초임계유체공정을 이용한 난용성 항진균제의 미세입자 제조 Preparation of Micro- and Submicron-Particles of a Poorly Water-Soluble Antifungal Drug Using Supercritical Fluid Process원문보기
본 연구에서는 초음파가 결합된 초임계유체 입자 제조 기술인 SAS-EM 공정을 이용하여 난용성 항진균제인 이트라코나졸의 미세입자를 제조하였다. 실험에 사용된 SAS-EM 장치의 경우 초음파가 분사노즐에 직접 적용되었다는 점에서 기존의 SAS-EM 공정과 차이가 있으며, 초음파 세기, 공정온도, 용매 등의 여러 공정변수가 미세입자 형성에 미치는 영향을 고찰하였다. 초음파의 세기가 증가할수록 더 작은 크기를 가지는 입자의 생성률이 증가하였으며, SAS-EM 공정으로 제조된 미세입자도 원시료와 마찬가지로 결정구조를 가짐을 확인하였다. 초음파의 영향을 고찰하기 위해 기존의 초임계 ASES 공정과 비교하였으며, SAS-EM 공정에 의해 크기가 더 작은 입자가 형성됨을 확인하였다.
본 연구에서는 초음파가 결합된 초임계유체 입자 제조 기술인 SAS-EM 공정을 이용하여 난용성 항진균제인 이트라코나졸의 미세입자를 제조하였다. 실험에 사용된 SAS-EM 장치의 경우 초음파가 분사노즐에 직접 적용되었다는 점에서 기존의 SAS-EM 공정과 차이가 있으며, 초음파 세기, 공정온도, 용매 등의 여러 공정변수가 미세입자 형성에 미치는 영향을 고찰하였다. 초음파의 세기가 증가할수록 더 작은 크기를 가지는 입자의 생성률이 증가하였으며, SAS-EM 공정으로 제조된 미세입자도 원시료와 마찬가지로 결정구조를 가짐을 확인하였다. 초음파의 영향을 고찰하기 위해 기존의 초임계 ASES 공정과 비교하였으며, SAS-EM 공정에 의해 크기가 더 작은 입자가 형성됨을 확인하였다.
In this study, micro- and submicron particles of itraconazole, a poorly water-soluble antifungal drug, were prepared for improving its aqueous solubility using an ultrasound-assisted supercritical fluid technique, called SAS-EM. The SAS-EM process used in our experiments was different from the conve...
In this study, micro- and submicron particles of itraconazole, a poorly water-soluble antifungal drug, were prepared for improving its aqueous solubility using an ultrasound-assisted supercritical fluid technique, called SAS-EM. The SAS-EM process used in our experiments was different from the conventional SAS-EM in that the ultrasound was applied directly to the spray nozzle. The effect of the ultrasonic power, temperature, and solvent on the formation of itraconazole particles were investigated. Smaller particles were obtained through our SAS-EM process compared with the ASES process, and the mean particle size decreased as the ultrasonic power increased. Our experimental results confirmed that the ultrasound-assisted supercritical fluid process is an efficient method for producing ultrafine particles.
In this study, micro- and submicron particles of itraconazole, a poorly water-soluble antifungal drug, were prepared for improving its aqueous solubility using an ultrasound-assisted supercritical fluid technique, called SAS-EM. The SAS-EM process used in our experiments was different from the conventional SAS-EM in that the ultrasound was applied directly to the spray nozzle. The effect of the ultrasonic power, temperature, and solvent on the formation of itraconazole particles were investigated. Smaller particles were obtained through our SAS-EM process compared with the ASES process, and the mean particle size decreased as the ultrasonic power increased. Our experimental results confirmed that the ultrasound-assisted supercritical fluid process is an efficient method for producing ultrafine particles.
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문제 정의
본 연구에서는 기존의 SAS-EM 공정과 달리 초음파 노즐을 직접 이용하여 입자 크기를 줄이고자 하였으며, ITR의 미세입자 제조에 초음파 노즐을 영향에 대해 제조된 약물입자의 형상, 입자 크기, 입자 크기 분포도., 결정성, 그리고 열적특성 등에 대한 분석을 이용하여 조사하였다'.
본 연구에서는 기존의 초임계유체 입자제조 공정인 SAS 공정에 호음파 노즐을 적용한 SAS-EM공정을 이용하여 난용성 약물인 ITR의 미세입자 제조에 대한 영향을 고찰하였다. 제조된 미세입자의 입자 형상, 크기, 결정성 그리고 열적 특성에 대한 분석을 수행한 결과 동일 압력조건에서 온도가 낮을수록 더 작은 미세입자가 제조되었으며, 동일온도와 압력조건에서는 초음파 세기가 증가함에 따라 더 작은 입자의 생성률이 증가함을 알 수 있었다.
