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문제 정의
- 980 V에서 나타나는 cimetidine의 촉매성 환원에 기인한 봉우리를 정량에 이용하였다. 본 연구에서는 DPP보다 주사속도가 빠른 네모파 전압전류법(SWV)을 사용하여 순수한 cimetidine의 전기화학적 거동을 연구하고 착물 형성이나 유기용매를 사용하지 않고 cimetidine 그 자체의 전기활성에 기반을 둔 새로운 전기화학 분석법을 cimetidine 주사액에 대하여 개발하고자 하였다.
제안 방법
- Cimetidine·HCl 표준용액에 대한 검량곡선은 pH 3.01, pH 5.00 및 pH 7.00의 인산염 완충용액으로 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M 농도의 cimetidine·HCl용액을 각각 제조하여 동일한 실험조건에서 SWV를 실행하였다.
- Cimetidine·HCl의 농도변화에 따른 봉우리전류(Ip)를 알아보기 위해 pH 3.01, 5.00 및 7.00의 인산염 완충용액을 지지전해질로 각각 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M 농도 범위의 cimetidine·HCl용액을 제조하고 SWV를 실행하여 검량곡선을 작성하였다.
- Cimetidine의 전기화학적 거동을 조사하기 위하여 pH 3.01, 4.08, 5.00, 6.01, 7.00, 8.00, 8.97의 인산염 완충용액으로 5.00×10−4 M cimetidine·HCl용액을 각각 제조하여 SWV를 실행하였다.
- pH 변화에 따른 cimetidine·HCl의 전기화학적 거동을 알아보기 위하여 다양한 pH (3.01, 4.08, 5.00, 6.01, 7.00, 8.00, 8.97)의 인산염 완충용액으로 각각 제조한 5.00×10−4 M의 cimetidine·HCl 분석용액에 대하여 -0.1V에서 -0.8 V까지 SWV를 실행하였다.
- 날짜 간 정밀도 검사(Inter day precision)를 위하여 타그마주®의 분석 시료용액을 제조한 후 5 일간 보존하면서 반복실험을 하였다.
- 분석 시료용액 7.000 mL를 N2 gas로 10분간 탈기시키고 SWV를 -0.1 V에서 -0.8 V까지 실행한 후 1.0×10−2 M cimetidine·HCl 표준용액을 한번에 100.0 µL 씩 분석 시료용액에 연속적으로 첨가하면서 동일한 전압 범위 내에서 SWV를 실행하였다.
- 분석 시료용액을 정확히 7.00 mL를 취하고 N2 gas로 10분간 탈기시킨 후 동일한 실험조건에서 SWV를 실행하고 연이어 micropipet을 사용하여 한번에 100.0 µL 씩 1.00×10−2 M cimetidine·HCl 표준 용액을 연속적으로 첨가하면서 동일한 전압 범위 내에서 SWV를 각각 실행하였다.
- 이 cimetidine·HCl용액 약 7 mL를 cell용기에 넣은 후 HMDE, Ag/AgCl 기준 전극 및 Pt-선 보조전극을 담그고, 고순도 질소가스를 10분 동안 주입하여 탈기시킨 후 용액 위에 질소 기류를 만들어 주면서 실험을 진행하였다.
- 최소 검출 농도는 8회 반복 측정한 가장 낮은 농도의 cimetidine·HCl 용액의 Ip 표준편차 신호의 3배를 선형 검정 곡선의 기울기로 나눈 값으로 계산하였다.
- 표준물 첨가법에 의한 타그마주®의 SW voltammogram이 Fig. 5에, data가 Table 3에 나타나 있으며, 분석 시료용액 중 cimetidine·HCl의 정량은 Fig. 6와 같이 X-축에 첨가한 표준물의 농도{1.0×10−2 M×(Vs/Vo); Vs=표준물의 부피, Vo=분석 시료의 부피)에 대하여 Y-축에 보정된 봉우리 전류{측정 Ip×(V/Vo); V=Vo+Vs}를 도시하여 X-절편의 절대 값, 즉 Y=0일 때 X의 절대 값을 분석시료 용액 중 cimetidine·HCl의 농도로 정하였다.
