[논문]스트레스로 유발된 무균 염증이 우울증 발생에 미치는 영향

서미경; 이정구; 석대현; 표세영; 이원희; 박성우

doi:10.5352/jls.2023.33.12.1062

스트레스로 유발된 무균 염증이 우울증 발생에 미치는 영향
Effects of Stress-Induced Sterile Inflammation on the Development of Depression 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.33 no.12, 2023년, pp.1062 - 1073

서미경 (인제대학교 백인제기념임상의학연구소) , 이정구 (인제대학교 백인제기념임상의학연구소) , 석대현 (인제대학교 의과대학 생화학교실) , 표세영 (인제대학교 부산백병원 신경외과학교실) , 이원희 (인제대학교 부산백병원 신경외과학교실) , 박성우 (인제대학교 백인제기념임상의학연구소)

초록
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우울증은 개인과 사회에 부정적인 영향을 미치는 흔한 정신질환이지만 그 원인은 아직 명확히 밝혀져 있지 않다. 스트레스는 우울증의 주요 위험인자이며, 염증을 유발하여 우울증에 대한 취약성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 수많은 연구는 우울증과 염증의 강한 연관성을 제안하고 있다. 우울증 환자 혈액에서는 IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α 및 IFN-γ와 같은 친염증성 사이토카인이 증가하였으며, IL-4, IL-10 및 TGF-β와 같은 항염증성 사이토카인이 감소하였다. 설치류에 친염증성 사이토카인을 투여하면 우울 유사 행동이 관찰되는 반면, 항염증제를 투여하면 우울 증상이 완화된다. 이러한 연구들은 우울증의 병인에 염증의 중요성을 강조하고 있다. 우울증에서 염증이 활성화되는 기전에 관한 다양한 연구들이 진행되고 있다. 최근 연구에서는 스트레스로 유발되는 무균 염증의 중요성을 밝히고 있다. 병원균의 감염이 없는 상태에서 신체 및 심리적 스트레스로 인해 염증 과정이 활성화되는 것을 무균 염증이라 한다. 스트레스는 무균 염증을 활성화하기 위해 DAMPs (damage-associated molecular patterns)로 알려진 내인성 인자의 방출을 촉진시키며, 방출된 DAMPs는 해당 수용체인 PRRs (pattern recognition receptors)에 결합함으로서 신호전달을 통해 친염증성 사이토카인 생성을 증가시킨다. 본 종설에서 무균 염증의 조절 장애에 대한 전임상 및 임상 증거를 바탕으로 우울증에서 DAMP의 역할을 검토하고자 한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Although depression is a common psychiatric disorder that negatively affects individuals and societies, its exact pathogenesis is not well understood. Stress is a major risk factor for depression and is known to increase susceptibility by triggering inflammation. Indeed, many preclinical and clinical studies have suggested a strong link between depression and inflammation. Depression is associated with increased levels of pro-inflammatory cytokines, such as interleukin (IL-)1β, IL-6, IL-12, tumor necrosis factor-α, and interferon-γ, and decreased levels of the anti-inflammatory IL-4, IL-10, and transforming growth factor-β. Administering pro-inflammatory cytokines causes depression-like behaviors in rodents. Conversely, administering anti-inflammatory drugs appears to ameliorate depressive symptoms. Although the importance of inflammation as a mediator of depression has been demonstrated, the mechanisms by which inflammation is activated in depression remain unclear. To address this issue, recent studies have focused on the importance of stress-induced sterile inflammation. Sterile inflammation refers to the activation of inflammatory processes due to physical and/or psychological stress in the absence of pathogens. Stress promotes the release of endogenous factors known as damage-associated molecular patterns (DAMPs), thereby triggering sterile inflammation. In turn, DAMPs are recognized by pattern recognition receptors, leading to the production of pro-inflammatory cytokines. Here, we review the role of DAMPs in depression based on preclinical and clinical evidence on the dysregulation of sterile inflammation.

