[논문]전압의존성 <tex>$Ca^{2+}$</tex> 통로 억제를 통한 계지(桂枝) 에탄올 추출물의 혈관이완 효능

김종봉; 신흥묵

전압의존성 $Ca^{2+}$ 통로 억제를 통한 계지(桂枝) 에탄올 추출물의 혈관이완 효능
Vasodilation of Ethanol Extract of Cinnamomi Ramulus via Voltage Dependent $Ca^{2+}$ Channel Blockage 원문보기

동의생리병리학회지 = Journal of physiology & pathology in Korean Medicine, v.24 no.4, 2010년, pp.592 - 597

김종봉 (동국대학교 한의과대학 생리학교실) , 신흥묵 (동국대학교 한의과대학 생리학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Cinnamomi Ramulus is one of the medicinal plants that have been used to improve various diseases caused by insufficient blood circulation. This study was performed for the investigation of vasodilation efficacy ethanol extract of Cinnamomi Ramulus (CR). CR exhibited vascular relaxation against phenylephrine (PE, $10^{-6}M$)-, KCl- and NaF-induced contraction in rat thoracic aorta. In addition, its relaxation was endothelium-independent. Treatment of potassium channel blockers such as gilbenclamide (Gli, $10^{-5}M$), tetraethylammonium (TEA, 1 mM) and 4-aminopyridine (4-AP, 0.2 mM) did not effect on the relaxation of CR. The relaxant effects were also not inhibited by pre-treatment of rat aorta with L-NAME ($10^{-4}M$), methylene blue ($10^{-5}M$), indomethacin ($10^{-5}M$), and atropine ($10^{-6}M$). However, nifedipine ($10^{-5}M$), L-type $Ca^{2+}$ channel blocker, in part attenuated the relaxation of CR ($0.2\;mg/m{\ell}$), but SK&F96365 ($3{\times}10^{-5}M$), receptor activated $Ca^{2+}$ channel blocker and 2-APB ($10^{-4}M$), store operated $Ca^{2+}$ channel blocker did not affact dilation of CR. These findings suggest that the endothelium-independent relaxation effect of CR is partly related with inhibition of $Ca^{2+}$ influx via voltage dependent $Ca^{2+}$ channel.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

PE 유도 수축혈관에 강한 이완활성을 나타낸 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 작용이 내피세포와 관련이 있는지를 조사하기 위하여 내피세포 존재 유무에 따른 이완효력을 관찰하였다. 내피 세포 존재 하에서 桂枝 EtOH 추출물은 0.
혈관 평활근의 K⁺ 통로로는 Ca²⁺-activated K⁺통로(Kca), ATP-sensitive K⁺ 통로 (KATP), voltage-dependant K⁺ 통로 (Kv)가 있는데, K⁺ 통로의 활성화에 의한 K⁺의 세포내 유출은 세포막의 과분극을 일으켜 전압 의존성 Ca²⁺ 통로의 불활성화로 이어지고, 이는 세포 내 Ca²⁺ 농도 감소를 초래하여 혈관을 이완 시킨다¹⁵⁾. 따라서 桂枝 EtOH 추출물에 의한 혈관이완작용과 K⁺ 통로의 관련 여부를 관찰하기 위하여 KATP 통로 길항제인 glibenclamide, Kca 통로 길항제인 TEA 및 Kv 통로 길항 제인 4-aminopyridine의 전처치가 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 효능에 미치는 영향을 관찰하였다. 그 결과 TEA, glibenclamide 및 4-AP는 桂枝 EtOH 추출물의 이완작용에 영향을 미치지 않았다.
이러한 연구들은 桂枝가 혈액순환의 개선과 혈압강하에도 일정한 효과를 시사하는 것으로 생각된다. 따라서 본 논문에서는 通利血脈의 효능으로 혈관을 확장시키고 몸 안에 정체되어 있는 혈전을 풀어주는 생리활성이 혈관확장을 통한 혈압 치료제로서의 활용 가능성이 있을 것으로 판단되어 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 효능과 그 기전을 연구하였다.
혈관 평활근의 긴장도는 또한 자율 신경계의 조절에 의해 조절되어진다. 따라서 본 연구에서는 桂枝 EtOH 추출물이 자율신경계의 수용체를 경유하여 혈관을 이완시키는지 여부를 알아보기 위해 콜린성수용체 중 무스카린성수용체를 선택적으로 차단하는 atropine¹⁹⁾을 전처리 한 후 혈관 이완정도를 관찰한 결과 유의한 영향을 나타내지 않았다. 따라서 桂枝 EtOH 추출물의 혈관 이완효과는 교감 신경계에 의한 혈관 이완효과와도 무관한 것으로 사료된다.
이에 본 연구에서는 桂枝가 고혈압 치료제로서의 활용가능성이 있는지를 확인하기 위하여 그 EtOH 추출물의 혈관이완 효능과 기전을 규명하고자 nitric oxide (NO) 경로, K⁺ 통로 활성 및 Ca²⁺ 통로 차단 등에 미치는 영향을 관찰하여 유의한 결과를 보고하고자 한다.

