Cimetidine HCl 함유 주사액에 대한 네모파 전압전류법(SWV) 분석방법을 개발 하고자 인산염완충용액(pH 3.01~8.97)을 지지전해질로 하여 $5.00{\times}10^{-4}\;M$의 cimetidine HCl용액에 대하여 SWV를 실행한 결과 cimetidine의 구조 내 -C=N-C$\equiv$N-의 전기화학적 환원으로 추정되는 하나의 환원 봉우리는 Ep가 -0.051V/pH씩 이동하여 수소가 관여함을 나타내었다. Cimetidine HCl을 정량분석 하기 위하여 세 가지 인산염 완충용액을 지지전해질로 하여 농도범위 $1.00{\times}10^{-5}\;M\sim5.00{\times}10^{-3}\;M$에서 검량곡선을 작성할 때 기울기는 127,407nA/M(pH 3.01), 115,125nA/M(pH 5.00) 및 111,287nA/M(pH 7.00)이었으며, 상관계수$R^2$값$\geqq$0.9997의 좋은 직선 성을 나타내었다. 타그마주$^{(R)}$앰플을 표준물 첨가법으로 SWV 정량분석 할 때 하루 중 정밀도(n=4)는 분석시료 제조당일에 1 앰플 당 cimetidine의 함량이 $203{\pm}3.8mg$(규정된 함량의 102%)으로 RSD 1.9%로 나타났으며, 5일에 걸친 날짜 간 정밀도(n=4)는 1.3%이내의 RSD를 보여 정밀도가 합리적이었다.
Cimetidine HCl 함유 주사액에 대한 네모파 전압전류법(SWV) 분석방법을 개발 하고자 인산염 완충용액(pH 3.01~8.97)을 지지전해질로 하여 $5.00{\times}10^{-4}\;M$의 cimetidine HCl용액에 대하여 SWV를 실행한 결과 cimetidine의 구조 내 -C=N-C$\equiv$N-의 전기화학적 환원으로 추정되는 하나의 환원 봉우리는 Ep가 -0.051V/pH씩 이동하여 수소가 관여함을 나타내었다. Cimetidine HCl을 정량분석 하기 위하여 세 가지 인산염 완충용액을 지지전해질로 하여 농도범위 $1.00{\times}10^{-5}\;M\sim5.00{\times}10^{-3}\;M$에서 검량곡선을 작성할 때 기울기는 127,407nA/M(pH 3.01), 115,125nA/M(pH 5.00) 및 111,287nA/M(pH 7.00)이었으며, 상관계수 $R^2$값$\geqq$0.9997의 좋은 직선 성을 나타내었다. 타그마주$^{(R)}$ 앰플을 표준물 첨가법으로 SWV 정량분석 할 때 하루 중 정밀도(n=4)는 분석시료 제조당일에 1 앰플 당 cimetidine의 함량이 $203{\pm}3.8mg$(규정된 함량의 102%)으로 RSD 1.9%로 나타났으며, 5일에 걸친 날짜 간 정밀도(n=4)는 1.3%이내의 RSD를 보여 정밀도가 합리적이었다.
In order to develop the square wave voltammetric method determining cimetidine in an ampoule for injection, $5.00{\times}10^{-4}\;M$ cimetidine HCl solutions prepared with phosphate buffers of various pH values (3.01~8.97) were investigated by SWV. The well defined single peak due to the ...
