본 연구는 염산 알푸조신의 서방화를 위한 과립제의 최적 구성을 찾기 위해 수행되었으며, 이에 따라 고분자의 점도에 따른 염산 알푸조신 과립정제를 제조하였다. 사용된 고분자는 경구를 통한 약물전달 시스템 설계에 가장 널리 사용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이며, HPMC의 팽윤성은 가장 중요한 특성으로 약물의 방출에 큰 영향을 미친다. 염산 알푸조신 과립정제의 구조변화를 확인하기 위하여 적외선분광법(FTIR)을 분석하였으며, 결정학적 특성을 알아보기 위해 X선 회절분석법(XRD)을 이용하여 분석하였다. 과립정제를 제조하여 인공장액에서의 방출거동을 알아보았으며, 본 연구를 통해 첨가제로 사용된 HPMC의 점도에 따라 모델약물인 염산 알푸조신의 방출거동을 조절할 수 있었다.
본 연구는 염산 알푸조신의 서방화를 위한 과립제의 최적 구성을 찾기 위해 수행되었으며, 이에 따라 고분자의 점도에 따른 염산 알푸조신 과립정제를 제조하였다. 사용된 고분자는 경구를 통한 약물전달 시스템 설계에 가장 널리 사용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이며, HPMC의 팽윤성은 가장 중요한 특성으로 약물의 방출에 큰 영향을 미친다. 염산 알푸조신 과립정제의 구조변화를 확인하기 위하여 적외선분광법(FTIR)을 분석하였으며, 결정학적 특성을 알아보기 위해 X선 회절분석법(XRD)을 이용하여 분석하였다. 과립정제를 제조하여 인공장액에서의 방출거동을 알아보았으며, 본 연구를 통해 첨가제로 사용된 HPMC의 점도에 따라 모델약물인 염산 알푸조신의 방출거동을 조절할 수 있었다.
The primary objective of this work is to find the optimal condition for the granule tablet formulation of alfuzosin-HCl that aims to achieve a sustained drug release. (Hydroxypropyl)methyl cellulose (HPMC) is one of the most widely used polymer as a drug formulation and therefore has been utilized i...
The primary objective of this work is to find the optimal condition for the granule tablet formulation of alfuzosin-HCl that aims to achieve a sustained drug release. (Hydroxypropyl)methyl cellulose (HPMC) is one of the most widely used polymer as a drug formulation and therefore has been utilized in this study as an excipient. Alfuzosin-HCl granule tablet was developed using the various viscosities of HPMC and the effects of viscosity on drug release was investigated. Fourier transform-infrared (FTIR) and X-ray diffraction (XRD) were employed to investigate the chemical structure and crystallization of alfuzosin-HCl in the formulation. We prepared the granule tablet by a direct compression method and studied the release profile in the stimulated intestinal fluid (pH 6.8). As the viscosity of HPMC increased the release of alfuzosin-HCl decreased, demonstrating that controlled release of alfuzosin-HCl can be achieved by varying the viscosity of HPMC.
The primary objective of this work is to find the optimal condition for the granule tablet formulation of alfuzosin-HCl that aims to achieve a sustained drug release. (Hydroxypropyl)methyl cellulose (HPMC) is one of the most widely used polymer as a drug formulation and therefore has been utilized in this study as an excipient. Alfuzosin-HCl granule tablet was developed using the various viscosities of HPMC and the effects of viscosity on drug release was investigated. Fourier transform-infrared (FTIR) and X-ray diffraction (XRD) were employed to investigate the chemical structure and crystallization of alfuzosin-HCl in the formulation. We prepared the granule tablet by a direct compression method and studied the release profile in the stimulated intestinal fluid (pH 6.8). As the viscosity of HPMC increased the release of alfuzosin-HCl decreased, demonstrating that controlled release of alfuzosin-HCl can be achieved by varying the viscosity of HPMC.
