[논문]새로운 유기셀레늄 화합물: 잠재적 항암효과가 있는 알킬셀레노알릴티오피리다진 유도체의 합성

이선희; 박명숙

[국내논문] 새로운 유기셀레늄 화합물: 잠재적 항암효과가 있는 알킬셀레노알릴티오피리다진 유도체의 합성
New Organoselenium Compounds; Synthesis of Potential Anticancer Alkylselenoallylthiopyridazine Derivatives 원문보기

약학회지 = Yakhak hoeji, v.55 no.1, 2011년, pp.32 - 38

Abstract ▼ AI-Helper

A series of new alkylselenoallylthiopyridazine 12~18 was synthesized as expected to retain anticancer activity. Synthetic route for the final compounds 12~18 was proceeded with diselenylation, hydrolysis/alkylation and allylthiolation from 3,6-dichloropyridazine 1. Dichloropyridazinyl diselenide 2 was prepared from the diselenide anion using synthetic route of Bhasin. Diselenide 2 can be reduced to 3-chloropyridazinyl selenolate anion using hydrazine hydrate at rt in the presence of NaOH in THF. The anion thus formed reacts readily with alkyl halide to give the 3-alkylseleno-6-chloropyridazine 3~11. 3-Alkylseleno-6-allylthiopyridazines 12~18 were prepared from 3~11 with allylmercaptan and sodium methoxide.

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문제 정의

본 연구에서는 악취와 불안정으로 인하여 의약으로 사용 불가능한 allicin의 구조를 변형시켜 약효의 개선은 물론 화학적으로 안정한 반합성 화합물의 합성을 목표로 하고 있다. 마늘의 유황 화합물들의 약효발현은 분자 구조적으로 분석해 볼 때 allylthio기가 약효와 관련이 있는 핵심 pharmacophore(약리단)일 것으로 추정하고 있다.
마늘의 유황 화합물들의 약효발현은 분자 구조적으로 분석해 볼 때 allylthio기가 약효와 관련이 있는 핵심 pharmacophore(약리단)일 것으로 추정하고 있다. 이와 같은 구조 활성관계에 기초하여 우리는 이미 다양한 allylthiopyridazine 화합물들을 설계하고, alkoxy, alkylthio 및 alkylamino기를 allylthiopyridazine 고리에 도입하였으며, 이들의 항암활성을 검색하여 보고하였다.^10-12) 본 연구에서는 alkoxy, alkylthio 및 alkylamino 치환기 대신 alkylseleno 치환기가 도입된 alkylseleno allylthiopyridazine 유도체를 설계하여 합성하고자한다.
이와 같은 구조 활성관계에 기초하여 우리는 이미 다양한 allylthiopyridazine 화합물들을 설계하고, alkoxy, alkylthio 및 alkylamino기를 allylthiopyridazine 고리에 도입하였으며, 이들의 항암활성을 검색하여 보고하였다.^10-12) 본 연구에서는 alkoxy, alkylthio 및 alkylamino 치환기 대신 alkylseleno 치환기가 도입된 alkylseleno allylthiopyridazine 유도체를 설계하여 합성하고자한다. 평면구조인 pyridazine을 중심으로 6-위치에 allylthio기와, 3-위치에 alkylselenium를 도입시킨 3-alkylseleno6-allylthiopyridazine의 유도체를 합성하여 잠재적 항암제 후보물질로 도출하고자 한다(Fig.
^10-12) 본 연구에서는 alkoxy, alkylthio 및 alkylamino 치환기 대신 alkylseleno 치환기가 도입된 alkylseleno allylthiopyridazine 유도체를 설계하여 합성하고자한다. 평면구조인 pyridazine을 중심으로 6-위치에 allylthio기와, 3-위치에 alkylselenium를 도입시킨 3-alkylseleno6-allylthiopyridazine의 유도체를 합성하여 잠재적 항암제 후보물질로 도출하고자 한다(Fig. 2). 최종 목표화합물을 위한 합성경로는 출발물질로 3,6-dichloropyridazine을 사용하여 diselenylation, hydrolysis/alkylation 및 allylthiolation 반응으로 진행되었다(Scheme 1).
본 연구에서는 새로운 항암제를 개발하기 위하여 항암성과 관련된 allylthio기와 organoselenium기를 조합한 약물분자를 설계하였다. 최종 목적 화합물로 alkylselenopyridazine의 para 위치에 allythio기를 도입한 신규 alkylseleno allylthiopyridazine 유도체를 합성하였다.
본 연구에서는 잠재적 항암효과를 기대하는 후보물질을 개발하기 위해서 유기합성의 방법으로 새로운 organoselenium 화합물들을 탐색하였다. Selenium을 organic compound에 도입하기 위해서 sodium selenide를 제조하고, dichloropyridazine과 반응시켜 dichloropyridazinyl diselenide 화합물(2)로 전환시켰다.