In order to develop the square wave voltammetric method determining cimetidine in an ampoule for injection, $5.00{\times}10^{-4}\;M$ cimetidine HCl solutions prepared with phosphate buffers of various pH values (3.01~8.97) were investigated by SWV. The well defined single peak due to the electrochemical reduction of -C=N-C$\equiv$N- in the structure of cimetidine moved towards the cathodic direction by -0.051V/pH as the pH values were increased indicating the involvement of hydrogen in its reduction. The calibration curves of cimetidine HCl in the concentration range between $1.00{\times}10^{-5}\;M$ and $5.00{\times}10^{-3}\;M$ prepared using three phosphate buffers yielded the slopes of 127,407nA/M (pH 3.01), 115,125nA/M (pH 5.00) and 111,287nA/M(pH 7.00) with excellent linearities of $R^2{\geqq}0.9997$. When one ampoule of Tagma Inj.$^{(R)}$ was analyzed by standard addition method by SWV, the within-day precision study (n=4) on the day of sample preparation resulted in the contents of cimetidine as $203{\pm}3.8\;mg$ (102% of the specified contents, RSD of 1.9%) and the inter-day precision (n=4) through 5 days was reasonable as 1.3% of RSD.
In order to develop the square wave voltammetric method determining cimetidine in an ampoule for injection, $5.00{\times}10^{-4}\;M$ cimetidine HCl solutions prepared with phosphate buffers of various pH values (3.01~8.97) were investigated by SWV. The well defined single peak due to the electrochemical reduction of -C=N-C$\equiv$N- in the structure of cimetidine moved towards the cathodic direction by -0.051V/pH as the pH values were increased indicating the involvement of hydrogen in its reduction. The calibration curves of cimetidine HCl in the concentration range between $1.00{\times}10^{-5}\;M$ and $5.00{\times}10^{-3}\;M$ prepared using three phosphate buffers yielded the slopes of 127,407nA/M (pH 3.01), 115,125nA/M (pH 5.00) and 111,287nA/M(pH 7.00) with excellent linearities of $R^2{\geqq}0.9997$. When one ampoule of Tagma Inj.$^{(R)}$ was analyzed by standard addition method by SWV, the within-day precision study (n=4) on the day of sample preparation resulted in the contents of cimetidine as $203{\pm}3.8\;mg$ (102% of the specified contents, RSD of 1.9%) and the inter-day precision (n=4) through 5 days was reasonable as 1.3% of RSD.
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문제 정의
980 V에서 나타나는 cimetidine의 촉매성 환원에 기인한 봉우리를 정량에 이용하였다. 본 연구에서는 DPP보다 주사속도가 빠른 네모파 전압전류법(SWV)을 사용하여 순수한 cimetidine의 전기화학적 거동을 연구하고 착물 형성이나 유기용매를 사용하지 않고 cimetidine 그 자체의 전기활성에 기반을 둔 새로운 전기화학 분석법을 cimetidine 주사액에 대하여 개발하고자 하였다.
제안 방법
Cimetidine·HCl 표준용액에 대한 검량곡선은 pH 3.01, pH 5.00 및 pH 7.00의 인산염 완충용액으로 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M 농도의 cimetidine·HCl용액을 각각 제조하여 동일한 실험조건에서 SWV를 실행하였다.
Cimetidine·HCl의 농도변화에 따른 봉우리전류(Ip)를 알아보기 위해 pH 3.01, 5.00 및 7.00의 인산염 완충용액을 지지전해질로 각각 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M 농도 범위의 cimetidine·HCl용액을 제조하고 SWV를 실행하여 검량곡선을 작성하였다.
Cimetidine의 전기화학적 거동을 조사하기 위하여 pH 3.01, 4.08, 5.00, 6.01, 7.00, 8.00, 8.97의 인산염 완충용액으로 5.00×10−4 M cimetidine·HCl용액을 각각 제조하여 SWV를 실행하였다.
pH 변화에 따른 cimetidine·HCl의 전기화학적 거동을 알아보기 위하여 다양한 pH (3.01, 4.08, 5.00, 6.01, 7.00, 8.00, 8.97)의 인산염 완충용액으로 각각 제조한 5.00×10−4 M의 cimetidine·HCl 분석용액에 대하여 -0.1V에서 -0.8 V까지 SWV를 실행하였다.
날짜 간 정밀도 검사(Inter day precision)를 위하여 타그마주®의 분석 시료용액을 제조한 후 5 일간 보존하면서 반복실험을 하였다.