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문제 정의
따라서, 본 실험에서는 고분자인 HPMC의 점도에 따른 염산 알 푸조 신의 과립제를 제조하였는데, 이는 과립제가 산제에 비해 비산성이 작고 유동성이 크므로 타정시 충전성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 비 표면적이 작아 보존성이 좋기 때문이다.31 정제는 직접분말 압축법을 통해 제조하였으며, 제조된 과립정제의 형태학적 및 화학적 특성변화를 관찰하기 위해 전자현미경 (SEM).
본 연구의 목적은 속방형 약물인29 염산 알푸조신의 초기 빠른 방출로 인한 급격한 혈중농도의 증가에 따른 부작용을 최소화시키기위해 초기방출을 지연시키고 장에서 꾸준히 방출이 이루어지도록 함으로써 높은 생체이용률을 가진 경구용 제제를 설계하는 것이다. 따라서, 본 실험에서는 고분자인 HPMC의 점도에 따른 염산 알 푸조 신의 과립제를 제조하였는데, 이는 과립제가 산제에 비해 비산성이 작고 유동성이 크므로 타정시 충전성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 비 표면적이 작아 보존성이 좋기 때문이다.
제안 방법
Fourier변형 IR(FTIR), 열 시차 주사 열량계 (DSC) 분석을 수행하였다.32 또한 생체외 방출거동을 알아보고 이를 시판제제인 자트랄®XL정과 비교하였다.
분석하였다.33 SEM 사진 촬영을 위한 전처리는 시료를 금속판 위에 고정시킨 후 아르곤 가스를 충진하여 백금 코팅을 실시하였으며, 코팅이 완료된 시료는 전자현미경을 이용하여 10 kV에서 관찰하였다.
31 정제는 직접분말 압축법을 통해 제조하였으며, 제조된 과립정제의 형태학적 및 화학적 특성변화를 관찰하기 위해 전자현미경 (SEM). Fourier변형 IR(FTIR), 열 시차 주사 열량계 (DSC) 분석을 수행하였다.32 또한 생체외 방출거동을 알아보고 이를 시판제제인 자트랄®XL정과 비교하였다.
결정학적 특성 분석.
과립제의 입자상태 및 표면을 관찰하기 위하여 SEMCLV-SEM S-3000N, Hitachi Co, Tokyo, 일본)을 이용하여 분석하였다.33 SEM 사진 촬영을 위한 전처리는 시료를 금속판 위에 고정시킨 후 아르곤 가스를 충진하여 백금 코팅을 실시하였으며, 코팅이 완료된 시료는 전자현미경을 이용하여 10 kV에서 관찰하였다.
구조학적 특성 분석.
약물방출 제어 즉 약물의 서방화가 요구된다. 따라서, 본 연구는 고분자로서 HPMC를 100 cps부터 100000 cps까지 점도별로 사용하여 과립제를 제조하였으며, 이를 직접분발압축법을 통해 정제를 제조하였다. 제조된 과립제는 SEM을 통해 형태학적인 관찰을 할 수 있었으며, DSC와 XRD분석을 통해 과립 제조과정동안 비록 완전하지는 않지만 결정성이 많이 감소됨으로써 무정형에 가까워졌음을 알 수 있었다.
X선 회절은 0.3 mm의 투명한 유리 기판에 일정량의 시료를 충분히 적층하여 배향이 발생하지 않도록 5。/min 1의 속도로 10~50。범위 내에서 30 niA, 40 kV 조건으로 측정하였다 또한, 염산 알푸조신의 결정성과 열적 특성을 관찰하기 위하여 DSC (TA Instrument DSC 3100, Dupont, 미국)를 이용하여 10 C/min 의 승온속도로 70-260 ℃ 범위에서 온도를 증가시켜 결정성을 확인하였다.
염산 알푸조신과 HPMC 그리고 제조된 과립제 샘플의 결정학적 구조를 XRD(D/MAX02200V, Rigaku, Japan) 를 이용하여 분석하였다. X선 회절은 0.
