내분비계장애물질과 같은 유기화합물에 의한 수계의 오염은 지구적인 양서류 감소의 원인으로 의심되고 있다. 양서류는 수정 후 변태에 이르는 생활사를 수중에서 진행하므로 수환경 오염물질에 의한 독성효과를 연구하기에 적합한 모델이다. 또한 양서류는 인간을 비롯한 육상척추동물과 발생학적으로 많은 공통점을 가지므로 공중보건학적 관점에서도 수환경 오염물질의 위해성 평가에 적항한 모델생물이다. 특정 화학물질이나 환경매체의 안전관리 기준을 설정하고 수환경의 독성물질 관리를 위해서는 다양한 독성종말점에서 독성정보가 필요하다. 알킬페놀류 화합물은 농업, 공업, 가정활동에 사용되고 있으며, 수환경 내에 잔류하여 다양한 수생동물에서 내분비계장애효과를 갖는다. 본 소고에서는 양서류의 배아, 유생을 대상으로 알킬페놀류 화합물의 종류별, 노출경로 및 농도, 노출 시기에 따른 발생장애와 발생기형 유발효과와 그 기작에 관한 국내외 자료를 정리하였다. 육수환경 잔류 오염물질의 중장기 노출독성 평가모델로서 양서류배아 발생독성평가법의 유용성을 제안하였다.
내분비계장애물질과 같은 유기화합물에 의한 수계의 오염은 지구적인 양서류 감소의 원인으로 의심되고 있다. 양서류는 수정 후 변태에 이르는 생활사를 수중에서 진행하므로 수환경 오염물질에 의한 독성효과를 연구하기에 적합한 모델이다. 또한 양서류는 인간을 비롯한 육상척추동물과 발생학적으로 많은 공통점을 가지므로 공중보건학적 관점에서도 수환경 오염물질의 위해성 평가에 적항한 모델생물이다. 특정 화학물질이나 환경매체의 안전관리 기준을 설정하고 수환경의 독성물질 관리를 위해서는 다양한 독성종말점에서 독성정보가 필요하다. 알킬페놀류 화합물은 농업, 공업, 가정활동에 사용되고 있으며, 수환경 내에 잔류하여 다양한 수생동물에서 내분비계장애효과를 갖는다. 본 소고에서는 양서류의 배아, 유생을 대상으로 알킬페놀류 화합물의 종류별, 노출경로 및 농도, 노출 시기에 따른 발생장애와 발생기형 유발효과와 그 기작에 관한 국내외 자료를 정리하였다. 육수환경 잔류 오염물질의 중장기 노출독성 평가모델로서 양서류배아 발생독성평가법의 유용성을 제안하였다.
Aquatic contamination by organic pollutants has been a suspected reason for rapid decrease of amphibian populations whose embryonic and larval stages are in an aquatic environment. Amphibian embryos can be a useful model to study the ecoctoxicologial impacts of aquatic pollutants. The obtained toxic...
Aquatic contamination by organic pollutants has been a suspected reason for rapid decrease of amphibian populations whose embryonic and larval stages are in an aquatic environment. Amphibian embryos can be a useful model to study the ecoctoxicologial impacts of aquatic pollutants. The obtained toxicological data are useful references for the management of aquatic pollutants in public health because amphibia share many developmental events with terrestrial vertebrates including humans. Safety guidelines for the toxicological effects of aquatic contaminants of chemicals identified as hazardous should be addressed at multiple endpoints. Alkylphenols have been widely-used in agricultural, industrial, and household activities; they contaminate and can persist in aquatic environments. Exposure to alkylphenols results in endocrine disruption in aquatic animals. In this review, we summarize the developmental toxicities of alkylphenols in amphibian embryos and larva according to the exposure route, chemical concentration, duration of exposure, and affected developmental stage together with mechanisms of toxicity and typical patterns of developmental abnormality. The merits of amphibian embryos as a toxicity test model for mid- to long-term exposure to aquatic pollutants are discussed proposed.
