[논문]알츠하이머 병과 글루타메이트성 시냅스 단백질의 분자적 질환 기전

양진희; 오대영

알츠하이머 병과 글루타메이트성 시냅스 단백질의 분자적 질환 기전
Pathogenic Molecular Mechanisms of Glutamatergic Synaptic Proteins in Alzheimer's Disease 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.17 no.4, 2010년, pp.194 - 202

양진희 (한국과학기술원 생명과학과 시냅스생성 창의연구단, 분자신경생물학연구실) , 오대영 (한국과학기술원 생명과학과 시냅스생성 창의연구단, 분자신경생물학연구실)

Abstract ▼ AI-Helper

Alzheimer's disease(AD) is the most common neurodegenerative disorder and constitutes about two thirds of dementia. Despite a lot of effort to find drugs for AD worldwide, an efficient medicine that can cure AD has not come yet, which is due to the complicated pathogenic pathways and progressively degenerative properties of AD. In its early clinical phase, it is important to find the subtle alterations in synapses responsible for memory because symptoms of AD patients characteristically start with pure impairment of memory. Attempts to find the target synaptic proteins and their pathogenic pathways will be the most powerful alternative strategy for developing AD medicine. Here we review recent progress in deciphering the role of target synaptic proteins related to AD in hippocampal glutamatergic synapses.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

또한 hippocampal neuron 중에서도 가장 많은 부분을 차지하는 글루타메이트성 뉴런(glutamatergic neuron)의 시냅스에 대해 살펴볼 것이다. Hippocampal glutamatergic neuron의 시냅스를 구성하는 다양한 단백질 중에서, 알츠하이머 병 치료 표적으로서의 잠재성을 가진 단백질의 생리학적 기능과 분자적 질환 기전을 논의해보고자 한다.
⁶⁾¹¹⁾ 이번 종설에서는 대뇌 변연계 중 직접적인 단기, 장기 기억의 정보 처리와 저장에 관련된 해마(hippocampus)에 존재하는 뉴런에 초점을 맞추었다. 또한 hippocampal neuron 중에서도 가장 많은 부분을 차지하는 글루타메이트성 뉴런(glutamatergic neuron)의 시냅스에 대해 살펴볼 것이다. Hippocampal glutamatergic neuron의 시냅스를 구성하는 다양한 단백질 중에서, 알츠하이머 병 치료 표적으로서의 잠재성을 가진 단백질의 생리학적 기능과 분자적 질환 기전을 논의해보고자 한다.

제안 방법

이에 더하여, 알츠하이머 병의 초기 증상은 새로운 정보를 잘 기억하지 못하는 것과 같은 인지 기능의 저하이므로 단기 및 장기 기억의 처리와 저장에 중요한 대뇌 변연계의 시냅스의 구조 및 특성에 대해 연구하는 것은 그 가치가 크다.⁶⁾¹¹⁾ 이번 종설에서는 대뇌 변연계 중 직접적인 단기, 장기 기억의 정보 처리와 저장에 관련된 해마(hippocampus)에 존재하는 뉴런에 초점을 맞추었다. 또한 hippocampal neuron 중에서도 가장 많은 부분을 차지하는 글루타메이트성 뉴런(glutamatergic neuron)의 시냅스에 대해 살펴볼 것이다.

성능/효과

Tau는 평상시에도 phosphorylation이 된 형태로 존재하지만, 알츠하이머 병 및 대부분의 퇴행성 타우 관련 질환(tauopathy)이 발생되는 환경에서는 CaMK II, glycogen synthase kinase-3b(이하 GSK-3b), cyclin-dependent kinase 5(이하 cdk5), mitogen-activated protein kinase(이하 MAPK), Akt, microtubule affinity-regulating kinase(이하 MARK), Fyn, protein kinase A(이하 PKA) 등과 같은 다양한 kinase에 의해 serine, tyrosine, threonine 등의 아미노산 잔기에 hyperphosphorylation이 된다.¹⁾ 이 결과 tau는 microtubule과의 상호작용이 약해지면서 스스로 뭉치는 현상이 일어나며 axon에만 존재하지 않고 cell body나 dendrite로 이동한다.⁵¹⁾ Aβ oligomer의 경우와 비슷하게, 소수의 tau peptide가 뭉쳐서 생긴 형태는 독성이 강하고, 인지 기능이 약해진 정도와 상관관계가 크다.
2)3) 한편 가족성이 아닌 산발성 알츠하이머(sporadic AD, 이하 SAD)는 60세 이후에 발병하며(late-onset AD) 전체 알츠하이머 병의 99% 정도를 차지한다. 산발성 알츠하이머 및 우성 돌연변이에 의하지 않은 late-onset 가족성 알츠하이머 병의 원인 유전자로는 명확히 밝혀진 것이 없지만, lipid의 carrier인 apolipoprotein E의 ε4 대립유전자(APOE ε4)가 유발 비율을 높인다고 보고되었다.
29) 36개에서 43개 아미노산으로 구성되며 Ab40의 monomer가 가장 많고 Ab42가 10% 정도 생성되는데, Ab42 형태가 소수성을 띄기 때문에 aggregation을 형성하는 성질과 독성이 강하다.³⁰⁾³¹⁾ Aβ는 자연적으로 스스로 뭉치는 성질이 있는데, 2개에서 6개가 모여 생기는 soluble oligomer 형태와 이들이 더 모여 생기는 14개 정도의 peptide로 구성된 intermediate assembly가 가장 독성이 크다.
51) Aβ oligomer의 경우와 비슷하게, 소수의 tau peptide가 뭉쳐서 생긴 형태는 독성이 강하고, 인지 기능이 약해진 정도와 상관관계가 크다.
54) Aβ oligomer로 인해 일어나는 발작과 같은 excitotoxicity는 시냅스에서 NMDAR가 과도하게 활성화되면 일어나게 되는데, NMDAR가 PSD-95와 결합하지 못하도록 하면 excitotoxicity를 방지할 수 있다는 것이 신경 세포 배양 및 뇌졸중 쥐 모델에서 알려졌다.
67-69) Fyn의 양을 감소시키면 APP 형질전환 쥐에서 Aβ 독성이 줄어들었고 반대로 Fyn의 양을 증가시키면 독성이 증가되었다.
8) 시냅스의 AMPAR수가 줄어드는 것뿐만 아니라 NMDAR의 수도 Aβ oligomer에 의해 감소하고, NMDAR의 channel conductance를 떨어뜨리는 것과 같은 수용체 자체의 기능에도 악영향을 미친다는 것이 밝혀지고 있다.

