백선피 70% 에탄올 추출물의 비수용성 분획물의 뇌세포 보호 효과 Neuroprotective Effect of the Water-insoluble fraction of Root Barks of Dictamnus dasycarpus 70% Ethanolic Extract on Glutamate-Induced Oxidative Damage in Mouse Hippocampal HT22 Cells원문보기
Oxidative stress or accumulation of reactive oxygen species (ROS) leads neuronal cellular death and dysfunction, and it contributes to neuronal degenerative disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and stroke. Glutamate is one of the major excitatory neurotransmitter in the central n...
Oxidative stress or accumulation of reactive oxygen species (ROS) leads neuronal cellular death and dysfunction, and it contributes to neuronal degenerative disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and stroke. Glutamate is one of the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). Glutamate contributes to fast synaptic transmission, neuronal plasticity, outgrowth and survival, behavior, learning and memory. In spite of these physiological functions, high concentration of glutamate causes neuronal cell damage, acute insults and chronic neuronal neurodegenerative diseases. Heme oxygenase-1 (HO-1) enzyme plays an important role of cellular antioxidant system against oxidant injury. NNMBS020, the water-insoluble fraction of the 70% EtOH extract of root barks of Dictamnus dasycarpus, showed dominant neuroprotective effects on glutamate-induced neurotoxicity in mouse hippocampal HT22 cells by induced the expression of HO-1 and increased HO activity. In mouse hippocampal HT22 cells, NNMBS020 makes the nuclear accumulation of Nrf2 and stimulates extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway. The ERK MAPK pathway inhibitor significantly reduced NNMBS020-induced HO-1 expression, whereas the JNK and p38 inhibitors did not. In conclusion, the water-insoluble fraction of the 70% EtOH extract of root barks of D. dasycarpus (NNMBS020) significantly protect glutamate-induced oxidative damage by induction of HO-1 via Nrf2 and ERK pathway in mouse hippocampal HT22 cells.
Oxidative stress or accumulation of reactive oxygen species (ROS) leads neuronal cellular death and dysfunction, and it contributes to neuronal degenerative disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and stroke. Glutamate is one of the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). Glutamate contributes to fast synaptic transmission, neuronal plasticity, outgrowth and survival, behavior, learning and memory. In spite of these physiological functions, high concentration of glutamate causes neuronal cell damage, acute insults and chronic neuronal neurodegenerative diseases. Heme oxygenase-1 (HO-1) enzyme plays an important role of cellular antioxidant system against oxidant injury. NNMBS020, the water-insoluble fraction of the 70% EtOH extract of root barks of Dictamnus dasycarpus, showed dominant neuroprotective effects on glutamate-induced neurotoxicity in mouse hippocampal HT22 cells by induced the expression of HO-1 and increased HO activity. In mouse hippocampal HT22 cells, NNMBS020 makes the nuclear accumulation of Nrf2 and stimulates extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway. The ERK MAPK pathway inhibitor significantly reduced NNMBS020-induced HO-1 expression, whereas the JNK and p38 inhibitors did not. In conclusion, the water-insoluble fraction of the 70% EtOH extract of root barks of D. dasycarpus (NNMBS020) significantly protect glutamate-induced oxidative damage by induction of HO-1 via Nrf2 and ERK pathway in mouse hippocampal HT22 cells.
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문제 정의
26,27) 본 연구에서는 백선피의 70% 에탄올 추출물(NNMBS019)과 70% 에탄올 추출물의 비수용성 분획물(NNMBS020), 수용성 분획물(NNMBS021)이 갖는 뇌세포 보호효과와 항산화 효과를 측정하고자 글루타메이트로 산화적 손상을 유발시킨 생쥐 해마 유래 HT22 세포를 이용하여 세포 생존율과 그 보호 기전을 연구하였다.
제안 방법
28,29) NNMBS020에 의한 Nrf2의 전사 여부를 알아보기 위하여 200 μg/ml 농도의 NNMBS020을 시간별로 처리하고 Western blot을 이용하여 분석하였다.
32,33) NNMBS020의 HO-1 발현에 MAPK가 미치는 영향을 알아보기 위해 NNMBS020을 200 μg/ml 농도로 처리하고 여기에 각각의 MAPK의 선택적 억제제를 함께 처리하였다.
HT22 세포 (2×105 cells/well)를 10% heat-inactivated FBS, penicillin G (100 IU/ml)와 streptomycin (100 μg/ml)을 함유한 DMEM배지에 분주하고 5% CO2 배양기 내에서 37℃에서 24시간 배양한 다음, 각각의 시료 용액 (25, 50, 100, 200 μg/ml)과 5 mM 글루타메이트를 처리한 후 12시간 동안 5% CO2 배양기 내에서 배양하였으며, 세포생존율은 MTT법을 활용하여 측정하였으며, 양성대조약물로는 Trolox 50 μM를 사용하였다.
