박, 혈압, SERS를 측정하였다.
SERS 인쇄 시 오류가 있어 이번 연구에서는‘손톱을 물어뜯음’한 문항을 제외한 16문항으로 평가하였다.
대상자는 총 12주간 하루 한 번 식사와는 관계없이 오전 6시 30분~9시 사이에 시험약을 복용하였다. 시험 약 복용 전 24시간 이상 washout 기간을 가지게 하였다.
CGI-I는 질병의 전체적인 개선도를 치료자의 판단에 따라 등급을 매긴 것이다. 반응 여부의 평가기준으로는 최근 ADHD의 증상적 관해의 기준으로 제시되고 있는, K-ARS 18점 이하,15) 또는 CGI-I 1 or 2로 결정하였다.
이후 증량은 각 방문당 9mg 또는 18mg씩 ADHD 평정척도-4판(K-ARS) 점수가 18점을 초과하거나 Clinical Global Impression-Severity(CGI-S) 점수가 3이 상이면 증량하되, 부작용이 견딜만한 수준일 때 임상의의 판단에 따라 증량할 수 있도록 하였다. 약물 증량 기간 이후 최소 3주간의 유지 용량기간을 가지도록 하였다.
약물 투여 후 1, 3, 6, 9, 12주에 K-ARS, Clinical Global Impression-Improvement(CGI-I)를 평가하였다. K-AR-S14)는 DSM-IV를 기본으로 하여 총 18문항으로 구성되어 있다.
초회 용량은 체중 25kg 미만인 경우 18mg으로 시작하고, 30kg 이상인 경우 27mg으로 시작할 것을 추천하나, 임상의가 기존 약물의 유지용량 혹은 임상 증상 등을 근거로 시작 용량을 조절할 수 있게 하였다. 이후 증량은 각 방문당 9mg 또는 18mg씩 ADHD 평정척도-4판(K-ARS) 점수가 18점을 초과하거나 Clinical Global Impression-Severity(CGI-S) 점수가 3이 상이면 증량하되, 부작용이 견딜만한 수준일 때 임상의의 판단에 따라 증량할 수 있도록 하였다. 약물 증량 기간 이후 최소 3주간의 유지 용량기간을 가지도록 하였다.
12주 동안 연구에 참여하는 피험자당 초기평가를 포함하여 1, 3, 6, 9, 12주차까지 총 6회 평가를 받았다. 초기 평가에서 키, 체중, 맥박, 혈압, 심전도, SERS를 평가하였고 이후 매 방문 시마다 맥박, 혈압, SERS를 측정하였다. 심전도는 12주 후에 다시 평가하였다.
대상 데이터
본 연구는 2008년 5월부터 12월까지 6개 기관 4상 임상연구로 진행되었다. K-SADS-PL에 의해 ADHD로 진단을 받았고, 약물 치료가 필요하다고 판단되는 만 6세 이상 18세 미만인 소아를 대상으로 시행되었다. 연구 참여 24시간 이내에 OROS-MPH 이외의 MPH HCl 약물 치료를 받은 경험이 있거나 최근 3개월 이내에 OROS-MPH 투여 경험이 있는 경우, MPH HCl이나 이 제품의 다른 성분에 과민 반응이 있는 것으로 알려진 경우, 최근 4주 이내에 clonidine 혹은 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, tricylclic antidepres-sant 혹은 selective serotonin reuptake inhibitor 등의 항우울제(단 fluoxetine의 경우에는 12주 이내), theophyl-line, coumarin 혹은 항경련제, 항정신병약물, 벤조디아제핀계 약물, modafinil을 복용한 경우, 심각한 신경학적 질환이나 신체 질환을 앓고 있는 경우, 정신지체장애(IQ 70 미만)를 가지고 있거나 전반적 발달장애인 경우를 제외하였으며, 총 144명의 피험자가 참여하였다.
본 연구는 2008년 5월부터 12월까지 6개 기관 4상 임상연구로 진행되었다. K-SADS-PL에 의해 ADHD로 진단을 받았고, 약물 치료가 필요하다고 판단되는 만 6세 이상 18세 미만인 소아를 대상으로 시행되었다.