제안 방법
본 연구에서는 기존의 SAS-EM 공정과 달리 초음파 노즐을 직접 이용하여 입자 크기를 줄이고자 하였으며, ITR의 미세입자 제조에 초음파 노즐을 영향에 대해 제조된 약물입자의 형상, 입자 크기, 입자 크기 분포도., 결정성, 그리고 열적특성 등에 대한 분석을 이용하여 조사하였다';.
ITR의 열적 특성 변화를 분석하기 위해 열분석을 수행하였다. Figure 10(a)에서 보는 것과 같이 순수 ITR의 녹는점(meldng point)는 171°C 부근에 나타났으며, SAS-EM 공정에서 얻어진 ITR의 녹는점은 평균적으로 약 3-5。石 낮은 온도에서 관찰되었다(Figure 10(b)-(e)).
ITR의 재결정 공정에 따른 열적특성 변화를 알아보기 위해시차주사열량계(differential scanning calorimeter, DSC, DSC2010, TA Instrument, USA)를 이용하였다. 약 9-10 mg의 입자를 알루미늄 팬에 밀봉하여 0-200‘’C의 온도 범위 내에서 20°amin의 승온 속도로 측정 하였다.
ITR의 재결정 공정에 따른 열적특성 변화를 알아보기 위해시차주사열량계(differential scanning calorimeter, DSC, DSC2010, TA Instrument, USA)를 이용하였다. 약 9-10 mg의 입자를 알루미늄 팬에 밀봉하여 0-200‘’C의 온도 범위 내에서 20°amin의 승온 속도로 측정 하였다.
SAS-EM 공정 전과 후의 ITR의 결정 상태를 알아보기 위해 X-선 회절분석기 (X-ray diffractometer, XRD, D8 Focus, Bruker AXS, Germany)을 이용하였다. 이때 주사 속도는 57min로 고정하고 주사각도는 5~40°의 2 0 범위 내에서 측정하였다.
이렇게 형성된 미세액적은 초음파의 물리적 교반에 의한 빠른 물질전달 속도로 미세입자를 형성하게 된다. 그러나 본연구에서 사용된 SAS-EM 공정은 기존의 SAS-EM 공정과 달리 초음파 노즐을직접 이용하여 실험을수행하였다. 본실험에서 사용된 초음파 노즐은 초음파 혼의 중앙부를 1 mm 크기로 관통하고 초음파 혼의 끝 부분에는 250 卜 m 크기 의 직 경 을 가지 는 팁 을 장착하여 용액이 분무되도록 설계되어 제작되었다.
이렇게 형성된 미세액적은 초음파의 물리적 교반에 의한 빠른 물질전달 속도로 미세입자를 형성하게 된다. 그러나 본연구에서 사용된 SAS-EM 공정은 기존의 SAS-EM 공정과 달리 초음파 노즐을직접 이용하여 실험을수행하였다. 본실험에서 사용된 초음파 노즐은 초음파 혼의 중앙부를 1 mm 크기로 관통하고 초음파 혼의 끝 부분에는 250 卜 m 크기 의 직 경 을 가지 는 팁 을 장착하여 용액이 분무되도록 설계되어 제작되었다.
ITR의 미세입자는 초임계이산화탄소가 역용매로 작용하는 SAS-EM 공정을 통하여 제조되었다. 실험은 140 bar의 압력, 15 Umin의 이산화탄소 유량, 0.5 mOmiii의 혼합용액 유량, 그리고 2.5%(w/v)의 농도를 고정하고 35~55＜의 온도와 50-590 watt의 초음파 파워 조건에서 실험을 수행하였다. 1TR의 용매로는 DCM, DMA, DMSO를 각각 사용하였다.
ITR의 미세입자는 초임계이산화탄소가 역용매로 작용하는 SAS-EM 공정을 통하여 제조되었다. 실험은 140 bar의 압력, 15 Umin의 이산화탄소 유량, 0.5 mOmiii의 혼합용액 유량, 그리고 2.5%(w/v)의 농도를 고정하고 35~55＜의 온도와 50-590 watt의 초음파 파워 조건에서 실험을 수행하였다. 1TR의 용매로는 DCM, DMA, DMSO를 각각 사용하였다.
ITR의 재결정 공정에 따른 열적특성 변화를 알아보기 위해시차주사열량계(differential scanning calorimeter, DSC, DSC2010, TA Instrument, USA)를 이용하였다. 약 9-10 mg의 입자를 알루미늄 팬에 밀봉하여 0-200‘’C의 온도 범위 내에서 20°amin의 승온 속도로 측정 하였다.