대상 데이터
- Cimetidine·HCl 표준용액은 Sigma 사에서 구입한 cimetidine (C10H16N6S)을 칭량한 후 같은 mole수의 1.00 M HCl을 첨가하여 1.00×10−2 M cimetidine·HCl을 제조하고 지지전해질 용액으로 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M의 cimetidine·HCl 표준용액을 제조하였다.
- )로 pH를 3~9로 조절하였다. HMDE의 수은(Hg)은 Merck 사에서 구입한 특급 시약을 사용하였다. Cimetidine·HCl 표준용액은 Sigma 사에서 구입한 cimetidine (C10H16N6S)을 칭량한 후 같은 mole수의 1.
- 삼성제약공업주식회사의 타그마주®(1앰플 2 mL 중 cimetidine 200 mg 함유)를 pH 7.00 인산염 완충용액으로 500배 희석하여 분석 시료용액으로 사용하였다.
- 시약은 모두 1급 이상 분석용 시약을 사용하였으며 용액은 ELGA Purelab Classic 초 순수제조 장치를 통과시켜 물의 전기저항이 18.0 MΩ이상인 순수를 사용하여 제조하였다. 지지전해질은 Sigma사의 sodium phosphate dibasic (Na2HPO4, ACS reagent, >=99.
- 이 cimetidine·HCl용액 약 7 mL를 cell용기에 넣은 후 HMDE, Ag/AgCl 기준 전극 및 Pt-선 보조전극을 담그고, 고순도 질소가스를 10분 동안 주입하여 탈기시킨 후 용액 위에 질소 기류를 만들어 주면서 실험을 진행하였다. 실험 조건은 초기전압(IP); -0.1 V, 최종전압(FP); -0.8 V, scan increment; 4 mV, equilibration; 30 s, frequency; 5 Hz, pulse height; 25 mV이었으며, 수은 방울의 크기는 large size (A=0.1092 cm2)이었다. Cimetidine·HCl 표준용액에 대한 검량곡선은 pH 3.
- 전기화학 측정은 EG & G Instruments의 Model 394 Electrochemical Trace Analyzer와 Model 303A Static Mercury Drop Electrode (SMDE)를 사용하였으며 작업 전극은 매달린 수은 방울전극(hanging mercury drop electrode:HMDE), 기준 전극은 Ag/AgCl (sat. KCl), 보조전극은 Pt-선 이었다.
- 지지전해질은 Sigma사의 sodium phosphate dibasic (Na2HPO4, ACS reagent, >=99.0%)을 사용하여 0.200 M 농도로 제조한 후 진한 HCl (ACS reagent, Sigma-Aldrich Co.)로 pH를 3~9로 조절하였다.
이론/모형
- -수용체 길항제로 위산분비를 억제함으로서 역류성 식도염, 위·십이지장 궤양 치료에 널리 사용되어 왔다. 의약품 제제에 함유된 cimetidine의 공정서 정량분석법으로 미국약전(USP)1과 대한약전(KP)2에서는 220 nm의 자외선검출기를 장착한 고성능액체크로마토그래프(HPLC/UV)법으로 분석을 실행하며 인산 수용액과 methanol의 부피비가 80:20인 이동상 용액과 C18 결합 정지상을 사용한다. Cimetidine 약에 대하여 KP에서는 이 약을 아세트산 무수물에 녹여 과염소산으로 전위차적정을 한다.
성능/효과
- Imidazole핵은 폴라로그래피로 측정할 때 불활성인 것으로 보고된 바 있다.9 또한 환원 봉우리 전류(Ip)는 pH 3.01에서 Ip=59.565 nA로 가장 큰 전기적 활성을 보였으며 그 다음으로는 pH 5.00에서 Ip=53.689 nA, pH 4.08에서 Ip=52.586 nA, pH 7.00에서 Ip=47.656 nA로 크게 나타났고, pH 8.00, pH 6.01, pH 8.97의 순서로 Ip가 감소하였다.
- Cimetidine·HCl 함유 주사액인 타 그마주® 1앰플을 pH 7.00 인산염 완충용액으로 500배 희석하여 만든 분석 시료용액을 표준물 첨가법으로 SWV 정량분석 할 때 제조당일에는 1 앰플 당 cimetidine의 함량이 203±3.8 mg으로 RSD 1.9%로 나타났으며, 날짜 간 정밀도 검사(시료제조 당일과 1일 후, 3일후, 5일후)를 행하였을 때에도 1.3%이내의 상대표준편차(RSD (%))를 보여 정밀도가 합리적이었다.