K-SADS-PL에 의해 ADHD로 진단을 받았고, 약물 치료가 필요하다고 판단되는 만 6세 이상 18세 미만인 소아를 대상으로 시행되었다. 연구 참여 24시간 이내에 OROS-MPH 이외의 MPH HCl 약물 치료를 받은 경험이 있거나 최근 3개월 이내에 OROS-MPH 투여 경험이 있는 경우, MPH HCl이나 이 제품의 다른 성분에 과민 반응이 있는 것으로 알려진 경우, 최근 4주 이내에 clonidine 혹은 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, tricylclic antidepres-sant 혹은 selective serotonin reuptake inhibitor 등의 항우울제(단 fluoxetine의 경우에는 12주 이내), theophyl-line, coumarin 혹은 항경련제, 항정신병약물, 벤조디아제핀계 약물, modafinil을 복용한 경우, 심각한 신경학적 질환이나 신체 질환을 앓고 있는 경우, 정신지체장애(IQ 70 미만)를 가지고 있거나 전반적 발달장애인 경우를 제외하였으며, 총 144명의 피험자가 참여하였다. 연구 전 모든 대상자와 보호자에게 본 연구의 목적 및 방법 등에 대한 전반적인 설명을 한 후 보호자 서면 동의를 받았다.
데이터처리
연령, 체중, 약용량 및 기저 CDI, IOWA O/D, STAIC 점수가 SERS의 총 점수 및 불면, 식욕감소 항목 점수와 혈압, 맥박의 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해 각각의 부작용에 대해서 기저 측정치와의 차이를 구하였고 다중회귀분석을 시행하였다. SERS의 총 점수 및 불면, 식욕감소 항목 점수와 혈압, 맥박의 시간 별 변화와 치료 반응 여부의 상호작용을 알아보기 위해 반복측정분산분석을 시행하였다. 치료반응 유무에 따른 약용량 차이를 비교하기 위해 독립표본 T 검정을 시행하였다.
연령, 체중, 약용량 및 기저 CDI, IOWA O/D, STAIC 점수가 SERS의 총 점수 및 불면, 식욕감소 항목 점수와 혈압, 맥박의 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해 각각의 부작용에 대해서 기저 측정치와의 차이를 구하였고 다중회귀분석을 시행하였다. SERS의 총 점수 및 불면, 식욕감소 항목 점수와 혈압, 맥박의 시간 별 변화와 치료 반응 여부의 상호작용을 알아보기 위해 반복측정분산분석을 시행하였다.
SERS의 총 점수 및 불면, 식욕감소 항목 점수와 혈압, 맥박의 시간 별 변화와 치료 반응 여부의 상호작용을 알아보기 위해 반복측정분산분석을 시행하였다. 치료반응 유무에 따른 약용량 차이를 비교하기 위해 독립표본 T 검정을 시행하였다. 모든 통계분석은 SPSS(Statistical Package for Social Science) 12.
이론/모형
우울, 불안, 행실장애의 공존질환 평가를 위해서 각각 아동용 우울척도；Children’ s Depression Inventory(CDI),16) 한국판 소아 상태-특성 불안척도；State-Trait Anxiety Inventory for Children(STAIC),17,18) 한국판 IOWA 코너스 부모/교사용 척도 중 적대적/반항 하위척도(IOWA O/D)19)를 사용하였다.
성능/효과
1주 후, 12주 후 평가시 약물용량은 약물비반응군과 약물 반응군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(1주 후 20.72mg vs. 20.45mg, 12주 후 35.78mg vs. 34.13mg). 체중당 약용량은 약물 반응 군에서 1주, 12주 후 평가 시 경미하게 높은 경향이 있었으나 통계적으로 유의하지 않았다(1 주 후 0.
8mg/kg dose)을 복용하는 군 사이에 나타나는 부작용이 거의 차이가 나지 않는 다는7,20) 연구 결과도 있다. Rapport and Moffitt이 2002년에 기존에 연구된 부작용을 정리한 논문에 따르면21) 경미한 부작용의 수나 빈도는 모든 약용량에서 흔하게 나타나고 용량 별로 특별한 차이를 보이지 않았다.
