후성유전학적 조절은 DNA 서열상의 변화 없이도 유전자의 기능을 변화시킬 수 있는 현상을 뜻한다. 염색체의 후성유전학적 상태는 히스톤 변형, DNA 변형 그리고 RNAi에 의한 유전자 침묵 등에 의해 조절된다. 본 총설에서는 배아줄기세포에서의 후성 유전학적 조절에 영향을 주는 요인으로서 히스톤(histone)의 메틸화에 초점을 맞추었다. 배아줄기세포에서 발현되는 유전자의 조절에는 두 가지 단백질 복합체가 관여한다. Polycomb repressive complex 2(PRC2)는 EED, EZH2, SUZ1를 주요인자로 포함하며, H3K27의 trimethylation(H3K27me3)을 증가시킴으로써 유전자의 발현을 억제한다. 이와는 대조적으로 Trithorax group(TrxG) 복합체는 주요인자로 MLL family를 포함하며, H3K4의 trimethylation(H3K4me3) 시킴으로써 유전자의 발현을 활성화한다. PRC2 및 TrxG는 다양한 보조 단백질을 포함한다. 배아줄기세포에서 후성유전학적 조절의 두드러진 특징은 H3K27me3과 H3K4me3이 동시에 나타나는 이가 상태(bivalent state)이다. PRC2와 TrxG 복합체 그리고 H3K4나 K3K27의 메틸화에 특이적으로 작용하는 탈메틸효소(demethylase)가 한데 어우러져 배아줄기세포에서 만능성 관련 유전자와 발달 관련 유전자의 발현을 조절함으로써 줄기세포의 유지 및 분화에 기여한다. 따라서 후성유전학적 조절인자들에 대한 보다 자세한 연구는 배아줄기세포를 보다 잘 이해하고 활용하는데 도움을 줄 것이다.
후성유전학적 조절은 DNA 서열상의 변화 없이도 유전자의 기능을 변화시킬 수 있는 현상을 뜻한다. 염색체의 후성유전학적 상태는 히스톤 변형, DNA 변형 그리고 RNAi에 의한 유전자 침묵 등에 의해 조절된다. 본 총설에서는 배아줄기세포에서의 후성 유전학적 조절에 영향을 주는 요인으로서 히스톤(histone)의 메틸화에 초점을 맞추었다. 배아줄기세포에서 발현되는 유전자의 조절에는 두 가지 단백질 복합체가 관여한다. Polycomb repressive complex 2(PRC2)는 EED, EZH2, SUZ1를 주요인자로 포함하며, H3K27의 trimethylation(H3K27me3)을 증가시킴으로써 유전자의 발현을 억제한다. 이와는 대조적으로 Trithorax group(TrxG) 복합체는 주요인자로 MLL family를 포함하며, H3K4의 trimethylation(H3K4me3) 시킴으로써 유전자의 발현을 활성화한다. PRC2 및 TrxG는 다양한 보조 단백질을 포함한다. 배아줄기세포에서 후성유전학적 조절의 두드러진 특징은 H3K27me3과 H3K4me3이 동시에 나타나는 이가 상태(bivalent state)이다. PRC2와 TrxG 복합체 그리고 H3K4나 K3K27의 메틸화에 특이적으로 작용하는 탈메틸효소(demethylase)가 한데 어우러져 배아줄기세포에서 만능성 관련 유전자와 발달 관련 유전자의 발현을 조절함으로써 줄기세포의 유지 및 분화에 기여한다. 따라서 후성유전학적 조절인자들에 대한 보다 자세한 연구는 배아줄기세포를 보다 잘 이해하고 활용하는데 도움을 줄 것이다.
Epigenetic regulation is a phenomenon that changes the gene function without changing the underlying DNA sequences. Epigenetic status of chromosome is regulated by mechanisms such as histone modification, DNA modification, and RNAi silencing. In this review, we focused on histone methylation for epi...
Epigenetic regulation is a phenomenon that changes the gene function without changing the underlying DNA sequences. Epigenetic status of chromosome is regulated by mechanisms such as histone modification, DNA modification, and RNAi silencing. In this review, we focused on histone methylation for epigenetic regulation in ES cells. Two antagonizing multiprotein complexes regulate methylation of histones to guide expression of genes in ES cells. The Polycomb repressive complex 2 (PRC2), including EED, EZH2, and SUZ12 as core factors, contributes to gene repression by increasing trimethylation of H3K27 (H3K27me3). In contrast, the Trithorax group (TrxG) complex including MLL is related to gene activation by making H3K4me3. PRC2 and TrxG accompany a variety of accessory proteins. Most prominent feature of epigenetic regulation in ES cells is a bivalent state in which H3K27me3 and H3K4me3 appear simultaneously. Concerted regulation of PRC2, TrxG complex, and H3K4- or H3K27-specific demethylases activate expression of pluripotency-related genes and suppress development-related genes in ES cells. Modified balance of the regulators also enables ES cells to efficiently differentiate to a variety of cells upon differentiating signals. More detailed insights on the epigenetic regulators and their action will lead us to better understanding and use of ES cells for future application.