제안 방법

질량분석을 위해서는 Agilent 6890 GC 및 5973 MS의 GC-MS를 사용하였다. 반응의 진행은 Silica-gel 60F 254로 피막된 TLC plate를 이용하여 hexane : ethyl acetate, methylene chloride : methyl alcohol 등으로 전개시켰으며, spot은 UV light로 확인했다.
8 g(2 mmol)를 증류한 THF(tetrahydrofuran) 30 ml에 넣었다. Sodium hydroxide 0.4 g(10 mmol)과 촉매인 tetrabutylammonium bromide 0.13 g(0.4 mmol)를 가한 후에, hydazine hydrate 0.0214 g(0.67 mmol)을 천천히 가하였다. 이를 상온에서 1시간 동안 교반시켰다.
이를 65℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응종결 후 반응 용매를 모두 감압농축하여 제거한 후, ethyl acetate 50 ml를 가한 후 물 50 ml씩 3회 추출하였다. 유기층을 sodium sulfate로 건조시킨 후 감압 여과하고, 여액을 감압 농축하여 붉은색의 oil상 물질을 얻었다.
Alkylselenium 화합물(3)∼(11)를 합성하기 위해서 화합물(2)을 이용하였다. 이 반응은 diselenide를 분해시켜 selenium anion를 생성시키는 hydrolysis와, 연이어 alkyl halide를 가하여 alkylation으로 진행하였다. 화합물(2)을 반응용매인 THF에 가하면 일부는 녹지만, 대부분은 녹지 않은 상태로 존재하였다.
화합물(12)∼(18)의 합성에서 allylthio기의 도입은 allylmercaptan을 사용하여 진행하였다.
Allylthiolation에서는 반응용매로 toluene을 사용하였고, 강염기의 양과 allylmercaptan의 양을 당량비의 1~4.5배 사용하는 방법으로 진행하였다. 화합물(15), (17)을 얻기 위한 반응에서는 allylmercaptan의 양을 당량비의 1배량을 사용하였다.
본 연구에서는 새로운 항암제를 개발하기 위하여 항암성과 관련된 allylthio기와 organoselenium기를 조합한 약물분자를 설계하였다. 최종 목적 화합물로 alkylselenopyridazine의 para 위치에 allythio기를 도입한 신규 alkylseleno allylthiopyridazine 유도체를 합성하였다.
화합물(2)를 hydrazine hydrate를 이용하여 분해하여 selenium anion를 형성하고, alkyl halide와 반응시켜 3-alkylseleno-6- chloropyridazine 유도체 9종(3)∼(11)을 제조하였다.
Sodium methoxide를 용시 조제한 후, allylmercaptan을 가해 교반한 용액을 alkylselenopyridazinyl chloride에 가해 allylthio기가 도입된 3-alkylseleno-6-allylthiopyridazine 유도체 7종(12)∼(18)을 합성하였다.
2). 최종 목표화합물을 위한 합성경로는 출발물질로 3,6-dichloropyridazine을 사용하여 diselenylation, hydrolysis/alkylation 및 allylthiolation 반응으로 진행되었다(Scheme 1).