5~ 14mmHg 증가하는 것으로 알려져 있다.21) 이번 연구에서는 맥박은 약물 투여 전과 12주 후를 비교했을 때 분당 평균 약 6회 상승하였고 수축기 혈압, 확장기 혈압은 각각 평균 3mmg, 4mmg 상승하였다. 그러나 기존의 보고와 마찬가지로 이 수치의 변화가 임상적으로 의미가 있을 정도는 아니었다.
기저 CDI, STAIC, IOWA O/D 점수는 심혈관계 부작용과는 관련이 없는 것으로 나타났다(Ta-ble 2). ADHD의 가족력은 맥박의 변화에는 영향을 주지 않았으나 수축기, 이완기 혈압 상승이 가족력이 있을 때 더 두드러지는 양상을 보여주었다(Fig. 2). 이는 맥박, 혈압에 영향을 줄 수 있는 연령, 성별, 키, 몸무게를 보정한 후에도 동일한 결과를 보였다.
SERS 총점수는 약물 투여 후 시간에 따라 감소하였고 9주 후에는 초기 부작용 점수가 50% 이하로 감소하였다(p<.05).
95%)순이었다. 객관적으로 측정한 심혈관계 부작용을 보면, 약물 투여 후 12주간 맥박은 평균 6.33 회, 수축기, 확장기 혈압은 각각 2.89mmHg, 4.11mmHg 증가하였다. 약물과 관련된 심전도의 변화는 관찰되지 않았다.
그리고 식욕감소나 심혈관계 부작용을 겪는 것이 약물 반응 유무와 관련이 없어, 이번 연구에서는 부작용을 겪는 정도와 약물 반응유무는 관련이 없다고 결론지을 수 있었다. 그리고 또한 약물 반응 군과 약물에 반응 하지 않는 군의 약용량이 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않는 결과를 보였다. 이를 통해 부작용을 많이 겪으면 약물 용량을 충분히 올리기 힘들어 약물에 반응하지 않는 경우가 많을 것이라는 가설이 맞지 않음을 알 수 있었다.
종합하면 SERS 총 점수와 수면 항목 점수에 관해서 약물 반응군에서 유의하게 부작용을 적게 겪는 것으로 나타난 것 은 부작용과 ADHD 증상 자체와의 혼돈 때문일 가능성이 높아 보인다. 그리고 식욕감소나 심혈관계 부작용을 겪는 것이 약물 반응 유무와 관련이 없어, 이번 연구에서는 부작용을 겪는 정도와 약물 반응유무는 관련이 없다고 결론지을 수 있었다. 그리고 또한 약물 반응 군과 약물에 반응 하지 않는 군의 약용량이 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않는 결과를 보였다.
05). 기저 CDI, STAIC, IOWA O/D 점수는 심혈관계 부작용과는 관련이 없는 것으로 나타났다(Ta-ble 2). ADHD의 가족력은 맥박의 변화에는 영향을 주지 않았으나 수축기, 이완기 혈압 상승이 가족력이 있을 때 더 두드러지는 양상을 보여주었다(Fig.
본 연구에서 불면, 식욕감소의 부작용은 체중, 약용량, 공존 질환 및 가족력 유무에 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 기저 IOWA O/D 점수가 높을수록 1주 후 불면을 겪는 정도 가 덜한 것으로 나타난 것은, 기저 IOWA O/D 점수가 높은 환아에서 기저 불면 항목 점수가 높기 때문에(p<.
설문평가와 부모보고를 통해 확인해 보았을 때 기저 IOWA O/D 점수가 높을수록 1주 후 불면 호소가 적은 결과를 보였다(β=-.142, p<.05).
식욕감소는 모든 변수와 관계가 없는 것으로 나타났다. 시간에 따른 불면, 식욕감소 변화에 ADHD 가족력 유무는 영향을 주지 않았다.