약 9-10 mg의 입자를 알루미늄 팬에 밀봉하여 0-200‘’C의 온도 범위 내에서 20°amin의 승온 속도로 측정 하였다.
온도와 초음파 세기에 따른 입자의 크기 및 크기 분포도는 입도 분석기 (particle size analyzer, Mastersizer Microplus, Mal.,ern Instrument Ltd. UK)를 통해 분석하였다.
온도와 초음파 세기에 따른 입자의 크기 및 크기 분포도는 입도분석기 (particle size analyzer, Mastersizer Microplus, Malvern Instrument Ltd. UK)를 통해 분석하였다. 제조된 ITR의 입자를 헥산에 넣고 약 10분간 초음파 처리하여 입자를 분산시킨 후 측정하였다.
UK)를 통해 분석하였다. 제조된 ITR의 입자를 헥산에 넣고 약 10분간 초음파 처리하여 입자를 분산시킨 후 측정하였다.
대상 데이터
5%(w/v)의 농도를 고정하고 35~55＜의 온도와 50-590 watt의 초음파 파워 조건에서 실험을 수행하였다. 1TR의 용매로는 DCM, DMA, DMSO를 각각 사용하였다.
본 연구에 사용된 난용성 항진균제 ITR (itraconazole, C35HS8C12N8O4, MW： 705.64 Da)은 (주)중외제약으로부터 공급 받아 후속 정제 과정 없이 사용하였으며, 초임계유체로는 순도 99.5%인 이산화탄소(동민특수가스, 대한민국)를 이용하여 정제 없이 사용하였다. 용매로는 HPLC급의 dichloromethane (DCM)를 Fisher사로부터, dimethylacetamide (DMA) 그리고 dimethyl sulfoxide (DMSO)를 Sigma사로부터 구입하여 더 이상의 정 제 없이 사용하였다.
본 연구에 사용된 난용성 항진균제 ITR (itraconazole, C35HS8C12N8O4, MW： 705.64 Da)은 (주)중외제약으로부터 공급 받아 후속 정제 과정 없이 사용하였으며, 초임계유체로는 순도 99.5%인 이산화탄소(동민특수가스, 대한민국)를 이용하여 정제 없이 사용하였다. 용매로는 HPLC급의 dichloromethane (DCM)를 Fisher사로부터, dimethylacetamide (DMA) 그리고 dimethyl sulfoxide (DMSO)를 Sigma사로부터 구입하여 더 이상의 정 제 없이 사용하였다.
그러나 본연구에서 사용된 SAS-EM 공정은 기존의 SAS-EM 공정과 달리 초음파 노즐을직접 이용하여 실험을수행하였다. 본실험에서 사용된 초음파 노즐은 초음파 혼의 중앙부를 1 mm 크기로 관통하고 초음파 혼의 끝 부분에는 250 卜 m 크기 의 직 경 을 가지 는 팁 을 장착하여 용액이 분무되도록 설계되어 제작되었다.
그러나 본연구에서 사용된 SAS-EM 공정은 기존의 SAS-EM 공정과 달리 초음파 노즐을직접 이용하여 실험을수행하였다. 본실험에서 사용된 초음파 노즐은 초음파 혼의 중앙부를 1 mm 크기로 관통하고 초음파 혼의 끝 부분에는 250 卜 m 크기 의 직 경 을 가지 는 팁 을 장착하여 용액이 분무되도록 설계되어 제작되었다.
5%인 이산화탄소(동민특수가스, 대한민국)를 이용하여 정제 없이 사용하였다. 용매로는 HPLC급의 dichloromethane (DCM)를 Fisher사로부터, dimethylacetamide (DMA) 그리고 dimethyl sulfoxide (DMSO)를 Sigma사로부터 구입하여 더 이상의 정 제 없이 사용하였다.
5%인 이산화탄소(동민특수가스, 대한민국)를 이용하여 정제 없이 사용하였다. 용매로는 HPLC급의 dichloromethane (DCM)를 Fisher사로부터, dimethylacetamide (DMA) 그리고 dimethyl sulfoxide (DMSO)를 Sigma사로부터 구입하여 더 이상의 정 제 없이 사용하였다.
이론/모형
SAS-EM공정으로 제조된 ITR의 미세입자의 크기와 형상을 분석하기 위하여 플라즈마 코팅 장비를 이용하여 진공상태에서 금으로 입자를 코팅한 후 전계방출 주사전자현미경 (field emission scanning electron microscope, FE-SEM, JSM67OOF, JEOL, Japan)을 사용하였다.
성능/효과
35°C, 140 bar의 동일 온도와 압력 조건에서 초음파 세기의 따른 입도 분석 결과 590 watt에서 평균 입자 크기가 가장 작은 것을 볼 수 있으며, 1 //m이하의 입자 생성율도 가장 높은 것을 알.