Aquatic contamination by organic pollutants has been a suspected reason for rapid decrease of amphibian populations whose embryonic and larval stages are in an aquatic environment. Amphibian embryos can be a useful model to study the ecoctoxicologial impacts of aquatic pollutants. The obtained toxicological data are useful references for the management of aquatic pollutants in public health because amphibia share many developmental events with terrestrial vertebrates including humans. Safety guidelines for the toxicological effects of aquatic contaminants of chemicals identified as hazardous should be addressed at multiple endpoints. Alkylphenols have been widely-used in agricultural, industrial, and household activities; they contaminate and can persist in aquatic environments. Exposure to alkylphenols results in endocrine disruption in aquatic animals. In this review, we summarize the developmental toxicities of alkylphenols in amphibian embryos and larva according to the exposure route, chemical concentration, duration of exposure, and affected developmental stage together with mechanisms of toxicity and typical patterns of developmental abnormality. The merits of amphibian embryos as a toxicity test model for mid- to long-term exposure to aquatic pollutants are discussed proposed.
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문제 정의
EDCs는 수환경에 잔류하며, 양서류를 비롯한 다양 한 수서생물의 발생을 교란 할 수 있기 때문에 이들 화 합물에 의한 생물독성을 정확히 평가하고 이들 물질의 생산 및 사용에 대한 허용기준 및 규제방안을 설정하는 것은 육수환경의 보존과 관리에 매우 중요하다. 본 소고 에서는 현재까지 수행된 다양한 양서류 배아독성평가 연 구자료를 분석하고 이를 기반으로 국내 토종양서류를 이 용한 독성연구에 활용될 수 있도록 4가지 주요 알킬페놀 류 화합물의 양서류 발생독성 연구자료를 분석하였으며, 알킬페놀류가 에스트로젠과 유사한 생물학적 효과를 갖 기 때문에 천연에스트로젠의 배아발생독성에 대해서도 조사하였다.
향후 알킬페놀류가 양서류의 발생에 미치는 영향을 유전자, 단백질 수준에서 연구함으 로서 독성 메커니즘을 파악하는 것은 향후 새로운 유사 화학물질을 합성하고 활용하기 전에 그 독성 여부를 추 측하는데 좋은 수단이 될 것이다. 본 소고에서는 알킬페 놀류 화합물의 양서류 발생에 대해 정리하였다. 그러나 이외의 다양한 제초제, 살충제등의 농약류, 중금속류, 기 타화학물질들에 대한 양서류 발생독성정보체계적으로 획득, 정리되어야 할 것이다.
알 킬페놀류 화합물은 농업, 공업, 가정활동에 사용되고 있 으며, 수환경 내에 잔류하여 다양한 수생동물에서 내분비 계장애효과를 갖는다. 본 소고에서는 양서류의 배아, 유 생을 대상으로 알킬페놀류 화합물의 종류별, 노출경로 및 농도, 노출 시기에 따른 발생장애와 발생기형 유발효과와 그 기작에 관한 국내외 자료를 정리하였다. 육수환경 잔 류 오염물질의 중장기 노출독성 평가모델로서 양서류배 아 발생독성평가법의 유용성을 제안하였다.
제안 방법
이 와 유사한 연구결과로서 10 〜 20㎛의 BPA가. laevis 배아 발생 중 만곡증, 눈 형성 장애, 착색 이상 등을 유발하였다. 특히, 신경배 (neurula)단계에 BPA에 노출될 경우 기형발생 빈도가 급격히 증가되는 것으로 관찰되었으며, BPA에 노출된 신경배에서 눈과 두부 형성에 관여하는 pax6, sox2, FoxD3 mRNA 및 Notch 신호 에 반응하는 인자인 ESR-lmRNA의 발현이 감소하였다.
알킬페놀류가 양서류의 배아발생에 미치는 영향 및 물 질별 작용경로를 다양한 연구결과들을 기반으로 도식화하였다 (Fig. 2). 대표적인 알킬페놀류로서 BPA, NP, OP는 양서류 배 아의 초기발생, 기형발생, 성장, 기관분화, 채 색발현 등에 영향을 미치는 것으로 확인되었다.
본 소고에서는 양서류의 배아, 유 생을 대상으로 알킬페놀류 화합물의 종류별, 노출경로 및 농도, 노출 시기에 따른 발생장애와 발생기형 유발효과와 그 기작에 관한 국내외 자료를 정리하였다. 육수환경 잔 류 오염물질의 중장기 노출독성 평가모델로서 양서류배 아 발생독성평가법의 유용성을 제안하였다.