제안 방법

95%의 O2와 5%의 CO2를 혼합한 가스가 연속적으로 공급되고 37±0.5℃로 유지되는 Krebs-Ringer bicarbonate 용액이 있는 organ bath (용량 5 ml)에 혈관절편을 현수하여 한쪽 끝은 organ bath의 저부에 고정시키고 다른 쪽 끝은 근 수축변환기에 연결하여 등척성 장력을 기록하였다.
桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 활성을 관찰하기 위하여 PE, KCl 및 NaF-유도 수축혈관에 대한 농도별 이완효과를 검증하였다. Fig. 1에서 보는 바와 같이 桂枝 EtOH 추출물은 PE, KCl 및 NaF-유도 수축혈관을 농도 의존적으로 이완시켰으며, 0.2 ㎎/㎖ 농도에서 모든 agonist 유도 수축혈관을 약 50% 정도 이완시켰다. 따라서 이후의 실험은 PE 유도 수축혈관을 중심으로 연구하였다.
桂枝 EtOH 추출물에 의한 혈관이완 작용과 K⁺ 통로의 관련 여부를 관찰하기 위하여 Ca²⁺-activated K⁺ 통로 (Kca) 길항제인 TEA, ATP-sensitive K⁺ 통로 (KATP) 길항제인 glibenclamide 및 voltage-dependant K⁺ 통로 (Kv) 길항제인 4-aminopyridine의 전처치가 桂枝의 혈관이완 효능에 미치는 영향을 관찰하였다. 그 결과 TEA, Gli 및 4-AP는 桂枝 EtOH 추출물의 이완작용에 영향을 미치지 않았다(Fig.
桂枝 EtOH 추출물에 의한 혈관이완 작용에 muscarinic receptor가 관여하는지 muscarinic receptor inhibitor인 atroprine(10^-6M)의 전처치가 桂枝 ETOH 추출물의 혈관이완에 미치는 영향을 관찰하였다. Atroprine은 PE 수축에 대한 桂枝 EtOH 추출물 (0.
桂枝 EtOH 추출물에 의한 혈관이완 작용에 prostacycline의 관여여부를 확인하기 위하여 cyclooxygenase (COX)-1 경로 inhibitor인 indomethacin (10^-5M)의 전처치가 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완에 미치는 영향을 관찰하였다. Indomethacin은 PE 수축에 대한 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 작용에 영향을 미치지 않았다(Fig.
桂枝 EtOH 추출물은 내피비의존성 혈관이완작용을 나타나므로 평활근에 대한 NO donor로서의 직접적인 효과를 알아보기 위하여 내피가 제거된 혈관에서 NOS inhibitor인 L-NAME(10^-4M)과 soluble guanylate cyclase inhibitor인 methylene blue(MB, 10^-5M)의 전처치가 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완에 미치는 영향을 관찰하였다. L-NAME과 MB는 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 반응에 유의한 영향을 미치지 않았다(Fig.
桂枝 EtOH 추출물의 Ca2+ 통로 차단 경로를 확인하기 위하여 L-type Ca2+ 통로의 차단제인 nifedipine (10-5M), 수용체 활성 Ca2+ 통로 차단제인 SK&F96365 (3×10-5M), store operated Ca2+ channel (SOCC)억제제인 2-APB (10-4M)의 전처치가 桂枝 EtOH 추출물의 이완반응에 미치는 영향을 관찰하였다.
桂枝 EtOH 추출물의 항고혈압 효능 가능성을 평가하기 위해 agonist (phenylephrine, KCl, NaF) 유도 혈관수축에 대한 혈관이완 작용을 관찰하였다. 桂枝 EtOH 추출물은 agonist-유도 수축에 대해 농도 의존적 혈관이완 활성을 보였으며, 0.
이는 桂枝 EtOH 추출물이 혈관평활근에 직접 작용하여 이완 효능을 발휘함을 시사한다. 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 작용이 내피 세포 비의존성을 나타내므로 NO donor로서의 작용을 확인하기 위하여 NO 생성효소 억제제인 L-NAME과 cGMP 억제제인 MB의 전처치가 桂枝 EtOH 추출물의 혈관 이완효능에 미치는 영향을 관찰하였다. L-NAME과 MB의 전처지는 PE 수축에 대한 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 효능에 영향을 미치지 않았다.
桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 활성을 관찰하기 위하여 PE, KCl 및 NaF-유도 수축혈관에 대한 농도별 이완효과를 검증하였다. Fig.
특히 PE에 의한 흰쥐의 흉부대동맥의 수축은 초기에 세포내 Ca²⁺의 유리와 이어서 전압과 수용체 의존성 Ca²⁺ channel에 의한 Ca²⁺ 유입에 의하여 tonic 수축이 뒤 따른다^16,17). 따라서 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 작용에 어떤 Ca²⁺ 통로가 관여하는지 밝히기 위해 L-type 전압의 존성 Ca²⁺ 통로의 차단제인 nifedipine (10^-5M)을 사용하였다. Nifedipine 전 처치는 PE-유도 혈관수축을 약 50% 정도 억제하였으며, 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 반응을 약 64 % 정도 유의하게 억제하였다.
2 ㎎/㎖ 농도에서 모든 agonist 유도 수축혈관을 약 50% 정도 이완시켰다. 따라서 이후의 실험은 PE 유도 수축혈관을 중심으로 연구하였다.
또 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 기전을 규명하기 위하여 glibenclamide (Gli; 10-5M), tetraethyl ammonium (TEA; 1 mM), 4-aminopyridine (4-AP; 0.2 mM), NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME; 10-4M), methylene blue (MB; 10-5M), indomethacin (Indo; 10-5M), atropine (Atr; 10-6M), nifedipine (10-5M), SK&F 96365 (3×10-5M) 및 2-aminoethyl diphenylborinate (2-APB, 10-4M)를 30분간 전처치 한 후 PE 수축에 대한 桂枝 EtOH 추출물의 이완반응을 기록하였다.
흰쥐를 마취하여 희생시킨 다음, 즉시 복강을 열고 흉부 대동맥을 적출하였다. 이들 조직을 혼합기체 (95% O₂ + 5% CO₂)로 포화시킨 Krebs-Ringer bicarbonate 용액 (NaCl 119.8, KCl 4.6, CaCl₂ 2.5, MgCl₂ 1.2, NaHCO₃ 25, KH₂PO₄ 1.2, g2.cose 10 mM, pH 7.4)에 넣고 실온에서 혈관주위의 결합조직과 지방을 제거3 2약 3 mm로 잘라 고리형태의 대동맥 환 (aortic ring)을 제작하였다. 이렇게 만든 표본을 physiograph 장치에 연결하여 실험에 사용하였다.
5℃로 유지되는 Krebs-Ringer bicarbonate 용액이 있는 organ bath (용량 5 ml)에 혈관절편을 현수하여 한쪽 끝은 organ bath의 저부에 고정시키고 다른 쪽 끝은 근 수축변환기에 연결하여 등척성 장력을 기록하였다. 혈관의 장력측정은 미세장력 조절장치 (Grass FT-03)를 이용하여 초기 장력을 2 g 부하하고 1시간 이상 회복시킨 후 실험에 이용하였다. 혈관절편을 10^-6M의 phenylephrine (PE), 60 mM의 KCl 또는 0.
혈관의 장력측정은 미세장력 조절장치 (Grass FT-03)를 이용하여 초기 장력을 2 g 부하하고 1시간 이상 회복시킨 후 실험에 이용하였다. 혈관절편을 10^-6M의 phenylephrine (PE), 60 mM의 KCl 또는 0.8 mM NaF로 수축시킨 후 최고 수축기에 이르렀을 때, 桂枝 EtOH 추출물을 농도별로 (0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5. 1.0 ㎎/㎖) 투여 하여 나타나는 반응을 기록하였다. 또 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 기전을 규명하기 위하여 glibenclamide (Gli; 10^-5M), tetraethyl ammonium (TEA; 1 mM), 4-aminopyridine (4-AP; 0.
흰쥐를 마취하여 희생시킨 다음, 즉시 복강을 열고 흉부 대동맥을 적출하였다. 이들 조직을 혼합기체 (95% O₂ + 5% CO₂)로 포화시킨 Krebs-Ringer bicarbonate 용액 (NaCl 119.

대상 데이터

실험동물은 체중 300-350 g의 웅성 Sprague-Dawley계 흰쥐를 항온항습 장치가 부착된 사육장에서 고형사료를 충분히 공급 하면서 1주일 이상 실험실 환경 (온도, 21±2℃; 습도, 50～60%)에 적응시킨 후 사용하였다.