심혈관계 부작용은 시험자가 맥박, 혈압을 측정하여 평가하였는데 체중이 적게 나가는 경우와 약용량이 높은 경우에 1주후 맥박의 증가와 12주 후 확장기 혈압의 증가가 더 많이 보였다(각각 p<.05, p<.05).
불면 항목은 평가의 모든 시기에서 약물에 반응 하지 않는 군보다 약물반응군에서 점수가 낮았다. 약물비반응군에서 불면항목 점수가 초기에 더 많이 상승하였고, 약물반응군에서 불면항목 점수가 초기 값까지 내려온 것과 달리 약물비반응군에서는 마지막 평가 시에도 증가한 상태를 유지하였다. 이는 통계적으로 유의한 차이가 있었다 (p<.
이번 연구에서 SERS 총점수와 수면항목점수는 약물 투여 후 시간이 지남에 따라 감소하였다. 평가의 모든시기마다 약물반응군이 약물비반응군보다 점수가 낮았고, 약물반응군에서 시간에 따른 점수의 감소변화가 더 두드러졌다.
이번 연구에서는 심혈관계 부작용 중 맥박, 확장기 혈압의 증가에 체중과 약용량이 관련이 있다는 결과를 얻었다. 이것은 MPH의 심혈관계 부작용과 약용량과의 상관관계를 연구한 기존의 보고와 일치했다.
종합하면 SERS 총 점수와 수면 항목 점수에 관해서 약물 반응군에서 유의하게 부작용을 적게 겪는 것으로 나타난 것 은 부작용과 ADHD 증상 자체와의 혼돈 때문일 가능성이 높아 보인다. 그리고 식욕감소나 심혈관계 부작용을 겪는 것이 약물 반응 유무와 관련이 없어, 이번 연구에서는 부작용을 겪는 정도와 약물 반응유무는 관련이 없다고 결론지을 수 있었다.
13mg). 체중당 약용량은 약물 반응 군에서 1주, 12주 후 평가 시 경미하게 높은 경향이 있었으나 통계적으로 유의하지 않았다(1 주 후 0.58mg/kg vs. 0.62mg/kg, 12주 후 0.98mg/kg vs. 1.02mg/kg).
이번 연구에서 SERS 총점수와 수면항목점수는 약물 투여 후 시간이 지남에 따라 감소하였다. 평가의 모든시기마다 약물반응군이 약물비반응군보다 점수가 낮았고, 약물반응군에서 시간에 따른 점수의 감소변화가 더 두드러졌다. 식욕 감소 항목 점수는 투약 시작 후 초기에 증가하여 약증량과 관계없이 유지되었다.
후속연구
27) 그러나 맥박, 수축기/확장기 혈압 모두 약용량이 높은 군에서 더 많이 나타난다는 연구결과도 있고,6) 확장기 혈압 변화는 용량과 관계있으나 수축기 혈압, 맥박은 용량과 관계없다는 연구,28) 심지어 맥박과 혈압의 변화가 대조군과 차이가 없었다는 보고도 있어29) 결과 해석 시유의해야 할 것이다. ADHD 가족력이 있을 때 수축기/확장기 혈압 상승이 가족력이 없는 경우보다 더 두드러진다는 결과는 향후 MPH 치료 반응 및 부작용과 DAT genotype 및 기타 유전자 관련 연구 등을 통해 확인해 볼 수 있을 것이다.
그리고 약 증량에 따라 맥박, 혈압이 상승할 수 있으나 임상적으로 의미가 없는 수준이었다. 따라서 이러한 결과들은 약물 증량 여부를 결정하는데 있어 향후 좀 더 적극적인 증량을 고려해 볼 근거로 사용될 수 있을 것이다.
