[논문]주요우울증에서 스트레스, 염증반응, 신경조직발생

김용구

주요우울증에서 스트레스, 염증반응, 신경조직발생
Stress, Inflammation and Neurogenesis in Major Depression 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.18 no.4, 2011년, pp.169 - 175

Abstract ▼ AI-Helper

Stress, a risk factor of major depression induces cytokine mediated inflammation and decreased neurogenesis. In patients with major depression, significant increases of pro-inflammatory cytokines have been consistently reported. The pro-inflammatory cytokines can stimulate the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis to release glucocorticoids. In the brain, microglia and play a role of immune activation in response to stress. Increased pro-inflammatory cytokine play a role in restricting neurogenesis in the brain. Although neurogenesis may not be essential for the development of depression, it may be required for clinically effective antidepressant treatment. Hence, stimulation of neurogenesis is regarded as a promising strategy for new antidepressant targets. This review introduces changes in neurotransmitter, cytokine and neurogenesis in major depression and explores the possible relationship between pro-inflammatory cytokines and neurogenesis related to stress in major depression.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

본 종설에서는 우울증에서 면역계, 중추신경계, 신경내분비계, 신경전달물질계 간의 상호작용이 병태생리에 미치는 영향을 알아보고, 특히 면역계의 사이토카인이 신경조직발생에 어떤 역할을 하고 있는지 재고해보고자 한다.

가설 설정

8) 우울증이 바로 환경적 스트레스와 유전적 소인 간의 상호작용으로 발생되는 질환 중에 하나다.⁹⁾ 우울증의 원인을 신경화학적 이상에서 찾으려고 했지만, 우울증은 뇌의 구조가소성의 손상에 기인된다는 사실이 밝혀져 있다.