Epigenetic regulation is a phenomenon that changes the gene function without changing the underlying DNA sequences. Epigenetic status of chromosome is regulated by mechanisms such as histone modification, DNA modification, and RNAi silencing. In this review, we focused on histone methylation for epigenetic regulation in ES cells. Two antagonizing multiprotein complexes regulate methylation of histones to guide expression of genes in ES cells. The Polycomb repressive complex 2 (PRC2), including EED, EZH2, and SUZ12 as core factors, contributes to gene repression by increasing trimethylation of H3K27 (H3K27me3). In contrast, the Trithorax group (TrxG) complex including MLL is related to gene activation by making H3K4me3. PRC2 and TrxG accompany a variety of accessory proteins. Most prominent feature of epigenetic regulation in ES cells is a bivalent state in which H3K27me3 and H3K4me3 appear simultaneously. Concerted regulation of PRC2, TrxG complex, and H3K4- or H3K27-specific demethylases activate expression of pluripotency-related genes and suppress development-related genes in ES cells. Modified balance of the regulators also enables ES cells to efficiently differentiate to a variety of cells upon differentiating signals. More detailed insights on the epigenetic regulators and their action will lead us to better understanding and use of ES cells for future application.
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문제 정의
본 총설에서는 배아줄기세포에서 이루어지는 후성유전학적 조절의 기전 중 히스톤 메틸화를 중점적으로 다루고자 한다. 특히, H3K4과 H3K27의 메틸화에 의한 후성 유전학적 조절이 미분화된 상태의 배아줄기세포 및 분화과정의 세포에서 유전자의 발현을 어떻게 조절하는가에 대한 최근 연구 결과를 정리하여 제시하고자 한다.
본 총설에서는 배아줄기세포에서 이루어지는 후성유전학적 조절의 기전 중 히스톤 메틸화를 중점적으로 다루고자 한다. 특히, H3K4과 H3K27의 메틸화에 의한 후성 유전학적 조절이 미분화된 상태의 배아줄기세포 및 분화과정의 세포에서 유전자의 발현을 어떻게 조절하는가에 대한 최근 연구 결과를 정리하여 제시하고자 한다.
후성유전학적 조절은 유전자 주변 염색체의 구조적 변형을 통해 유전자의 발현을 정교하게 조절하는 과정으로서 DNA나 히스톤의 변형을 수반한다. 히스톤 변형은 아세틸화와 메틸화 등으로 조절되며, 본 논문에서는 배아줄기세포에서 히스톤 메틸화에 의한 후성유전학적 조절기전 및 관련 인자들을 살펴보았다. 히스톤 메틸화의 주된 조절인자는 H3K27me3 및 H3K4me3을 각각 증가시키는 PRC2와 TrxG 복합체이며, 여기에 H3K27me3 및 H3K4me3을 감소시키는 demethylase인 JMJD3/UTX 및 RBP2가 함께 작용하여 H3K4me3 및 H3K7me3의 수준을 결정하게 된다(Fig.
가설 설정
이러한 후성유전학적 특성은 적절한 시기에 필요한 유전자가 신속하게 발현되거나 발현이 억제되는 것을 가능하게 하며, 따라서 배아줄기세포의 운명을 적절히 변화시킬 수 있을 것이다. 본 총설에서는 히스톤의 메틸화를 중점적으로 살펴보았으나, DNA 메틸화, 히스톤의 다른 유형의 변화, RNAi에 의한 조절 등의 다양한 인자가 함께 작용하여 배아줄기세포의 후성유전학적인 조절을 완성할 것이다. 그러나 후성유전학적 조절에 관여하는 다양한 인자들이 배아줄기세포 또는 배 발달 초기에 발현되거나 억제되어야 하는 유전자를 어떻게 인지하여 독특한 후성유전학적 표식을 가능하게 하는지는 여전히 불명확하다.
성능/효과
JARID2, MTF2와 esPRC2p48의 발현 수준은 배아줄기세포가 분화하는 동안에 급격하게 줄어듦을 보임으로써 이 세 가지 인자가 만능성 유지와 관련한 유전자의 발현과 연관이 있을 것이라 추측한다. 그리고 PRC2와 세 가지 인자의 HMTase의 활성을 측정함으로써 JARID2와 esPRC2p48이 PRC2의 HMTase의 활성을 직접적으로 조절하여 적절하게 H3K27me3 시킨다는 것을 확인하였고, MTF2인자는 JARID2와 esRPC2p48의 HMTase의 활성을 더욱 더 촉진시킨다는 것을 확인하였다. 또한 JARID2는 JMJD3(Jumonji domain containing 3)의 demethylation으로부터 H3K27을 보호하는 것으로 보인다(Zhang et al.