그리고 다수의 연구에서 부모를 대상으로 조사했을 때 MPH 복용 후 수면장애가 증가한다고 보고하였으나 자가보고, actigraph로 측정한 연구, 수면다원검사로 평가한 연구 등에서는 일관된 차이를 보이지 않았다. 따라서 이번 연구에서 불면 항목 점수가 약물 사용 후 1주 후 가장 높게 상승하고 이후에는 감소하였다는 결과를 해석할 때 개방형 약물투여 설계로 인해 부모가 흔히 알려져 있는 부작용인 불면을 초기에 더 많이 보고하였을 가능성도 고려해야 할 것이다. 또한 시간이 지날수록 불면점수 항목이 감소하고, 약물 반응군이 12주 후에는 거의 약물 투여 전만큼 점수가 감소한 것은 불면이 ADHD 증상 자체와 연관성이 있음을 시사한다.
11) 약 용량과 관련해서는 약 용량이 높을수록 부작용이 많거나 심하다는 보고들과 그렇지 않다는 보고들이 있고, 공존질환유무와의 관련성 역시 연구마다 다른 결과를 보여,12,13) 일관된 결론을 내릴 수 없다. 또한 최근에 많이 사용되기 시작한 서방형 제제에 대한 부작용과 그 요인에 대한 연구는 많지 않아 앞으로 추후 연구가 더 필요한 상황이다. 이에 본 연구에서는 한국 소아청소년에서 중추신경자극제 서방형 제제의 대표약물인 OROS-MPH의 부작용의 양상을 확인하고, 약물부작용과 관련된 제 요인들에 대한 분석을 통해 관련 요인들을 확인하며, 약물치료의 반응과의 관련성을 분석하는 것을 목적으로 하였다.
이번 연구의 제한점으로는 위약을 사용한 대조군이 없어 위에서 논의한 것처럼 ADHD 증상 자체와 혼동되는 부작용을 정확하게 평가하고 비교할 수 없다는 점을 들 수 있다. 다음으로 약물증량시 부작용이 견딜만한 수준인지를 임상의가 고려하여 결정하였기 때문에 용량과 부작용과의 상관관계가 없다는 결과가 나왔을 가능성이 있다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Methyl-phenidate-immediate releasing form이 가지는 단점은 무엇인가?
Methylphenidate(MPH)는 attention-deficit hyperacti-vity disorder(ADHD) 소아 환자들을 치료하는데 있어서 가장 흔히 사용되고 매우 효과적인 약물이다.1,2) 이중 Methyl-phenidate-immediate releasing form(MPH-IR)이 현재 까지 주로 처방되고 있는 제형으로 환자의 약 75%에서 효과 적이라고 알려져 있으나, 작용시간이 4시간 정도로 하루에 여러번 복용해야 하는 번거로움이 있어왔다. OROS-Methyl-phenidate(OROS-MPH)는 투여 후 12시간 동안 효과를 나타내도록 만들어진 약물로서, 오전에 1번만 복용하면 되므로 MPH-IR가 가지고 있는 단점을 보완할 수 있게 되었다.
MPH의 부작용에는 어떤 것들이 있는가?
MPH의 부작용은 여러 연구에서 보고되었는데 특히 맥박의 증가, 혈압의 증가와 같은 심혈관계 부작용과4-6) 불면, 식욕감소, 두통, 위통, 낮시간 졸림, 짜증, 불안 등의 신체적인 호소 증가가 잘 알려져 있다.7,8) 신체적인 부작용은 현재까지 중추신경자극제 부작용평가척도(the stimulant drug side ef-fect rating scale, SERS)를 이용하여 측정하고 있다.
MPH의 부작용 중 신체적인 부작용은 무엇을 이용하여 측정할 수 있는가?
MPH의 부작용은 여러 연구에서 보고되었는데 특히 맥박의 증가, 혈압의 증가와 같은 심혈관계 부작용과4-6) 불면, 식욕감소, 두통, 위통, 낮시간 졸림, 짜증, 불안 등의 신체적인 호소 증가가 잘 알려져 있다.7,8) 신체적인 부작용은 현재까지 중추신경자극제 부작용평가척도(the stimulant drug side ef-fect rating scale, SERS)를 이용하여 측정하고 있다. SERS 는 1990년 Barkley 등에 의하여 개발된 척도로서 ADHD 환자에게 MPH 제제를 투여할 경우 발생할 수 있는 부작용중 대표적인 17가지 부작용 리스트를 척도화한 것이다.
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