HO-1의 발현과 HO activity 측정 실험에는 HO-1의 유도물질로 알려진 CoPP 20 μM을 양성 대조약물로 사용하였다. NNMBS020의 뇌세포 보호 효과와 ROS 소거 작용과 HO-1의 발현간의 직접적인 관계를 알아보기 위하여, HO-1 발현 억제제인 SnPP를 이용한 세포생존율 실험을 하였다. HO-1 발현 억제제인 SnPP를 NNMBS020 (100 μg/ ml, 200 μg/ml)과 함께 12시간 동안 처리한 실험에서 뇌세포 보호 효과가 억제되며, ROS 소거능 또한 감소하는 것을 확인하였다 (Fig.
ROS 측정 − 배양된 세포를 PBS로 세척한 후, 10 μM 2',7'-dichlofluorescein diacetate (DCFDA, 35845)를 포함하는 Hank’s balanced salt 용액에서 30분 동안 암실에서 반응시킨 후 세포의 형광광도 (SpectramaxGemini XS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, U.S.A.)를 측정하였다 (excitation wave length: 490 nm; emission wave length : 525 nm).
Western Blot Analysis − HT22 세포를 60 mm dish에 3×105 cells/well 밀도로 24시간 배양한 후 각각의 시료를 농도별 또는 시간 별로 처리 하였다.
다시 2차 antibody (Anti-mouse IgG)를 1:1000으로 희석하여 넣고 1시간 동안 반응한 다음, ECL 용액을 1:1로 잘 섞어서 NC membrane 위에 가하여 발광시키고 암실에서 X선 필름에 감광한 후 현상하였다. 같은 방법으로 actin antibody를 이용하여 actin을 측정하였다.
HT22 세포에 RIPA buffer를 첨가한 다음, 4℃, 14,000×g 에서 25분간 원심분리하고 상등액을 튜브에 옮겼다. 단백질 정량은 BSA 단백질 실험 키트를 이용하였고 각각의 시료를 12% SDS-polyacrylamide gel에서 영동하고 nitrocellulose membrane (NC membrane)으로 전사하였다. 전사된 NC membrane을 5% 무지방유가 포함된 신선한 blocking buffer (0.
또한, 모든 실험치는 대조군에 대한 세포보호율을 mean±S.D.로 표시하였으며, 각각 3회 반복 실험치를 이용하여 계산하였다.
86 g을 얻었다. 얻어진 백선피 70% 에탄올 추출물에 증류수 100 ml를 넣고 교반하여 현탁시킨 후 24시간 동안 실온에서 방치하고, 3000 rpm에서 30분 동안 원심분리하여 침전물을 취함으로써 백선피 70% 에탄올추출물의 비수용성 분획물 (NNMBS020) 720 mg과 수용성 분획 (NNMBS021) 350 mg을 제조하였다. 각 시료는 실험에 사용한 배지에 녹여서 사용하였다.
96-Well tissue culture plates와 기타 tissue culture dishes는 Nunc사 제품을 이용하였다. 흡광도는 BioRad사의 Microplate Reader를 이용하여 측정하였다. TLC plate는 MERCK사의 Silica gel 60 F254 plate를 이용하였다.
대상 데이터
17,18) 글루타메이트가 유도하는 신경 세포 손상은 크게 두 가지 요인이 있는데, 글루타메이트 수용체의 과다 흥분에 의한 독성과 수용체의 매개 없이 산화적 스트레스를 유발해 손상을 주는 것이다.19,20) 본 실험에서는 글루타메이트 수용체가 결여되어 글루타메이트를 처리했을 때 수용체 과다 흥분에 의한 독성이 아닌 산화적 스트레스로 인한 세포의 손상을 확인할 수 있는 쥐의 해마유래인 HT22 세포주를 사용하였다.21)
L-glutamate, Trolox와 3'-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)는 Sigma사에서 구입하였다. 96-Well tissue culture plates와 기타 tissue culture dishes는 Nunc사 제품을 이용하였다. 흡광도는 BioRad사의 Microplate Reader를 이용하여 측정하였다.
HO-1의 발현과 HO activity 측정 실험에는 HO-1의 유도물질로 알려진 CoPP 20 μM을 양성 대조약물로 사용하였다.
HT22 세포배양 및 뇌 세포 보호활성 측정 − 생쥐 해마 유래 HT22 세포주는 묵인희 교수 (서울대학교)로부터 분양하여 사용하였으며, 글루타메이트로 독성을 유발한 세포주에 대한 보호활성 측정은 정 등의 방법24)에 따라 실시하였다.