이는 초기 미분화 상태의 후성유전학적 상태에 대한 정보가 분화한 세포에서 얻은 유전자에도 여전히 기억되어 있음을 의미한다. 또한 난자와 같은 만능성을 가능하게 하는 세포 조건이나 만능줄기세포의 필수 유전자를 체세포에서 발현시켜 얻은 세포의 변화가 후성유전학적 상태를 초기화할 수 있다는 것을 의미한다. 배아, 배아줄기세포, 또는 역분화에 의한 만능줄기세포에서 초기화된 유전자의 후성유전학적 상태가 어떻게 얻어지고, 기억되는지 또한 후성유전의 조절인자들이 어떻게 이를 인식하여 유전자 발현 양상을 재생산해 내는지에 대한 의문은 후성유전학에서 앞으로 계속 풀어야할 중요한 과제라고 사료된다.
PTIP는 분화하는 동안 특이적으로 DNA에 결합하는 전사인자에 MLL2 복합체가 결합하기 위해 중요하다. 또한 배아줄기세포에서 Ptip의 손실이 생기면 Oct4와 Sox2 프로모터에 H3K4의 methylation 수준이 줄어들며, OCT4 단백질과 mRNA 발현 수준도 줄어들었으며, 영양외배엽 계통으로의 자발적인 분화가 일어난다. 따라서 PTIP는 H3K4 메틸화를 유지함으로써 만능성을 가진 배아줄기세포의 계속적인 증식을 위해 필수적이다(Kim et al.
EED, EZH2, SUZ12 외에도 배아줄기세포에서 PRC2의 활성을 조절하는 accessory 인자들이 다양하게 존재한다. 우선 JARID2(Jumonji and ARID(AT rich interactive domain2)라는 인자는 Jumonji family로서 발달 조절에 필수적인 전사인자와 신호전달 단백질을 암호화하는 유전자의 promoter에 결합하여 배아줄기세포의 초기 배아 발생에 필수적임이 알려졌다. JARID2는 크로마틴 상에서 PRC2의 EZH2와 결합하며 PRC2의 활성을 조절하는 역할을 한다(Shen et al.
후속연구
또한 지금까지 밝혀진 인자들 외에도 광범위한 후성 유전학적 조절인자들이 상호 영향을 주고 있을 것으로 예상된다. 따라서 배아줄기세포의 다양성과 복잡성을 보다 잘 이해하기 위해서는 후성 유전학에 대한 연구가 보다 활발히 진행되어야 할 것이다.
2). 이러한 후성유전학적 특성은 적절한 시기에 필요한 유전자가 신속하게 발현되거나 발현이 억제되는 것을 가능하게 하며, 따라서 배아줄기세포의 운명을 적절히 변화시킬 수 있을 것이다. 본 총설에서는 히스톤의 메틸화를 중점적으로 살펴보았으나, DNA 메틸화, 히스톤의 다른 유형의 변화, RNAi에 의한 조절 등의 다양한 인자가 함께 작용하여 배아줄기세포의 후성유전학적인 조절을 완성할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
배아줄기세포에서 발현되는 유전자의 조절에 관여하는 두 가지 단백질 복합체는 각각 무엇이고 어떤 기작을 가지는가?
배아줄기세포에서 발현되는 유전자의 조절에는 두 가지 단백질 복합체가 관여한다. Polycomb repressive complex 2(PRC2)는 EED, EZH2, SUZ1를 주요인자로 포함하며, H3K27의 trimethylation(H3K27me3)을 증가시킴으로써 유전자의 발현을 억제한다. 이와는 대조적으로 Trithorax group(TrxG) 복합체는 주요인자로 MLL family를 포함하며, H3K4의 trimethylation(H3K4me3) 시킴으로써 유전자의 발현을 활성화한다. PRC2 및 TrxG는 다양한 보조 단백질을 포함한다.
후성유전학적 조절이란 무엇인가?
후성유전학적 조절은 DNA 서열상의 변화 없이도 유전자의 기능을 변화시킬 수 있는 현상을 뜻한다. 염색체의 후성유전학적 상태는 히스톤 변형, DNA 변형 그리고 RNAi에 의한 유전자 침묵 등에 의해 조절된다.
염색체의 후성유전학적 상태는 무엇에 의해 조절되는가?
후성유전학적 조절은 DNA 서열상의 변화 없이도 유전자의 기능을 변화시킬 수 있는 현상을 뜻한다. 염색체의 후성유전학적 상태는 히스톤 변형, DNA 변형 그리고 RNAi에 의한 유전자 침묵 등에 의해 조절된다. 본 총설에서는 배아줄기세포에서의 후성 유전학적 조절에 영향을 주는 요인으로서 히스톤(histone)의 메틸화에 초점을 맞추었다.
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