분석 시료용액 7.000 mL를 N2 gas로 10분간 탈기시키고 SWV를 -0.1 V에서 -0.8 V까지 실행한 후 1.0×10−2 M cimetidine·HCl 표준용액을 한번에 100.0 µL 씩 분석 시료용액에 연속적으로 첨가하면서 동일한 전압 범위 내에서 SWV를 실행하였다.
분석 시료용액을 정확히 7.00 mL를 취하고 N2 gas로 10분간 탈기시킨 후 동일한 실험조건에서 SWV를 실행하고 연이어 micropipet을 사용하여 한번에 100.0 µL 씩 1.00×10−2 M cimetidine·HCl 표준 용액을 연속적으로 첨가하면서 동일한 전압 범위 내에서 SWV를 각각 실행하였다.
이 cimetidine·HCl용액 약 7 mL를 cell용기에 넣은 후 HMDE, Ag/AgCl 기준 전극 및 Pt-선 보조전극을 담그고, 고순도 질소가스를 10분 동안 주입하여 탈기시킨 후 용액 위에 질소 기류를 만들어 주면서 실험을 진행하였다.
최소 검출 농도는 8회 반복 측정한 가장 낮은 농도의 cimetidine·HCl 용액의 Ip 표준편차 신호의 3배를 선형 검정 곡선의 기울기로 나눈 값으로 계산하였다.
표준물 첨가법에 의한 타그마주®의 SW voltammogram이 Fig. 5에, data가 Table 3에 나타나 있으며, 분석 시료용액 중 cimetidine·HCl의 정량은 Fig. 6와 같이 X-축에 첨가한 표준물의 농도{1.0×10−2 M×(Vs/Vo); Vs=표준물의 부피, Vo=분석 시료의 부피)에 대하여 Y-축에 보정된 봉우리 전류{측정 Ip×(V/Vo); V=Vo+Vs}를 도시하여 X-절편의 절대 값, 즉 Y=0일 때 X의 절대 값을 분석시료 용액 중 cimetidine·HCl의 농도로 정하였다.
대상 데이터
Cimetidine·HCl 표준용액은 Sigma 사에서 구입한 cimetidine (C10H16N6S)을 칭량한 후 같은 mole수의 1.00 M HCl을 첨가하여 1.00×10−2 M cimetidine·HCl을 제조하고 지지전해질 용액으로 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M의 cimetidine·HCl 표준용액을 제조하였다.
)로 pH를 3~9로 조절하였다. HMDE의 수은(Hg)은 Merck 사에서 구입한 특급 시약을 사용하였다. Cimetidine·HCl 표준용액은 Sigma 사에서 구입한 cimetidine (C10H16N6S)을 칭량한 후 같은 mole수의 1.
삼성제약공업주식회사의 타그마주®(1앰플 2 mL 중 cimetidine 200 mg 함유)를 pH 7.00 인산염 완충용액으로 500배 희석하여 분석 시료용액으로 사용하였다.
시약은 모두 1급 이상 분석용 시약을 사용하였으며 용액은 ELGA Purelab Classic 초 순수제조 장치를 통과시켜 물의 전기저항이 18.0 MΩ이상인 순수를 사용하여 제조하였다. 지지전해질은 Sigma사의 sodium phosphate dibasic (Na2HPO4, ACS reagent, >=99.
이 cimetidine·HCl용액 약 7 mL를 cell용기에 넣은 후 HMDE, Ag/AgCl 기준 전극 및 Pt-선 보조전극을 담그고, 고순도 질소가스를 10분 동안 주입하여 탈기시킨 후 용액 위에 질소 기류를 만들어 주면서 실험을 진행하였다. 실험 조건은 초기전압(IP); -0.1 V, 최종전압(FP); -0.8 V, scan increment; 4 mV, equilibration; 30 s, frequency; 5 Hz, pulse height; 25 mV이었으며, 수은 방울의 크기는 large size (A=0.1092 cm2)이었다. Cimetidine·HCl 표준용액에 대한 검량곡선은 pH 3.