35°C, 140 bar의 동일 온도와 압력 조건에서 초음파 세기의 따른 입도 분석 결과 590 watt에서 평균 입자 크기가 가장 작은 것을 볼 수 있으며, 1 //m이하의 입자 생성율도 가장 높은 것을 알. 수. 있다(Figure 7).
제조된 미세입자의 입자 형상, 크기, 결정성 그리고 열적 특성에 대한 분석을 수행한 결과 동일 압력조건에서 온도가 낮을수록 더 작은 미세입자가 제조되었으며, 동일온도와 압력조건에서는 초음파 세기가 증가함에 따라 더 작은 입자의 생성률이 증가함을 알 수 있었다. 그리고 35<, 140 bar, 590 watt 조건에서 가장 좁은 입자 분포도를 나타내었다. 본 연구를 통해 초음파를 사용한 SAS-EM 공정이 기존의 ASES 공정보다 더 작은 미세입자를 제조할 수 있음을 알 수 있었다.
27 스m의 평균 입자 크기를 가지고 있었으며, SAS-EM 공정의 경우 4-24 요이의 다양한 평균 입자 크기를 갖는 입자를 얻을 수 있었다. 또한, 1 요m 크기 이하의 입자를 갖는 비율이 최대 약 20배 정도 증가하는 결과를 얻을 수 있었다.
40° 등에서 관찰되었으며 (Figure 9(a)), SAS-EM 공정에 의해 제조된 ITR의 경우 결정 특성 피크의 세기는 감소하였지만 결정성을 가지고 있음을 확인할 수 있었다figure 9(b)~(d)). 또한, 이러한 결과들은 공정 조건에 상관없이 나타났으며, 초음파의 세기가 증가 할수록- 결정 특성 피크의 세기가 점점 감소하는 것을 볼 수 있다. 이러한 결정 피크 세기의 감소는 초음파 파워가 증가함에 따라 초임계유체와 용매간의 상호물질전달속도가 증가하여 ITR의 결정화에 필요한 충분한 시간적 여유 없이 고형화되기 때문이며, 초임계유체를 이용한 입자 제조 공정에서 일반적으로 나타나는 현상이다[27].
그리고 35<, 140 bar, 590 watt 조건에서 가장 좁은 입자 분포도를 나타내었다. 본 연구를 통해 초음파를 사용한 SAS-EM 공정이 기존의 ASES 공정보다 더 작은 미세입자를 제조할 수 있음을 알 수 있었다.
순수 ITRe 12.27 스m의 평균 입자 크기를 가지고 있었으며, SAS-EM 공정의 경우 4-24 요이의 다양한 평균 입자 크기를 갖는 입자를 얻을 수 있었다.
SAS-EM 공정에 의해 제조된 ITR의 입자 크기 및 입자 분포도 분석 결과를 Table 2에 요약하여 나타내었다. 순수 ITR은 12.27 스m의 평균 입자 크기를 가지고 있었으며, SAS-EM 공정의 경우 4-24 요이의 다양한 평균 입자 크기를 갖는 입자를 얻을 수 있었다. 또한, 1 요m 크기 이하의 입자를 갖는 비율이 최대 약 20배 정도 증가하는 결과를 얻을 수 있었다.
위 결과들로부터 SAS-EM 공정을 이용한 ITR의 미세입자 제조에 있어 온도, 초음파 세기 및 용매들은 입자 형태나 결정 형태(crystal habit) 측면에서는 구별되는 특성을 나타내지 않았으나, 초음파 세기를 증가시킴으로써 입자 크기를 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
위 결과들로부터 SAS-EM 공정을 이용한 ITR의 미세입자 제조에 있어 온도, 초음파 세기 및 용매들은 입자 형태나 결정 형태(crystal habit) 측면에서는 구별되는 특성을 나타내지 않았으나, 초음파 세기를 증가시킴으로써 입자 크기를 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
본 연구에서는 기존의 초임계유체 입자제조 공정인 SAS 공정에 호음파 노즐을 적용한 SAS-EM공정을 이용하여 난용성 약물인 ITR의 미세입자 제조에 대한 영향을 고찰하였다. 제조된 미세입자의 입자 형상, 크기, 결정성 그리고 열적 특성에 대한 분석을 수행한 결과 동일 압력조건에서 온도가 낮을수록 더 작은 미세입자가 제조되었으며, 동일온도와 압력조건에서는 초음파 세기가 증가함에 따라 더 작은 입자의 생성률이 증가함을 알 수 있었다. 그리고 35<, 140 bar, 590 watt 조건에서 가장 좁은 입자 분포도를 나타내었다.
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