대상 데이터

IR spectrum은 Perkin-Elmer FT-IR Spectrometer Spectrum GX을 사용하여 NaCl cell로서 thinfilm으로 측정했다. 질량분석을 위해서는 Agilent 6890 GC 및 5973 MS의 GC-MS를 사용하였다. 반응의 진행은 Silica-gel 60F 254로 피막된 TLC plate를 이용하여 hexane : ethyl acetate, methylene chloride : methyl alcohol 등으로 전개시켰으며, spot은 UV light로 확인했다.
13C NMR(CDCl3) δ 157.53, 156.21, 130.52, 129.39(pyridazine).
13C NMR(CDCl3) δ 158.68, 154.49, 130.90, 127.16(pyridazine), 28.76, 23.29, 14.46(propyl).
13C NMR(CDCl3) δ 158.67, 154.50, 130.72, 127.24(pyridazine), 20.58, 15.31(ethyl).
13C NMR(CDCl3) δ 158.60, 154.55, 130.27, 127.42(pyridazine), 6.32(CH3).
Alkylselenium 화합물(3)∼(11)를 합성하기 위해서 화합물(2)을 이용하였다.
이는 hydrazine hydrate가 염기존재 하에서 분해되어 질소를 방출하면서 전자를 생성되게 하고 이 전자에 의해서 selenium anion이 형성되기 때문이다. 이 반응을 위한 촉매로 tetrabutylammoinum bromide를 사용하였다. 즉, selenium anion이 형성되고, 여기에 alkyl halide를 가하여 화합물(3)∼(11)를 합성하였다.

이론/모형

다양한 organoselenium 화합물을 제조하기 위하여 K. K. Bhasin의 합성법을 이용하였다.^13,14) Na₂Se₂를 만들기 위해서 DMF에서 셀레늄과 sodium hydroxide를 가한 용액에 hydrazine hydrate를 천천히 적가하였다.

성능/효과

이들 반응에서 allylmercaptan의 양을 당량비의 4배를 사용하였을때는 두개의 allylthio가 도입된 3,6-diallylthiopyridazine이 만들어지게 된다. 즉, allylthiol anion의 친핵치환반응으로 chlorine 탈리로 인한 6-allylthiolation 뿐아니라 butylselenium기 및 benzylselenium기의 탈리로 인한 3-allylthiolation이 일어나게 되었음을 반복실험으로 확인하였다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	셀레늄이란 무엇인가?	셀레늄(Se)은 생체 내에서 단백질을 구성하고, 여러 가지 생화학적 기능을 하는 필수적인 요소이다. 셀레늄이 도입된 organic compound들이 항산화작용과 면역기능 강화, 정자의 운동성 상승, 갑상선 호르몬의 생산성에도 영향을 미친다는 연구가 보고되었다.
	셀레늄이 도입된 organic compound 연구의 한계점은 무엇인가?	1).3,4) 그러나, 이들은 높은 농도에서 cytotoxic하거나 암을 일으킬 수 있기 때문에, 항암제 연구에서는 매우 제한적이다.5)
	마늘의 생리 활성 작용은 무엇인가?	)은 우리 식생활에 없어서는 안 될 중요한 향신료이고, 예로부터 각종 성인병에 신비한 약효가 있는 것으로 알려져 왔다. 최근 연구에 의하면 간암에 대한 항암성과 간보호작용이 있는 마늘의 유황화합물은 mEH(microsomal Epoxy Hydrolase) 및 GST(Gluthathione S-Transferase)의 세포내 발현을 증가시키는 한편 사이토크롬(Cytochrome) P450 2E1효소발현을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 마늘오일 (garlic oil)의 유황화합물 성분의 하나인 allicin은 1,2-dimethylhydrazine에 의해 유발된 암의 발생을 억제하거나 동일물질에 의해 유발되는 간독성을 방어하는 효과가 있는 것으로 밝혀진 바 있다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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