데이터처리

실험 자료는 평균치±평균의 표준오차 (Mean±S.D.)로 나타내었으며, 대조군 즉 계지추출물(02. mg/ml)의 혈관이완에 대한 실험군 즉 각 길항제 처치에 의한 이완반응의 차이는 ANOVA test로 검정하여 P값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 판정하였다.

성능/효과

따라서 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 작용에 어떤 Ca²⁺ 통로가 관여하는지 밝히기 위해 L-type 전압의 존성 Ca²⁺ 통로의 차단제인 nifedipine (10^-5M)을 사용하였다. Nifedipine 전 처치는 PE-유도 혈관수축을 약 50% 정도 억제하였으며, 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 반응을 약 64 % 정도 유의하게 억제하였다. 이는 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 작용에 전압의 존성 Ca²⁺ 통로가 관여 함을 의미한다.
Nifedipine의 전처리는 PE-유도 수축을 54.55±8.50% 억제하였으며 桂枝 EtOH 추출물 (0.2 ㎎/㎖)의 이완반응을 약 72% 정도 억제하였다(Fig. 5A, 5B).
桂枝 EtOH 추출물의 항고혈압 효능 가능성을 평가하기 위해 agonist (phenylephrine, KCl, NaF) 유도 혈관수축에 대한 혈관이완 작용을 관찰하였다. 桂枝 EtOH 추출물은 agonist-유도 수축에 대해 농도 의존적 혈관이완 활성을 보였으며, 0.3 ㎎/㎖농도에서 70% 이상의 혈관이완 활성을 나타내었다.
Prostacyclin은 arachidonic acid로부터 cyclooxygenase (COX)에 의해 생성되며, 이때 생성된 PGI2는 혈관 이완작용을 나타낸다¹⁸⁾. 桂枝 EtOH 추출물의 혈관 이완효과가 prostacyclin과 관련 있는지를 알아보기 위해 COX 저해제인 indomethacin을 전처리한 후 PE-수축에 미치는 영향을 관찰한 결과 유의한 영향을 미치지 않았다. 이와 같은 결과로 볼 때, prostacyclin계는 桂枝 EtOH 추출물의 혈관 이완작용과 무관함을 시사한다.
桂枝 EtOH 추출물의 혈관 이완효능과 그 기전에 관한 연구를 통하여 桂枝가 혈관이완과 혈액순환을 개선시킬 수 있음을 보여 주었으며, 혈관이완은 전압 의존성 Ca²⁺ 통로 차단을 통한 Ca²⁺ 유입의 억제가 관여함을 알 수 있었다.
통로 (Kv) 길항제인 4-aminopyridine의 전처치가 桂枝의 혈관이완 효능에 미치는 영향을 관찰하였다. 그 결과 TEA, Gli 및 4-AP는 桂枝 EtOH 추출물의 이완작용에 영향을 미치지 않았다(Fig. 4)
따라서 桂枝 EtOH 추출물에 의한 혈관이완작용과 K⁺ 통로의 관련 여부를 관찰하기 위하여 KATP 통로 길항제인 glibenclamide, Kca 통로 길항제인 TEA 및 Kv 통로 길항 제인 4-aminopyridine의 전처치가 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 효능에 미치는 영향을 관찰하였다. 그 결과 TEA, glibenclamide 및 4-AP는 桂枝 EtOH 추출물의 이완작용에 영향을 미치지 않았다. 이러한 결과로 볼 때 桂枝 EtOH 추출물의 혈관 이완효과는 K⁺ 통로 활성에 의한 결과로 볼 수 있다.
나아가 수용체 활성 Ca2+ 통로의 관련성을 확인하기 위하여 수용체 활성 Ca2+ 통로 차단제인 SK&F 96365(3×10-5M)가 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완에 미치는 영향을 관찰한 결과 SK&F 96365는 PE-유도 혈관수축에 대한 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 작용에 영향을 미치지 않았다.
내피 세포 존재 하에서 桂枝 EtOH 추출물은 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 및 1.0 ㎎/㎖의 농도에서 각각 2.84±6.63%, 9.01±19.68%, 16.44±12.14%, 33.21±12.31%, 38.78±9.13%, 45.50±20.38%, 70.33±12.82%, 83.18±16.95%, 92.98±12.15%, 94.74±9.12%의 농도 의존적 이완작용을 보였다.
따라서 혈관이완 기전을 연구하는데 있어 혈관 내피세포의 유무와 NOS 억제 및 활성 상태는 매우 중요하다. 내피세포가 존재하는 경우와 내피세포를 제거한 혈관 평활근의 agonist 유도 수축에 대한 桂枝 EtOH 추출물의 혈관 이완 효능은 유의한 차이 없이 농도 의존적인 이완 효과를 나타내었다. 이는 桂枝 EtOH 추출물이 혈관평활근에 직접 작용하여 이완 효능을 발휘함을 시사한다.
내피세포를 제거한 경우에도 각 농도에서 -3.45±8.46%, -2.74±1 .35%, 1.55±11.32%, 13.23±8.45%, 40.96±12.51%, 52.04±9.96%, 72.86±8.45%, 91.93±7.041%, 95.46±6.43%, 96.00±5.6 %의 농도 의존적 이완작용을 나타내었으며, 그 이완정도는 내피세포의 유무와 관계없는 내피세포 비의존적 이완을 나타내었다.
또한 SOCC(store operated Ca²⁺ channel)과의 상관성을 조사하기 위하여 SOCC 억제제인 2-APB를 전처리한 결과 역시 桂枝 EtOH 추출물의 혈관 이완작용은 영향을 받지 않았다. 따라서 桂枝 EtOH 추출물의 Ca²⁺ 유입 차단에 ROCC 및 SOCC가 관여하지 않음을 알 수 있었다. 나아가 桂枝 EtOH 추출물의 Ca²⁺ 유입의 억제는 NSCC (non selective cation channel)와 같은 또 다른 Ca²⁺ 통로의 억제나 Ca²⁺에 의한 신호전달체계의 억제를 생각 할 수 있으며 이에 대한 연구가 기대된다.
L-NAME과 MB의 전처지는 PE 수축에 대한 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 효능에 영향을 미치지 않았다. 따라서 桂枝 EtOH 추출물의 혈관이완 작용과 NO donor로서의 역할을 배제할 수 있으며 NO-cGMP 비의존적 이완효능을 확인할 수 있었다.