전기화학 측정은 EG & G Instruments의 Model 394 Electrochemical Trace Analyzer와 Model 303A Static Mercury Drop Electrode (SMDE)를 사용하였으며 작업 전극은 매달린 수은 방울전극(hanging mercury drop electrode:HMDE), 기준 전극은 Ag/AgCl (sat. KCl), 보조전극은 Pt-선 이었다.
지지전해질은 Sigma사의 sodium phosphate dibasic (Na2HPO4, ACS reagent, >=99.0%)을 사용하여 0.200 M 농도로 제조한 후 진한 HCl (ACS reagent, Sigma-Aldrich Co.)로 pH를 3~9로 조절하였다.
이론/모형
-수용체 길항제로 위산분비를 억제함으로서 역류성 식도염, 위·십이지장 궤양 치료에 널리 사용되어 왔다. 의약품 제제에 함유된 cimetidine의 공정서 정량분석법으로 미국약전(USP)1과 대한약전(KP)2에서는 220 nm의 자외선검출기를 장착한 고성능액체크로마토그래프(HPLC/UV)법으로 분석을 실행하며 인산 수용액과 methanol의 부피비가 80:20인 이동상 용액과 C18 결합 정지상을 사용한다. Cimetidine 약에 대하여 KP에서는 이 약을 아세트산 무수물에 녹여 과염소산으로 전위차적정을 한다.
성능/효과
Imidazole핵은 폴라로그래피로 측정할 때 불활성인 것으로 보고된 바 있다.9 또한 환원 봉우리 전류(Ip)는 pH 3.01에서 Ip=59.565 nA로 가장 큰 전기적 활성을 보였으며 그 다음으로는 pH 5.00에서 Ip=53.689 nA, pH 4.08에서 Ip=52.586 nA, pH 7.00에서 Ip=47.656 nA로 크게 나타났고, pH 8.00, pH 6.01, pH 8.97의 순서로 Ip가 감소하였다.
Cimetidine·HCl 함유 주사액인 타 그마주® 1앰플을 pH 7.00 인산염 완충용액으로 500배 희석하여 만든 분석 시료용액을 표준물 첨가법으로 SWV 정량분석 할 때 제조당일에는 1 앰플 당 cimetidine의 함량이 203±3.8 mg으로 RSD 1.9%로 나타났으며, 날짜 간 정밀도 검사(시료제조 당일과 1일 후, 3일후, 5일후)를 행하였을 때에도 1.3%이내의 상대표준편차(RSD (%))를 보여 정밀도가 합리적이었다.
Cimetidine·HCl을 인산염 완충용액(pH 3.01~8.97)을 지지전해질로 하여 SWV를 실행한 결과 cimetidine의 구조 내 -C=N-C≡N-의 전기화학적 환원으로 추정되는 환원 봉우리는 Ep가 -0.051 V/pH씩 이동하여 수소가 관여함을 나타내었다.
Cimetidine·HCl을 정량분석하기 위하여 pH 3.01, pH 5.00, pH 7.00의 인산염 완충용액을 지지전해질로 하여 농도범위 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M에서 평균 Ip (n=8)를 cimetidine·HCl의 농도에 대하여 도시하였을 때 기울기는 127,407 nA/M (pH 3.01), 115,125 nA/M (pH 5.00) 및 111,287 nA/M (pH 7.00)이었고 상관계수 R2값 모두 0.9997 이상으로 좋은 직선 성을 나타내었다.
Table 2에 나타난 바와 같이 pH 3.01 인산염 완충용액으로 제조한 5.00×10−5 M~5.00×10−3 M 범위의 cimetidine·HCl 용액을 각 농도에 대하여 8회 반복 측정하여서 정밀도를 검사하였을 때 5.00×10−5 M와 1.00×10−4 M에서 RSD는 각각 2.5%이었고 1.00×10−3 M에서의 RSD는 1.4%, 그 외 다른 농도에서는 RSD가 0.9%이하인 좋은 정밀도를 나타내었다.
pH 5.00인산염 완충용액에서는 1.00×10−5 M~5.00×10−3 M 범위의 cimetidine·HCl 용액에 대하여 정밀도를 측정(n=8)하였을 때 낮은 농도인 1.00×10−5 M에서 RSD가 2.9%이었고 5.00×10−5 M, 1.00×10−4 M에서 RSD는 각각 2.5%, 2.3%이었고 다른 높은 농도에서는 RSD가 0.8%이하인 좋은 정밀도를 나타내었다.