성능/효과

이 가설을 지지하는 소견들로는 1) 스트레스가 신경조직발생을 억제하고, 스트레스는 취약성이 있는 사람에서 우울증을 일으킬 수 있는 위험인자로 작용을 하고 있으며,2) 우울증 환자는 신경조직발생의 저하로 인한 인지기능의 손상과 해마의 용적의 감소를 나타내고 있고,3) 항우울제 치료는 신경조직발생을 증가시키고, 스트레스에 의한 신경조직발생의 억제를 차단하는 효과를 보이며_,4) 대부분의 항우울제는 그 효과가 나타나기까지 3~4주의 기간이 소요되는데 이는 새롭게 탄생된 신경원이 성숙되기까지의 기간과 일치하며,5) 동물실험에서 신경조직발생을 일으키는 해마 부위의 제거가 항우울제 치료에 의한 행동적 효과를 차단할 수 있다는 것이다.^61-66)그러나, 해마의 용적의 감소와 신경조직발생의 저하가꼭 우울증에서만 나타나는 것은 아니며 정신분열병, 치매, 중독, 불안장애에서도 보인다.
²⁰⁾해마의 치상회(dentate gyrus)는 성장한 동물의 신경조직발생을 보이는 뇌 부위 중의 하나이며, 성장한 동물에서 과립 신경원(granular neuron)의 신경조직발생은 설치류, 영장류 그리고 인간에서도 나타난다.²¹⁾ 신경조직 발생을 증가시키는 요인들로는 에스트로겐, 풍부한 환경 생활(enriched-environment living), 신체활동 등이 있으며, 감소시키는 요인들로는 부신성 스테로이드, 스트레스, 노화 등이 있다.²²⁾ 흥미롭게도, 신경조직발생이 전전두엽피질을 포함한 신피질에서도 나타난다는 사실이 밝혀졌다.
²²⁾ 흥미롭게도, 신경조직발생이 전전두엽피질을 포함한 신피질에서도 나타난다는 사실이 밝혀졌다.²³⁾ 스트레스는 성장한 동물의 해마에서 치상회의 과립신경원의 신경조직발생을 억제한다.²⁴⁾ 더욱이, 부신제거술(adrenalectomy)에 의한 당질코르티코이드의 감소가 나이든 쥐의 해마에서 신경조직발생을 회복시켰다.
가령, 간염 혹은 암 치료를 위해 투여된 IL-2 혹은 IFN-α는 피로감, 무감동증(apathy), 정신지연(mental slowing), 무쾌감증(anhedonia), 절망감(helplessness), 불쾌감(dysphoria)을 유발하였으며,³⁵⁾ 마찬가지로 실험동물에게 IL-1, IL-6, IFN-γ 등의 사이토카인을 주입하면 무쾌감증, 절망감, 식욕저하, 사회적 위축, 정신운동지연, 수면, 학습, 기억의 변화가 유발되었다.³⁶⁾둘째, 우울증에서 IL-1, IL-6, IL-12, TNF-alpha 등의 pro-inflammatory cytokines 의 증가, prostaglandin E₂의 증가, negative immuno-regulatory cytokines이 증가되었다.^30)37-41) 셋째, 사이토카인은 우울증의 병태생리와 가장 관련이 높은 두 가지 생물학적 체계 즉 시상하부-뇌하수체-부신피질 축과 카테콜아민/교감신경계 활성과 관련이 있다.
즉, 스트레스로 인한 특정 뇌 부위의 세포 내 신호전달 경로의 장애와 신경원 적응의 실패가 우울증 등의 스트레스와 연관된 질환을 유발하게 되며, 항우울제는 이를 회복시키는 역할을 한다.⁴⁾가령, 심한 스트레스는 해마의 위축과 사망뿐만 아니라 신경조직발생(neurogenesis)을 억제하여 해마의 구조적 변화와 기능의 장애를 초래하는데, 우울증도 유사한 기전에 의해 발생된다. 세포 내 신호전달 경로는 스트레스와 우울증에서 나타나는 신경원 위축 및 세포 사망과 신경조직발생을 조절하는데 중추적 역할을 하고 있다.
50)한동물실험에서는 쥐에게 항우울제를 투여시 여러 뇌 부위-시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌-에서 IL-1β mRNA 농도보다 IL-1 receptor antagonist mRNA 농도가 6~112배까지 현저하게 증가되었다.
⁵⁵⁾ 이는 소교세포 내에 다양한 기능을 하는 세포들이 있어 일부는 신경원을 촉진하는 작용을 하고 일부는 억제하는 작용을 한다는 것을 의미한다.⁵⁵⁾ 염증과 사이토카인은 대체적으로 신경조직발생을 직접적으로 억제하는 역할을 한다. TNF-α 혹은 INF-α 등의 pro-inflammatory cytokine은 IL-1의 조절을 통해 신경조직발생을 억제한다.
최근의 한 연구는 소교세포가 활성화 정도에 따라 때론 신경조직발생을 억제하기도 하고 때론 증가시키기도 한다는 사실이 밝혀져 있다.⁵⁵⁾ 이는 소교세포 내에 다양한 기능을 하는 세포들이 있어 일부는 신경원을 촉진하는 작용을 하고 일부는 억제하는 작용을 한다는 것을 의미한다.⁵⁵⁾ 염증과 사이토카인은 대체적으로 신경조직발생을 직접적으로 억제하는 역할을 한다.
세포 내 신호전달 경로는 스트레스와 우울증에서 나타나는 신경원 위축 및 세포 사망과 신경조직발생을 조절하는데 중추적 역할을 하고 있다. 또한, 신경영상술과 세포병리학의 발전으로 인해 우울증에서 해마, 대뇌피질, 편도 등의 뇌 조직 구조와 기능장애가 확인되었으며, 이를 통해 우울증에서 해마뿐만 아니라 대뇌피질 특히 전두엽 피질이 우울증의 병태생리에 중요한 역할을 할 것으로 밝혀져 있다.⁴⁾
우울증의 사이토카인 가설을 지지하는 증거들로서 최근의 뇌-면역계 간의 상호작용에 대한 연구들은 사이토카인과 우울증간의 관련성에 대해 몇 가지 중요한 결과를 제시하고 있다. 첫째, 동물실험 혹은 인체에 주입된 사이토카인이 우울증과 유사한 증상을 유발하였다. 가령, 간염 혹은 암 치료를 위해 투여된 IL-2 혹은 IFN-α는 피로감, 무감동증(apathy), 정신지연(mental slowing), 무쾌감증(anhedonia), 절망감(helplessness), 불쾌감(dysphoria)을 유발하였으며,³⁵⁾ 마찬가지로 실험동물에게 IL-1, IL-6, IFN-γ 등의 사이토카인을 주입하면 무쾌감증, 절망감, 식욕저하, 사회적 위축, 정신운동지연, 수면, 학습, 기억의 변화가 유발되었다.
우울증의 치료에 cytokine inhibitor의 치료적 효용성에 관해서는 좀 더 많은 연구가 필요하나, 이전의 몇몇 실험적 연구는 그 가능성을 제기하고 있다. 항우울제의 장기 투여 후 백서의 시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌 부위에서 IL-1 receptor antagonist(이하 IL-1ra) mRNA가 현저하게 증가되었고, IL1ra로 전처치된 쥐에서 전기자극(inescapable shock)으로 유발된 학습된 절망(learned helplessness)이 억제되었다.⁸⁰⁾ 이러한 결과는 스트레스로 인한 IL-1 분비가 우울증의 학습된 절망 모델에서 나타나는 행동적 장애를 유발하는 일차적인 원인 중에 하나일 수 있음을 시사하는 것이다.