염산 알푸조신과 HPMC 그리고 제조된 과립제 샘플의 결정학적 구조를 알아보기 위해 XRD 분석을 수행하였으며, 분석결과는 Figure 3에 나타내었다. (a)는 염산 알푸조신으로서 고유 회절피크가 20~30。에서 관찰되는 것으로 보아 결정성 약물임을 확인할 수 있었고 (b) 는 HPMC K100MCR로서 회절피크가 나타나지 않는 것으로 미루어 무정형임을 알 수 있었다.
염산 알푸조신과 HPMC의 점도에 따른 과립제의 화학변화를 알아보기 위해서 FTIRCGX, Perkin Elmer, 미국)을이용하였으며, 과량의 KBr에 시료를 100:1로 혼합하여 투명한 디스크 형태로 준비한 후 400-4000 cm-1 파장에서 분석하였다.
염산 알푸조신과 각 점도별 HPMC 를 이용하여 과립제를 제조하였으며, 제조된 과립제는 직접 분말 압축법을 통해 정제로 제조되었다. 과립제 제조시 사용된 약물 및 고분자의 함량은 Table 1에 나타내었으며, 정제를 제조할 때 활택제로 스테아린산 마그네슘을 사용함으로써 분체간의 마찰력을 감소시켜 분체의 유동성을 높였다.
5 ℃, 용출액의 양은 각각 900 mL로 설정하였다. 정해진 시간에 따라 시료를 1 mL 취하여 0.45 pm PTFE 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 측정하였다.
형태학적 특성 분석.
대상 데이터
대조군으로는 염산 알푸조신 약물만을 100 mg 으로 정제하여 만든 것과 자트랠®XL정 10 mg을 사용하였고 실험군으로는 제조된 과립제로 타정한 정제를 사용하였다. 방출실험은 대한약전 9개정 용출시험 제 2법 패들법으로 실시하였으며, 용출액은 인공장액(pH 6.
본 실험에 사용한 약물인 염산 알푸조신은 GL Pharm Tech (한국)에서 제공받았으며, HPMC K100LVCR, K.4MCR, K15MCR, K100MCR(점도: 각각 100, 4000, 15000, 100000 cps) 는 (주)화원약품(한국)으로부터 구입하여 사용히였다 제조된 정제와 방출거동을 비교히기 위한 대조군으로 시판제제인 자트랄®XL정 (Xatral®XL, 사노피-아벤티스 한국)을 구입하여 사용하였다 본 연구에 사용한 용매 및 기타 시약은 HPLC 등급을 사용하였다
사용하기 전에 조음파 분쇄기를 이용하여 잔존가스를 제거한 후 사용하였다. 염산 알푸조신의 검출파장은 250 nm로 사용하였으며 분석에 이용한 컬럼은 ProntoSIL 120-5-Ci8-ace-EPS(5 |m, 250 x 4.6 mmX 사용하였다. 유속은 1.
염산 알푸조신의 방출거동을 확인하기 위한 HPLC 분석기는 NS—4000 HPLC system(Futecs, 한국)과 NS-6000 autosampler(Futecs, 한국)로 구성되었다 이동상은 아세토니트릴 : 메탄올: 포름산 수용액(0.2%), (20:20:60%, v/v/v)로 제조하였으며. 사용하기 전에 조음파 분쇄기를 이용하여 잔존가스를 제거한 후 사용하였다.
이론/모형
제조된 과립제로 타정한 정제를 사용하였다. 방출실험은 대한약전 9개정 용출시험 제 2법 패들법으로 실시하였으며, 용출액은 인공장액(pH 6.8)으로 대한약전(제 9개정 붕해시험법 제 2액 - 인공장액) 에 따라 제조하여 사용하였다 용출기는 DST-6100(Fine Sei Instr, 한국)을 사용하였으며 패들속도는 50 rpm, 용출액의 온도는 37+0.5 ℃, 용출액의 양은 각각 900 mL로 설정하였다. 정해진 시간에 따라 시료를 1 mL 취하여 0.