후속연구

따라서 桂枝 EtOH 추출물의 Ca²⁺ 유입 차단에 ROCC 및 SOCC가 관여하지 않음을 알 수 있었다. 나아가 桂枝 EtOH 추출물의 Ca²⁺ 유입의 억제는 NSCC (non selective cation channel)와 같은 또 다른 Ca²⁺ 통로의 억제나 Ca²⁺에 의한 신호전달체계의 억제를 생각 할 수 있으며 이에 대한 연구가 기대된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	혈관의 이완은 어떤 인자에 의해 조절이 되는가?	혈관의 이완은 내피세포에서 분비되는 endothelium-derived hyperpolarizing factor, prostaglandin I2, nitric oxide 및 C-type natriuretic peptide와 같은 혈관확장인자에 의해 조절된다. 이러한 혈관 이완인자는 정상 상태에서도 내피세포에서 합성 및 분비되며 acetylcholine, histamine, substance P 및 isoproterenol 등에 의해서도 합성 및 분비가 증가된다.
	고혈압은 어떤 질환인가?	고혈압은 만성 순환기계 질환 중 발생 빈도가 가장 높은 질환으로 비교적 증상 없이 표적장기의 손상으로 뇌졸중, 심부전, 관상동맥질환 등 합병증의 이환으로 이한 치사율이 매우 높은 질환이다. 그 발생 기전이 확실하게 밝혀져 있지 않으나 유전적요인과 스트레스, 과다한 식염의 섭취, 비만, 음주, 흡연 등의 환경적 요인에 의해 발병하는 것으로 알려져 있다.
	고혈압의 발생 기전은 무엇인가?	고혈압은 만성 순환기계 질환 중 발생 빈도가 가장 높은 질환으로 비교적 증상 없이 표적장기의 손상으로 뇌졸중, 심부전, 관상동맥질환 등 합병증의 이환으로 이한 치사율이 매우 높은 질환이다. 그 발생 기전이 확실하게 밝혀져 있지 않으나 유전적요인과 스트레스, 과다한 식염의 섭취, 비만, 음주, 흡연 등의 환경적 요인에 의해 발병하는 것으로 알려져 있다. 또한 고혈압, 동맥경화, 뇌졸중, 허혈성 심근경색증과 같은 심혈관계 질환의 두드러진 특징은 말초 혈관 저항의 증가를 들 수 있으며, 심혈관계 기능의 지표가 되는 혈압 변동은 다양한 생리학적․병리학적 인자에 의해 혈관의 직접적인 이완 및 수축, 심근의 수축력 및 심장 박동수 변동에 기인하는 것으로 인식되고 있다1).

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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