이를 통해 알킬페놀류에 의한 양서류 배아발생 독성정보를 제공하는 국외 24편의 논문이 검색되었고, 국내논문은 검색되지 않았다. 이외에 양서류 배아를 이용 한 독성시험과 관련하여 시험법 및 모델 양서류의 발생단 계 설명을 위해 3개의 문헌을 추가로 참조하였다(Gosner,1960; Nieuwkoop and Faber, 1967; ASTM, 1993). 검토한문헌들은 1993〜20LL년까지의 연구결과들로서 대상 물 질의 종류는 170-estradiol (E2)을 포함하여 bisphenol A (BPA), nonylphenol (NP), nonoylphenol ethoxylate (NPE), octylphenol (OP) 등 5가지 였다.
대상 데이터
APs의 양서류 배아에 대한 발생독성 연구결과 분석을위해 NCBI (National Center for Biotechnology Informa tion), Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed), NDSL (National Discovery for Science Leaders; www.ndsl.kr)을 통해 자료를 수집하였다. 자료수집에 사용된 키워드는 Amphibia (양서 류)', 'Frog (개 구리 )', 'Urodela (유미목)', 'Anura (무미목), , 'Embryo (배 아), , , A]ky]pheno] (알킬페 놀)', 'Bisphenol (비스페놀), , , Nonylphenol (노닐페놀)', 'Octylphenol (옥틸페놀)', Toxicity (독성)', 'Malformation (기형)', 'Estrogenic (에스트로젠성)', 'Survival (생존)', 'De- velopment (발생)'FETAX, 등을 다양하게 조합하여 사 용하였다.
이외에 양서류 배아를 이용 한 독성시험과 관련하여 시험법 및 모델 양서류의 발생단 계 설명을 위해 3개의 문헌을 추가로 참조하였다(Gosner,1960; Nieuwkoop and Faber, 1967; ASTM, 1993). 검토한문헌들은 1993〜20LL년까지의 연구결과들로서 대상 물 질의 종류는 170-estradiol (E2)을 포함하여 bisphenol A (BPA), nonylphenol (NP), nonoylphenol ethoxylate (NPE), octylphenol (OP) 등 5가지 였다. 실험양서류 종 수는 X.
검토한문헌들은 1993〜20LL년까지의 연구결과들로서 대상 물 질의 종류는 170-estradiol (E2)을 포함하여 bisphenol A (BPA), nonylphenol (NP), nonoylphenol ethoxylate (NPE), octylphenol (OP) 등 5가지 였다. 실험양서류 종 수는 X. Zaeis를 포함하여 5종으로 이들에서 나타난 발생독성 자료를 정리하였다(Table 1).
kr)을 통해 자료를 수집하였다. 자료수집에 사용된 키워드는 Amphibia (양서 류)', 'Frog (개 구리 )', 'Urodela (유미목)', 'Anura (무미목), , 'Embryo (배 아), , , A]ky]pheno] (알킬페 놀)', 'Bisphenol (비스페놀), , , Nonylphenol (노닐페놀)', 'Octylphenol (옥틸페놀)', Toxicity (독성)', 'Malformation (기형)', 'Estrogenic (에스트로젠성)', 'Survival (생존)', 'De- velopment (발생)'FETAX, 등을 다양하게 조합하여 사 용하였다. 이를 통해 알킬페놀류에 의한 양서류 배아발생 독성정보를 제공하는 국외 24편의 논문이 검색되었고, 국내논문은 검색되지 않았다.
성능/효과
Zaevis 수정란에 BPA를 노출시킨 다른 연구에서 40〜 100)xM의 BPA는 낭배형성단계 배아를 사멸시키는 것으로 확인되었으며, 20㎛의 BPA는 배아의 신경관형 성장애 및 부화한 유생의 만곡증 및 두부의 형태적 이상 을 유발하였다. TUNEL실험을 통해 20 "M의 BPA가 중 추신경세포의 세포사 (apoptosis)를 유발하는 것이 확인 되었으며, 정상적인 중추신경계 형성이 저해되는 것으로 나타났다. 그러나 E2 처리 시 이러한 현상이 관찰되지 않 아 BPA에 의한 중추신경계 손상은 에스트로젠성 효과가 아닌 것으로 추정되었다(Oka e*aZ.