또한 정밀도는 1.00×10−5 M (pH 5.00; 2.9%, pH 7.00; 2.6%), 5.00×10−5 Μ (pH 3.01 및 pH 5.00; 2.5%)과 1.00×10−4 M (pH 3.01; 2.5%)를 제외하고 모든 농도에서 2.3%이하의 합리적인 RSD값을 나타내었고 검출한계 농도는 4×10−6 M~6×10−6 M 이었다.
이와 같은 결과로 볼 때 타그마주®를 SWV로 정량분석 할 때 하루 중 정밀도(within-day precision)와 날짜 간 정밀도(inter-day precision)는 합리적인 결과를 나타내었다.
타그마주®의 분석 시료용액은 제조한 후 5일 동안 분해되지 않았으며 제조 당일, 제조 후 1일, 3일 그리고 5일에 각 분석 시료용액을 4회 반복 실험하여 얻은 평균 1앰플 당 cimetidine의 함량에 대하여 날짜 간 정밀도를 계산하니 이 주사액 1앰플 중 cimetidine함량은 199±2.6 mg(RSD; 1.3%)이었다.
하루 중 정밀도(Withinday precision)는 제조당일에는 1 앰플 당 cimetidine의 함량이 203±3.8 mg으로 RSD 1.9%로 나타났으며, 1일 후에는 199±3.2 mg으로 RSD 1.6%, 3일 후에는 197±1.8 mg으로 RSD 0.9%, 5일후 일 때는 198±1.0 mg으로 RSD 0.5%로 하루 중 정밀도는 0.5~1.9%의 RSD로 우수하였다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Cimetidine은 어떤 용도로 사용되어 왔는가?
Cimetidine은 히스타민 H2-수용체 길항제로 위산분비를 억제함으로서 역류성 식도염, 위·십이지장 궤양 치료에 널리 사용되어 왔다. 의약품 제제에 함유된 cimetidine의 공정서 정량분석법으로 미국약전(USP)1과 대한약전(KP)2에서는 220 nm의 자외선검출기를 장착한 고성능액체크로마토그래프(HPLC/UV)법으로 분석을 실행하며 인산 수용액과 methanol의 부피비가 80:20인 이동상 용액과 C18 결합 정지상을 사용한다.
Cimetidine의 전기화학적 거동 조사 실험에서 실험 조건으로 사용된 전압과 수은 방울의 크기는?
이 cimetidine·HCl용액 약 7 mL를 cell용기에 넣은 후 HMDE, Ag/AgCl 기준 전극 및 Pt-선 보조전극을 담그고, 고순도 질소가스를 10분 동안 주입하여 탈기시킨 후 용액 위에 질소 기류를 만들어 주면서 실험을 진행하였다. 실험 조건은 초기전압(IP); -0.1 V, 최종전압(FP); -0.8 V, scan increment; 4 mV, equilibration; 30 s, frequency; 5 Hz, pulse height; 25 mV이었으며, 수은 방울의 크기는 large size (A=0.1092 cm2)이었다. Cimetidine·HCl 표준용액에 대한 검량곡선은 pH 3.
참고문헌 (11)
Revision of Committee, "The United States Pharmacopoeia", 24th Ed., 412-415, The United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Washington, D.C., U.S.A. (2005).
대한약전 제 9 개정(KP IX), "의약품각조 제 1부", 349-350(2007).
D. Zendelovska and T. Stafilov, J. Pharm. Biomed. Anal., 33, 165-173(2003).
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