후속연구

따라서 Aβ oligomer가 작용하는 첫 지점인 시냅스의 구조와 구성 물질의 특성을 분자적 수준 단계에서 이해하고, Aβ oligomer가 작용하는 시냅스 단백질과 관련된 질환 기전을 상위 단계에서 막는 것이 효과적인 치료제 개발에 도움을 줄 것이다.
여러 복합적인 원인에 의해 점진적으로 일어나는 병이므로 정확한 원인 인자를 표적으로 삼아 치료하는 것이 쉽지 않기 때문이다. 따라서 보다 근본적인 원인을 찾기 위해서는 알츠하이머 병과 관련된 유전자와 단백질의 질환 기전(mechanism)을 분자적 수준에서 심도있게 연구하는 것이 필요하다. 또한 다른 질환의 치료와 마찬 가지로 초기에 알츠하이머 병을 진단하고 치료하는 것이 중요하다.
mGluR5를 억제하거나 mGluR5가 제거된 knockout 쥐에서는 Aβ oligomer에 의한 NMDAR 손실이 일어나지 않았다. 따라서 알츠하이머 병 치료제로 쓰이는 memantine이 NMDAR의 저해제로서 증상을 완화시키는 효과가 있다는 점을 미루어 볼 때, mGluR이 NMDAR의 상위에 있고, NMDAR-dependent excitotoxicity를 주도하는 점을 생각하면 NMDAR보다 더 나은 표적 단백질이 될 수 있다고 제안할 수 있을 것이다.⁸²⁾

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	치매란 무엇인가?	치매(dementia)란 정상적인 지적 능력을 유지하던 사람이 다양한 원인으로 인해 뇌의 인지 및 사고, 판단력, 언어 능력, 지각, 기억력 등의 기능이 저하되는 질환을 통칭하여 일컫는 말로서, 노인 인구뿐만 아니라 전 연령대에 걸쳐 일어날 수 있다. 이 중 알츠하이머 병(Alzheimer’s disease, 이하 AD)은 치매의 가장 흔한 형태로 56% 정도를 차지하며, 대뇌의 혈관 질환과 함께 일어나는 알츠하이머 병까지 합하면 약 70%에 해당한다.
	알츠하이머 병은 어떤 증상을 보이는가?	한국보건사회연구소의 보고서에 의하면, 2010년 한국의 65세 이상 노인 인구 520만여 명 중에서는 약 9%인 47만 명이 치매를 앓고 있다. 알츠하이머 병으로 진단받은 후 대략 3~9년 내에 사망하게 되며, 기억력 감퇴로 시작하여 망상, 성격 변화, 배회, 주위 인지 기능 상실, 언어 기능 마비, 운동 기능 마비까지 일어나며 사망하게 된다. 장기간에 걸친 퇴행성 질환이기 때문에 환자는 물론 가족까지 심한 정신적, 물질적 고통을 느끼게 된다.
	알츠하이머 병이 환자는 물론 가족까지 심한 정신적, 물질적 고통을 주는 이유는 무엇인가?	알츠하이머 병으로 진단받은 후 대략 3~9년 내에 사망하게 되며, 기억력 감퇴로 시작하여 망상, 성격 변화, 배회, 주위 인지 기능 상실, 언어 기능 마비, 운동 기능 마비까지 일어나며 사망하게 된다. 장기간에 걸친 퇴행성 질환이기 때문에 환자는 물론 가족까지 심한 정신적, 물질적 고통을 느끼게 된다. 그러나 아직 알츠하이머 병을 치료할 수 있는 치료제는 없는 실정이고 증상을 완화하거나 악화되는 속도를 늦추어 주는 정도의 약이 사용되고 있다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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