대표적인 알킬페놀류로서 BPA, NP, OP는 양서류 배 아의 초기발생, 기형발생, 성장, 기관분화, 채 색발현 등에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. APs와 E2는 공통적으로 배아의 사멸, 몸의 만곡, 두부형성 장애, 부종, 장 형성 장애 등을 유발하는 것으로 확인되 었지만, APs 특이적으로 양서류 배 아의 성장을 억제하는 것으로 확인되었다. 이는 양서류 배아에 E2를 처리 시 배아의 성장에 영향을 미치지 않은 것과는 대조적 이다(Sone et al.
, 2009). BPA와NP의 양서류 발생독성 결과를 비교해보면 BPA에 비해 NP의 독성작용 기전이 에스트로젠의 독성작용기전과 유 사함을 알 수 있다. 또한, BPA와 NP에 민감한 배 아 발생 단계는 차이가 있으며, BPA는 NP보다 초기 발생단계에 영향을 미치는 것을 알 수 있다(Sone 處 况.
,2003). X. Zaetvis 배 아의 신경판(neural plate)에서 유 래한 세포를 1차 배양하여 신경성장단백질 (neurotrophin)인 nerve growth factor (NGF)-g- 처리하여 신경 돌기 (neu- rite)의 성장을 유도하고 5|>iMNP를 처리한 경우에 36시 간 배양 시 신경돌기의 성장율이 유의하게 감소하는 것 으로 나타났다. 이러한 결과는 동일농도의 E2를 처리하 였을 때에도 관찰되었으나 ER 길항제인 ICI 182, 780 처 리로 인한 회복이 관찰되지 않았으며, G protein을 경유 하는 신호전달 억제자인 pertussius toxin(PTX)처리 시 NP에 의한 신경돌기의 성장감소가 회복되어 NP가 기존 에 알려 진 핵 안에 존재하는 ER 뿐만 아니라 세포막 또 는 세포질에 존재하는 ER에도 작용할 가능성이 있음을 보여주었다(Bevan et al.
X. laevis 배아를 수정 후 3〜96시간 동안 다양한 농도 의 NP에 노출시켰을 때 10(xM 이상의 NT* 배아의 기 형발생을 유발하였으며, 20pM 이상의 NP는 배아의 성 장을 저해하였고 30이상의 NP는 배아의 사멸을 유 발하였다. 또한, 발생기형의 패턴으로서 소두증과 부종을 갖는 기형 개체의 출현빈도는 실험개시시점 기준으로 24〜2시간에 걸쳐 NP를 처리하였을 때 가장 높은 빈도 로 출현하였으며, 유생의 만곡증 유발 및 길이성장 감소 는 실험개시시점 기준으로 48〜96시간에 걸쳐 NP를 처 리하였을 때 가장 높은 빈도로 출현하였다.
, 2003). X. laevis 배아를 수정 후 3〜96시간 동안 다양한 농도의 BPA 및 E2에 노출시켰을 때 20 이상의 BPA와 E2는 배아의 사멸 및 기형발생을 유발하는 것으로 확인되었으며, BPA만이 길이성장을 저해하였다. 실험개시시점 기준으로 3〜48시 간에 걸쳐 BPA를 처리하였을 때 소두증, 만곡증, 부종, 장의 비정상적 꼬임 등을 비롯한 길이성장의 저해가 가 장 높은 빈도로 출현하였지만 12〜60시간, 24〜72시간,36〜84시간, 48〜96시간에 걸친 BPA 처리는 앞에서 언 급된 기형발생에 영향을 미치지 않았다.
이와 유사하게X. laevis 배아를 수정 후 3〜96시간 동안 다양한 농도의 E2에 노출시킨 후 초기발생에 미치는 영향을 분석한 결 과 10 nM 이상의 E2는 배아의 기형발생을 유발하는 것 으로 확인되었으나 배아의 생존율 및 유생의 길이성장에 는 뚜렷한 영향을 미치지 않았다. 또한, 단일 농도의 E2 (20心1)를 각기 다른 발생단계에 처리하였을 때 유발되 는 기형패턴은 처리한 발생단계 및 기간에 따라 그 민감 도가 상이하게 나타났다.