- Cimetidine·HCl을 인산염 완충용액(pH 3.01~8.97)을 지지전해질로 하여 SWV를 실행한 결과 cimetidine의 구조 내 -C=N-C≡N-의 전기화학적 환원으로 추정되는 환원 봉우리는 Ep가 -0.051 V/pH씩 이동하여 수소가 관여함을 나타내었다.
- Cimetidine·HCl을 정량분석하기 위하여 pH 3.01, pH 5.00, pH 7.00의 인산염 완충용액을 지지전해질로 하여 농도범위 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M에서 평균 Ip (n=8)를 cimetidine·HCl의 농도에 대하여 도시하였을 때 기울기는 127,407 nA/M (pH 3.01), 115,125 nA/M (pH 5.00) 및 111,287 nA/M (pH 7.00)이었고 상관계수 R2값 모두 0.9997 이상으로 좋은 직선 성을 나타내었다.
- Table 2에 나타난 바와 같이 pH 3.01 인산염 완충용액으로 제조한 5.00×10−5 M~5.00×10−3 M 범위의 cimetidine·HCl 용액을 각 농도에 대하여 8회 반복 측정하여서 정밀도를 검사하였을 때 5.00×10−5 M와 1.00×10−4 M에서 RSD는 각각 2.5%이었고 1.00×10−3 M에서의 RSD는 1.4%, 그 외 다른 농도에서는 RSD가 0.9%이하인 좋은 정밀도를 나타내었다.
- pH 5.00인산염 완충용액에서는 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M 범위의 cimetidine·HCl 용액에 대하여 정밀도를 측정(n=8)하였을 때 낮은 농도인 1.00×10−5 M에서 RSD가 2.9%이었고 5.00×10−5 M, 1.00×10−4 M에서 RSD는 각각 2.5%, 2.3%이었고 다른 높은 농도에서는 RSD가 0.8%이하인 좋은 정밀도를 나타내었다.
- pH 7.00 인산염 완충용액에서는 각 농도에 대하여 8회 반복 측정의 정밀도를 검사하였을 때 RSD는 1.00×10−5 M에서 2.6%, 5.00×10−5 M에서 1.8%, 1.00×10−4 M에서 2.1%, 5.00×10−4 M에서 1.7%, 1.00×10−3 M에서 2.2%, 5.00×10−3 M에서 0.5%로 합리적인 정밀도를 나타내었다.
- 또한 정밀도는 1.00×10−5 M (pH 5.00; 2.9%, pH 7.00; 2.6%), 5.00×10−5 Μ (pH 3.01 및 pH 5.00; 2.5%)과 1.00×10−4 M (pH 3.01; 2.5%)를 제외하고 모든 농도에서 2.3%이하의 합리적인 RSD값을 나타내었고 검출한계 농도는 4×10−6 M~6×10−6 M 이었다.
- 이와 같은 결과로 볼 때 타그마주®를 SWV로 정량분석 할 때 하루 중 정밀도(within-day precision)와 날짜 간 정밀도(inter-day precision)는 합리적인 결과를 나타내었다.
- 타그마주®의 분석 시료용액은 제조한 후 5일 동안 분해되지 않았으며 제조 당일, 제조 후 1일, 3일 그리고 5일에 각 분석 시료용액을 4회 반복 실험하여 얻은 평균 1앰플 당 cimetidine의 함량에 대하여 날짜 간 정밀도를 계산하니 이 주사액 1앰플 중 cimetidine함량은 199±2.6 mg(RSD; 1.3%)이었다.
- 하루 중 정밀도(Withinday precision)는 제조당일에는 1 앰플 당 cimetidine의 함량이 203±3.8 mg으로 RSD 1.9%로 나타났으며, 1일 후에는 199±3.2 mg으로 RSD 1.6%, 3일 후에는 197±1.8 mg으로 RSD 0.9%, 5일후 일 때는 198±1.0 mg으로 RSD 0.5%로 하루 중 정밀도는 0.5~1.9%의 RSD로 우수하였다.
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