실험재료 − 본 실험에 사용한 백선피는 2008년 5월 익산시 신용동 소재 대학한약국에서 구입하였으며, 형태학적 평가를 통하여 동정하였고 표본시료 (NNMBS019)는 천연물 신약표준화소재은행에 보관하였다.
데이터처리
각 시료는 실험에 사용한 배지에 녹여서 사용하였다. 제조된 각 시료 (NNMBS019~021)는 박층크로마토그래프(TLC)법으로 함유 성분 패턴 분석을 하였다. 각 시료를 2.
이론/모형
Heme Oxygenase Activity − HO 효소 활성을 Tenhunen 등의 방법25)에 의해 다음과 같이 측정하였다.
4), 50 mM glycerophosphate, 20 mM NaF, 20 mM ethylene glycol tetraacetic acid (EGTA), 1 mM dithiothreitol (DTT), 1 mM Na3VO4, protease inhibitors]를 첨가하고 4℃에서 15분간 혼합한 후 4℃, 16,000×g에서 15분간 원심분리 하였다. 이후의 과정은 앞에서 설명한 western blotting 방법을 이용하였다.
성능/효과
HO-1 발현 억제제인 SnPP를 NNMBS020 (100 μg/ ml, 200 μg/ml)과 함께 12시간 동안 처리한 실험에서 뇌세포 보호 효과가 억제되며, ROS 소거능 또한 감소하는 것을 확인하였다 (Fig. 3).
1B). NNMBS020의 처리 농도가 증가함에 따라 세포 생존율이 증가하였으며, ROS 소거 활성 역시 NNMBS020의 농도에 비례하여 감소하였다(Fig. 1). 세포 생존율과 ROS 소거 활성 실험에는 항산화물질로 알려진 trolox 50 μM을 양성 대조약물로 사용하였다.
32,33) NNMBS020의 HO-1 발현에 MAPK가 미치는 영향을 알아보기 위해 NNMBS020을 200 μg/ml 농도로 처리하고 여기에 각각의 MAPK의 선택적 억제제를 함께 처리하였다. p38의 억제제인 SB203580과 JNK의 억제제인 SP600125를 함께 처리했을 시에는 HO-1의 발현과 세포보호 효과에 큰 영향을 미치지 못했지만, ERK의 억제제인 PD98059를 처리했을 시에는 HO-1의 발현이 줄어들고 세포보호율 또한 감소하는 것을 확인하였다 (Fig. 5). 따라서 본 연구를 통해 백선피 추출물의 비수용성 분획물인 NNMBS020은 HT22 세포에서 ERK pathway를 경유하여 Nrf2를 핵내로 전사하고 이를 통하여 HO-1 단백질 발현을 함으로써 글루타메이트에 의한 산화적 독성으로부터 보호활성을 나타낸다는 사실을 확인하였으며, 이와 같은 결과를 바탕으로 향후 NNMBS020의 추가적인 뇌세포 보호기전 연구와 활성물질 분리 연구가 필요할 것으로 생각된다.
각 각의 시료를 농도 별로 처리한 후 12시간 동안 글루타메이트와 함께 처리한 결과, 백선피 70% 에탄올 추출물의 비수용성 분획물(NNMBS020)이 세포독성을 나타내지 않은 농도(25~200 μg/ml)에서 다른 두 시료에서는 보여지지 않은 유의한 세포보호 활성을 나타내었으며 (Fig. 1A), 동시에 강력한 활성산소종(reactive oxygen species :ROS) 소거 효과를 나타내었다 (Fig. 1B).
세포 생존율과 ROS 소거 활성 실험에는 항산화물질로 알려진 trolox 50 μM을 양성 대조약물로 사용하였다. 또한, 산화적 스트레스로부터의 뇌세포 보호 기전에 관여하는 중요한 단백질인 heme oxygenase (HO)-1의 발현 정도를 알아보기 위하여 각 시료를 12 시간 동안 HT22 세포에 처리한 결과, 백선피의 70% 에탄올 추출물(NNMBS019)과 수용성 분획물(NNMBS021)을 처리하였을 때는 HO-1의 발현이 거의 일어나지 않았으며 HO activity 역시 변화가 없었다 (Fig. 2). 이에 반하여, 비수용성 분획물(NNMBS020)을 처리 하였을 때는 HO-1 의 발현이 농도 의존적으로 뚜렷하게 증가 하였고, HO activity 역시 증가함을 나타냈다(Fig.