5X. laevis 배아에 NP를 48시간동안 처리 시, 5㎛의 NP는 배아의 생존율을 유의하게 감소시켰다. 또 한 l^MNP 처리군에서 성장율 감소가 확인되었으며, 0.
, 2003). 다른 무미양서류를 이용한 연구로서 각각 stage 26, 36(Gosner, I960)부터 2주간 OP에 노출된 northern leopard frog (Razia pipZe?is) 유생에서 LC50-c- 1.36, 2.8㎛로 나타났으며, 이는 5.57, >10皿의 LC50값을 나타 낸 E2 처리군보다 강한 급성 독성효과를 보여주었다. 또한, stage 26의 wood frog (JRana 成ca) 와 R.
2). 대표적인 알킬페놀류로서 BPA, NP, OP는 양서류 배 아의 초기발생, 기형발생, 성장, 기관분화, 채 색발현 등에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. APs와 E2는 공통적으로 배아의 사멸, 몸의 만곡, 두부형성 장애, 부종, 장 형성 장애 등을 유발하는 것으로 확인되 었지만, APs 특이적으로 양서류 배 아의 성장을 억제하는 것으로 확인되었다.
laevis 배아에 NP를 48시간동안 처리 시, 5㎛의 NP는 배아의 생존율을 유의하게 감소시켰다. 또 한 l^MNP 처리군에서 성장율 감소가 확인되었으며, 0.1HMNP 처리시 몸이 휘어지는 형태의 기형과 비정상 적인 멜라닌 세포 (melanocyte)가 증가하였다. 그러나 ER 길항제인 ICI 182, 780를 동시에 처리하였을 때 NP에 의 해 유발된 몸이 휘는 기형과 비정상적인 멜라닌세포 출현 빈도가 감소하였다.
57, >10皿의 LC50값을 나타 낸 E2 처리군보다 강한 급성 독성효과를 보여주었다. 또한, stage 26의 wood frog (JRana 成ca) 와 R. pipiens유생을 2주간 OP에 노출시켰을 때 확인 된 LC跡은 각각 0.74, 1.42 “M로서 R. syZia泌ca가 OP의 급성독성에 더 민감한 것으로 나타났다. 그러나 0.
laevis 배아를 수정 후 3〜96시간 동안 다양한 농도 의 NP에 노출시켰을 때 10(xM 이상의 NT* 배아의 기 형발생을 유발하였으며, 20pM 이상의 NP는 배아의 성 장을 저해하였고 30이상의 NP는 배아의 사멸을 유 발하였다. 또한, 발생기형의 패턴으로서 소두증과 부종을 갖는 기형 개체의 출현빈도는 실험개시시점 기준으로 24〜2시간에 걸쳐 NP를 처리하였을 때 가장 높은 빈도 로 출현하였으며, 유생의 만곡증 유발 및 길이성장 감소 는 실험개시시점 기준으로 48〜96시간에 걸쳐 NP를 처 리하였을 때 가장 높은 빈도로 출현하였다. 또한 비정상 적으로 꼬인 장을 갖는 개체의 출현빈도는 24〜84시간 에 걸쳐 NP를 처리하였을 때 가장 높게 나타났다(Sone et al.
이를 해결하기 위해 독성연구에 적 합한 토종 양서류 모델을 선정하고, 이를 활용하기 위한 노력 이 요구된다. 무당개 구리와 같은 토종양서류 배 아 및 유생을 이용한 연구에서 다른 시험모델 양서류에서 나타 난 다양한 발생독성 종말점 수준의 독성학적 결과 및 발 생기형 유형의 유사성이 확인되었다(Fig. 1). 향후 좀 더 다양한 토착 양서류를 대상으로 객관화되고 체계적인 시 험법의 개발 및 적용이 필요한 시점이다.