후속연구

그러나 현재까지도 신경조직발생의 저하는 인지기능의 손상을 초래하는 것으로 보이며, 우울증의 다른 증상에도 관여하는지는 현재로서는 확실하진 않다. 그럼에도 불구하고, 신경조직발생을 강화하는 치료는 향후 새로운 우울증 치료의 한 전략이 될 것으로 전망된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	현재의 항우울제들은 임상적 반응이 나타나기까지 2주에서 4주 정도의 시간이 필요한 이유는 무엇인가?	74) 더욱이, 현재의 항우울제들은 임상적 반응이 나타나기까지 2주에서 4주 정도의 시간이 필요했다.75) 그 이유는 항우울제는 시냅스 수준의 신경전달물질의 농도의 변동이나 수용체 변화를 넘어 세포 내 신호 전달 경로를 활성화시켜 해마와 대뇌 피질을 포함하는 특정 뇌 부위의 특정한 표적 유전자를 조절하여 세포 단백질을 형성하기까지 일정한 시간이 소요되기 때문이다. 따라서 이러한 결과들은 우울증이 결코 신경전달물질계의 개선만으로는 근본적인 치료가 될 수 없음을 시사하는 것이다.
	멜랑콜리아는 무엇을 뜻하는가?	주요우울증(major depression)은 수천 년 전부터 인류와 함께 존재하여 온 질환이다. 우울증을 뜻하는 멜랑콜리아(melancholia)는 그리스어로 검은 담즙(black bile)이란 의미로, 기원전 400년에 히포크라테스에 의해 처음 사용되었다. 현재 우리가 알고 있는 우울증의 대부분의 주된 증상들은 이미 고대부터 인식되었고, 그 당시부터 우울증이 내적 소인과 외적 인자들의 영향 때문이라는 것도 알게 되었다.
	만성적 스트레스는 어떻게 신경변성과 우울증상을 초래하게 되는가?	1은 스트레스로 인한 사이토카인으로 매개되는 염증이 신경조직발생을 저하시켜 우울증을 유발하는 가능한 경로를 제시한 것이다. 만성적 스트레스는 면역계의 불균형 상태를 초래하여 말초면역계와 뇌의 소교세포, 성상세포를 활성화하여 말초와 뇌에서 사이토카인의 분비를 촉진하게 되고 이로 인해 시상하부-뇌하수체-부신피질 축이 활성화되어 당질코르티코이드가 분비되며, 뇌에서 분비된 사이토카인은 해마의 신경조직발생을 억제하게 되고 이로 인해 신경변성과 우울증상이 초래하게 된다. 그러나 현재까지도 신경조직발생의 저하는 인지기능의 손상을 초래하는 것으로 보이며, 우울증의 다른 증상에도 관여하는지는 현재로서는 확실하진 않다.

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Myint AM, Steinbusch HW, Goeghegan L, Luchtman D, Kim YK, Leonard BE. Effect of the COX-2 inhibitor celecoxib on behavioural and immune changes in an olfactory bulbectomised rat model of depression. Neuroimmunomodulation 2007;14:65-71.

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Muller N, Schwarz MJ, Dehning S, Douhe A, Cerovecki A, Goldstein- Muller B, et al. The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine. Mol Psychiatry 2006;11:680-684.

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Bauer J, Hohagen F, Gimmel E, Bruns F, Lis S, Krieger S, et al. Induction of cytokine synthesis and fever suppresses REM sleep and improves mood in patients with major depression. Biol Psychiatry 1995;38:611-621.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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