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우울증의 새로운 신경생물학
The New Neurobiology of Depression 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.8 no.1, 2001년, pp.3 - 19  

김용구 (고려대학교 의과대학 안산병원 정신과학교실)

Abstract AI-Helper 아이콘AI-Helper

Recent basic and clinical studies demonstrate a major role for neural plasticity in the etiology and treatment of depression and stress-related illness. The neural plasticity is reflected both in the birth of new cell in the adult brain(neurogenesis) and the death of genetically healthy cells(apopto...

주제어

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문제 정의

  • 반면에 해마에 상대적으로 특별한 효과를 보일 수 있다는 장점을 가질 수 있다. 둘째, cAMP 경로의 세포내 요소들에 직접 작용하는 약물을 개발하는 것이다. 가령, cAMP 혹은 Ca2+-activated kinase를 활성화시키거나 CREB를 활성화시킬 수 있는 약물을 말한다.
  • 이에 본 연제에서는 첫째 신경가소성과 세포내 신호전달경로에 대한 기본적인 개념들을 기술하고, 둘째, 분자 및 세포 수준에서 스트레스와 우울증 및 항우울제의 작용 기전을 이해하여 보고자 한다.
  • cAMP 정보전달 외에도 TrkB-MAP kinase 정보전달이 잠재적인 목표일 수 있다. 현재 우리가 알고있는 지식은 복잡한 세포내 신호전달과정의 일부에 지나지 않으며, 여러 복잡한 조절 경로와 이들이 조절하는 유전자를 규명하는 것이 미래 연구의 장기적 목표가 될 것이다.

가설 설정

  • 이러한 소견들을 토대로 발전되어 나온 우울증의 첫 생물학적 가설이 바로 단가아민 고갈 가설이다(Schildkraut 1965). 간단히 말해, 이 가설은 우울증이 단가아민 신경전달물질의 효용성의 저하, 특히 시냅스에서 세로토닌(serotonin;이하 5-HT)과 노르에피네프린(norepinephrine;이하 NE)이 고갈되어 증상이 나타난다는 것이다.
  • 우울증은 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화에 의한 글루코코티코이드의 증가와 이로 인한 해마의 용적의 저하와 전전두엽의 교세포 및 신경원의 사망, 및 BDNF 유전자의 억제 가설(Stahl 2000)을 종합해 볼 때, 우울증에서 아포프토시스로 인해 세포 사망을 유발할 수 있을 것으로 가정해 볼 수 있다. 한 예비적 연구(Eilat등 1999)에서는 우울증 환자의 말초임파구의 아포프토시스가 정상인보다 많았다고 보고하였으며, 최근의 한 연구(Lucassen등 2001)는 우울증 환자의 해마에서 아포프토시스를 확인하였으나, 글루코코티코이드의 증가와의 연관성은 증명하지 못하였다.
  • 수용체 민감성 가설이 Blier와 deMontigny(1994)에 의해 제안되었다. 이 가설에 따르면 우울증은 somatodendritic 5-HT1A 자가수용체의 기능이 비정상적으로 증가되어 발생하며, 항우울제는 presynaptic 5-HT1A 수용체를 하향조절하여 효과를 나타낸다는 것이다. 가령, SSRIs에 의한 5-HT 재흡수 차단은 presynaptic 5-HT1A 수용체의 적응적 탈감작(adaptive desensitization) 후에 비로소 시냅스내의 5-HT 수준을 증가시키게 된다.
  • 분자 및 세포 가설(molecular and cellular theory)(Duman등 1997)은 스트레스와 우울증 그리고 항우울제의 작용 기전을 세포내 신호전달경로(intracellular signal transduction cascade)와 신경 가소성(neural spasticity)의 개념으로 설명하려는 새로운 시도이다. 이 가설에 따르면, 스트레스로 인한 특정 뇌 부위의 신호전달 경로의 장애와 신경원 적응(neuronal adaptation)의 실패는 스트레스와 연관된 질환을 유발하게 되며, 항우울제는 이를 회복시키는 역할을 한다는 것이다. 다시말해, 심한 스트레스는 해마신경원의 위축(atrophy)과 사망(death) 뿐만 아니라 신경조직발생(neurogenesis)을 억제하여 해마(hippocampus)의 구조적 변화와 기능의 장애를 초래하는데, 우울증도 유사한 기전에 의해 발생된다.
  • 단가아민 수용체 민감성 가설(monoamine receptor sensitivity hypothesis)은 이러한 의문을 해결하기 위해 제안되었다(Sulser등 1978;Charney등 1981). 이 가설은 항우울제에 의한 단가아민의 지속적인 유리 혹은 증가가 시냅스 전과 후에 위치한 수용체를 활성화시킴으로서, 단가아민 수용체의 수를 감소시키는 하향조절(down-regulation)로 인해 치료효과를 나타내며, 우울증은 수용체의 상향조절(up-regulation)로 인해 유발된다는 것이다. 실제로, 장기적인 항우울제 투여가 대뇌피질과 해마를 포함하는 변연계의 베타 아드레날린 수용체(β-adrenergic receptor;이하 βAR) 리간드 결합부위를 하향조절하였으며(Vetulani와 Sulser 1975;Banerjee등 1977).
  • 교세포 수가 감소되었다는 사실은 우울증에서 전두엽의 변화가 신경퇴행성 반응때문이 아니라는 것을 반영한다. 이러한 소견들을 기초로 하여 Rajkowska등(2000)은 우울증을 가진 청소년에서 유전적 혹은 부정적인 환경적 경험으로 인해 교세포의 위축 혹은 상실이 먼저 나타나며 반복적인 우울 삽화가 신경원의 장애를 초래할 것이라고 가정하였다. 그래서 교세포 기능의 장애가 우울증에 미치는 영향에 대한 관심이 높아졌는데, 실제로 교세포는 신경원 활동에 당과 인산화를 제공하는 역할을 하고 있으며, 또한 우울증의 병태생리에 깊은 관련이 있는 세로토닌계와 노르아드레날린계와도 관련이 있을 수 있기 때문이다.
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