, 2004). 이 결과에서 NP는 BPA에 비해 비교적 E2와 유사한 기형 유발 패턴을 나타내는 것으로 사료되며, 특히 유생에서 만곡증을 유발하는 시점은 NP는 E2와 매우 유사한 패턴을 나타낸다는 것을 알 수 있다. NP에 의한 배아의 사멸 및 기형발생을 비롯한 유생의 피부착 색 변화에 대한 연구로서 수정 후 11시간이 경과한 NF stage 10.
laevis 배아 발생 중 만곡증, 눈 형성 장애, 착색 이상 등을 유발하였다. 특히, 신경배 (neurula)단계에 BPA에 노출될 경우 기형발생 빈도가 급격히 증가되는 것으로 관찰되었으며, BPA에 노출된 신경배에서 눈과 두부 형성에 관여하는 pax6, sox2, FoxD3 mRNA 및 Notch 신호 에 반응하는 인자인 ESR-lmRNA의 발현이 감소하였다. 이러한 현상은 BPA가 Notch 수용체-기질 결합 반응 후 의 Notch 수용체의 S3 cleavage site의 분할에 관여하는 Y-secretase의 활성을 저하시킨 것이 원인으로 밝혀졌다 (Baba et aZ.
후속연구
본 소고에서는 알킬페 놀류 화합물의 양서류 발생에 대해 정리하였다. 그러나 이외의 다양한 제초제, 살충제등의 농약류, 중금속류, 기 타화학물질들에 대한 양서류 발생독성정보체계적으로 획득, 정리되어야 할 것이다.
, 2006). 더욱이 OP가 갖는 양서류배아 발생독성 연구는 비교적 미진하여 이에 대한 메커 니즘 규명 연구가 필요할 것으로 사료된다. 현재까지 보 고된 다양한 연구결과들로 부터 알킬페놀류가 양서류 초 기배아 발생과정 중 에스트로젠과 유사한 성질을 가지는 것으로 사료되며, 양서류의 체내에서 에스트로젠 수용체 를 경유하는 것으로 예상되는 다양한 영향을 미치는 것으로 확인되었다(Bevan et al.
현재까지 수환경 매체의 중장기 독성평가는 주로 어류를 모델로 이뤄져왔으나 향 후 보다 인간에 가깝고 수중, 수변, 육상 환경을 연결하는 생태적 지위를 갖는 양서류를 이용한 생태(생물)독성평 가 유용할 것이다. 양서류에서 얻어진 독성정보는 육수환 경에서 생태학적인 건강성을 담보하고 나아가 공중보건 학적 측면에서 특정 화학물의 환경잔류량 규제를 위한 기준설정에 중요한 자료가 될 것으로 전망된다.
또한, 실험자 간 에 객관적인 독성효과를 비교를 위해 표준시험법의 사용 이 필요하며, 독성수치의 비교분석을 위한 LCg, EC50) LOEC, NOEC, MCIG 둥의 지표가 되는 데 이터를 생성 하여, 기존의 타 양서류 종에서 도출된 연구결과들과 호 환성을 갖는 것이 중요하다. 향후 알킬페놀류가 양서류의 발생에 미치는 영향을 유전자, 단백질 수준에서 연구함으 로서 독성 메커니즘을 파악하는 것은 향후 새로운 유사 화학물질을 합성하고 활용하기 전에 그 독성 여부를 추 측하는데 좋은 수단이 될 것이다. 본 소고에서는 알킬페 놀류 화합물의 양서류 발생에 대해 정리하였다.
1). 향후 좀 더 다양한 토착 양서류를 대상으로 객관화되고 체계적인 시 험법의 개발 및 적용이 필요한 시점이다. 또한, 실험자 간 에 객관적인 독성효과를 비교를 위해 표준시험법의 사용 이 필요하며, 독성수치의 비교분석을 위한 LCg, EC50) LOEC, NOEC, MCIG 둥의 지표가 되는 데 이터를 생성 하여, 기존의 타 양서류 종에서 도출된 연구결과들과 호 환성을 갖는 것이 중요하다.
그러나 하천수 및 처리장 방류수에 잔류하는 저농도 오염물질에 중장기 노출에 따른 독성평 가는 도입이 미진한 상태이다. 현재까지 수환경 매체의 중장기 독성평가는 주로 어류를 모델로 이뤄져왔으나 향 후 보다 인간에 가깝고 수중, 수변, 육상 환경을 연결하는 생태적 지위를 갖는 양서류를 이용한 생태(생물)독성평 가 유용할 것이다. 양서류에서 얻어진 독성정보는 육수환 경에서 생태학적인 건강성을 담보하고 나아가 공중보건 학적 측면에서 특정 화학물의 환경잔류량 규제를 위한 기준설정에 중요한 자료가 될 것으로 전망된다.
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