본 연구에서는 백선피 추출물 및 분획물의 뇌세포 보호 효과와 그 보호 기전을 탐색하였으며, 그 결과 백선피의 70% 에탄올 추출물의 비수용성 분획물인 NNMBS020가 글루타메이트로 유발한 생쥐 해마 유래 HT22 세포주의 독성에 대하여 유의한 세포보호 활성을 나타내었다. 이는 ERK 인산화와 Nrf2의 핵 내 전사 유도를 통하여 HO-1 단백질을 발현에 의한 것으로 생각된다.
28,29) NNMBS020에 의한 Nrf2의 전사 여부를 알아보기 위하여 200 μg/ml 농도의 NNMBS020을 시간별로 처리하고 Western blot을 이용하여 분석하였다. 시간이 경과함에 따라 세포질의 Nrf2는 점점 감소하는 반면, 핵 내부의 Nrf2는 증가하는 양상을 보이는 것으로 보아 Nrf2의 핵 내로의 전사가 이루어졌음을 확인할 수 있었다 (Fig. 4).
2). 이에 반하여, 비수용성 분획물(NNMBS020)을 처리 하였을 때는 HO-1 의 발현이 농도 의존적으로 뚜렷하게 증가 하였고, HO activity 역시 증가함을 나타냈다(Fig. 2). HO-1의 발현과 HO activity 측정 실험에는 HO-1의 유도물질로 알려진 CoPP 20 μM을 양성 대조약물로 사용하였다.
3). 이와 같은 결과를 통해 산화적 스트레스로부터 나타나는 NNMBS020의 세포생존율 증가와 ROS 생성억제능이 HO-1 단백질 발현과 관련 있음을 확인 하였다.
후속연구
5). 따라서 본 연구를 통해 백선피 추출물의 비수용성 분획물인 NNMBS020은 HT22 세포에서 ERK pathway를 경유하여 Nrf2를 핵내로 전사하고 이를 통하여 HO-1 단백질 발현을 함으로써 글루타메이트에 의한 산화적 독성으로부터 보호활성을 나타낸다는 사실을 확인하였으며, 이와 같은 결과를 바탕으로 향후 NNMBS020의 추가적인 뇌세포 보호기전 연구와 활성물질 분리 연구가 필요할 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
백선의 특징은?
백선 (Dictamnus dasycarpus Turcz.)은 운향과 (Rutaceae)에 속하며 한국 및 시베리아 원산으로 우리나라에서 관상용으로 재배 또는 자생하는 다년생 초본으로 잎은 호생하며 기수우상복엽으로 소엽이 9~13매로 구성되고, 여름에 가지 끝에 길이 20 cm 정도의 총상화서를 내어 백색 또는 담자색의 꽃을 피운다. 줄기는 약 1 m내외로 전체에 강렬한 향기가 있으며 기부는 목질화 되어 있고 뿌리는 육질로서 담황색이다.
본 연구를 통해 백선피 추출물의 비수용성 분획물인 NNMBS020은 HT22 세포에서 ERK pathway를 경유하여 Nrf2를 핵내로 전사하고 이를 통하여 HO-1 단백질 발현을 함으로써 글루타메이트에 의한 산화적 독성으로부터 보호활성을 나타낸다는 사실을 확인할 수 있었던 이유는?
30,31) 현재까지의 여러 연구들에 의하면 MAPK 역시 HO-1 발현에 직접적인 관여를 하는 것으로 밝혀져 있다.32,33) NNMBS020의 HO-1 발현에 MAPK가 미치는 영향을 알아보기 위해 NNMBS020을 200 μg/ml 농도로 처리하고 여기에 각각의 MAPK의 선택적 억제제를 함께 처리하였다. p38의 억제제인 SB203580과 JNK의 억제제인 SP600125를 함께 처리했을 시에는 HO-1의 발현과 세포보호 효과에 큰 영향을 미치지 못했지만, ERK의 억제제인 PD98059를 처리했을 시에는 HO-1의 발현이 줄어들고 세포보호율 또한 감소하는 것을 확인하였다 (Fig. 5).
백선이란?
백선 (Dictamnus dasycarpus Turcz.)은 운향과 (Rutaceae)에 속하며 한국 및 시베리아 원산으로 우리나라에서 관상용으로 재배 또는 자생하는 다년생 초본으로 잎은 호생하며 기수우상복엽으로 소엽이 9~13매로 구성되고, 여름에 가지 끝에 길이 20 cm 정도의 총상화서를 내어 백색 또는 담자색의 꽃을 피운다. 줄기는 약 1 m내외로 전체에 강렬한 향기가 있으며 기부는 목질화 되어 있고 뿌리는 육질로서 담황색이다.
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