성능/효과
비교하여 나타낸 것이다. 대조군으로서 시판제제인 자트랄®XI丄 정은 서방정답게 용출실험 24시간 동안 지연된 방출거동을 보였으며, 최종 용출률은 81%을 나타내었다. 반면, 또 다른 대조군인 순수 염산 알푸조신 정제는 속방형 약물방출 특성을 그대로 보여주며 용출 실험 시작 15분만에 90%를 상회하는 것을 확인할 수 있었다 Figure 7에 나타낸 생체외 방출거동 결과를 통해 제조된 과립 정제가 순수한 염산 알푸조신의 속방성을 서방화시켰음을 알 수 있었또한 시판 제제인 자트랄®XL 보다도 높은 용춘륜을 보였음을 알 수 있었다 이는 첨가제로 사용된 HPMC가 수분을 머금어 팽윤하는 과정에서 이에 포접된 약물의 방출을 지연시키기 때문으로 사료된다
또한 FTIR의 분석결과를 통해 약물과 고분자의 수소결합을 통한 염 형성을 확인할 수 있었으며, 인공장액(pH 6.8) 에서 수행된 생체 외 방출 거동을 통해 과립제 제조시에 첨가된 HPMC의 점도가 높아질수록 더욱 서방성의 약물방출거동이 나티남을 알 수 있었다 실험군의 모든 Batch가 24시간내에 100%에 가까운 방출거동을 나타내었으며, 특히 염산 알푸조신과 HPMC KlOOMCRdOOOOO cps)로 제조된 Batch 4는 시판제제인 자트랄®XL정과 유사한 방출곡선을 보여주면서도 24시간의 최종 용출률은 훨씬 높게 나타났다. 이러한 결과를 바탕으로 첨가제로 사용된 HPMC의 점도에 따라 모델약물인 염산 알푸조신의 방출거동을 조절할 수 있었으며, 대조군에 비해 향상된 용출률을 가진 경구용 제제로서의 가능성을 확인할 수 있었다.
(a)는 염산 알푸조신으로서 고유 회절피크가 20~30。에서 관찰되는 것으로 보아 결정성 약물임을 확인할 수 있었고 (b) 는 HPMC K100MCR로서 회절피크가 나타나지 않는 것으로 미루어 무정형임을 알 수 있었다. Batchs 1~4 의 분석결과는 각각 (c) ~(f) 에 나타내었는데, 25。부근에서 염산 알푸조신의 고유 회절피크가 약간 나타남으로써 과립제조 과정에서 약물의 고유 결정성을 거의 잃었지만 완전한 무정형은 아니었음을 알 수 있었다.
8) 에서 수행된 생체 외 방출 거동을 통해 과립제 제조시에 첨가된 HPMC의 점도가 높아질수록 더욱 서방성의 약물방출거동이 나티남을 알 수 있었다 실험군의 모든 Batch가 24시간내에 100%에 가까운 방출거동을 나타내었으며, 특히 염산 알푸조신과 HPMC KlOOMCRdOOOOO cps)로 제조된 Batch 4는 시판제제인 자트랄®XL정과 유사한 방출곡선을 보여주면서도 24시간의 최종 용출률은 훨씬 높게 나타났다. 이러한 결과를 바탕으로 첨가제로 사용된 HPMC의 점도에 따라 모델약물인 염산 알푸조신의 방출거동을 조절할 수 있었으며, 대조군에 비해 향상된 용출률을 가진 경구용 제제로서의 가능성을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 연구는 고분자로서 HPMC를 100 cps부터 100000 cps까지 점도별로 사용하여 과립제를 제조하였으며, 이를 직접분발압축법을 통해 정제를 제조하였다. 제조된 과립제는 SEM을 통해 형태학적인 관찰을 할 수 있었으며, DSC와 XRD분석을 통해 과립 제조과정동안 비록 완전하지는 않지만 결정성이 많이 감소됨으로써 무정형에 가까워졌음을 알 수 있었다.
제조된 과립제는 과립제조과정 중에 염산 알푸조신의 결정성을 거의 잃었으며, 이에 따라 약물의 결정학적 특성을 약간 갖고 있지만 무정형에 가까워졌음을 XI①와DSC의 분석결괴를 통해 확인할 수 있었다.
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