주제어

표/그림 (3)

그림 Fig. 1. Stress-evoked sterile inflammation in depression. Physical and psychological stress promotes the release of endogenous factors known as damage-associated molecular patterns (DAMPs) to activate sterile inflammation. Original illustration created by MK Seo using BioRender (biorender.com).
그림 Fig. 2. DAMP signaling pathway activated by stress. Stress releases several DAMPs including HMGB1, S100B, HSP, ATP, and uric acid. DAMPs binds to pattern recognition receptors (PRRs; TLRs, RAGE, and P2X7R) leading to the activation of NF-κB, which increases expression of NLRP3 and several pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, and TNF-α). Sequently, NLRP3 interacts with the adaptor protein ASC and pro-caspase 1. This proteins complex is considered the NLRP3 inflammasome. The NLRP3 inflammasome triggers the activation of pro-caspases 1. Mature active caspase-1 cleaves pro-IL-1β into the mature IL-1β protein. Original illustration created by MK Seo using BioRender (biorender.com).
그림 Fig. 3. The role of sterile inflammatory processes by DAMPs released after stress. DAMPs released by stress bind their receptors on microglia leading to the synthesis and secretion of IL-1β through inflammation activation. The secreted form of IL-1β may cause the induction of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). IDO catabolizes tryptophan into kynurenine. Thus, tryptophan available for serotonin synthesis was reduced. Reduction of serotonin may affect sickness or depression-like behaviors. Original illustration created by MK Seo using BioRender (biorender.com).

AI 본문요약
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문제 정의

다음은 우울증에서 무균 염증 신호전달과 관련된 다섯가지 DAMPs 인자(HMGB1, S100B, HSP, ATP, 및 요산)의 분자 및 세포 기전을 검토하고자 한다.
최근 여러 연구는 면역 체계의 활성이 우울증 발병에 필수적인 역할을 한다고 보고하여 ‘우울증의 염증 가설’이 대두되었다[33, 48, 56]. 본 리뷰 논문을 통해 우울증 발병에 관한 염증의 관련성을 알아보고, 특히 다양한 임상 및 전임상 연구를 바탕으로 병원체 감염으로 인한 염증이 아닌 스트레스로 인한 무균 염증(sterile inflammation)이 어떠한 기전으로 우울증을 유발하는가에 관해 검토하고자 한다. 이러한 무균 염증의 신호 전달 과정을 이해함으로써, 만성 염증을 가라앉히거나 회복시키는 것이 우울증의 새로운 치료 접근법임을 제시하고, 나아가 우울증 치료를 위한 새로운 약물 표적을 제안하고자 한다.
본 리뷰 논문을 통해 우울증 발병에 관한 염증의 관련성을 알아보고, 특히 다양한 임상 및 전임상 연구를 바탕으로 병원체 감염으로 인한 염증이 아닌 스트레스로 인한 무균 염증(sterile inflammation)이 어떠한 기전으로 우울증을 유발하는가에 관해 검토하고자 한다. 이러한 무균 염증의 신호 전달 과정을 이해함으로써, 만성 염증을 가라앉히거나 회복시키는 것이 우울증의 새로운 치료 접근법임을 제시하고, 나아가 우울증 치료를 위한 새로운 약물 표적을 제안하고자 한다.

제안 방법

신체 및 심리적 스트레스의 노출은 HMGB1, S100B, HSP, ATP 및 요산과 같은 DAMP 인자의 세포 외 수치를 증가시키고, 방출된 DAMP 인자들이 미세아교세포에 있는 해당 수용체 PPRs에 결합함으로써 인플라마좀 복합체의 형성과 활성으로 이어져 무균 염증 신호를 유발한다. 이러한 DMAP 신호 활성화는 혈액과 뇌 조직에 친염증성 사이토카인을 증가시켜 우울증을 야기한다.

성능/효과

Cheng 등[18]의 연구에 따르면, TLR4 KO 마우스는 학습된 무기력에 의해 유발된 우울 유사 행동에 덜 민감하였다. 단, 야생형 마우스에 비해 우울 유사 행동은 감소하였지만 이러한 효과가 완벽히 감소하지는 않았는데, 이러한 결과는 TLR4 외에 다른 PRRs도 스트레스 유발 무균 염증 반응의 중요한 중재자임을 시사하고 있다. 이는 서로 다른 종류의 PRRs라도 같은 수렴 신호경로를 가지며, 한 종류의 DAMP가 두 종류의 PRRs에 결합하기 때문인 것으로 보인다.
Du 등[23]의 연구는 우울증 환자의 말초혈액에서 HMGB1의 수치가 높아진 것을 발견하였는데, 이러한 HMGB1 발현 증가가 미세아교세포(microglia)의 활성화, 미엘린(myelin) 손상 및 우울 행동과 관련이 있음을 제안하였다. 따라서 HMGB1은 스트레스에 민감하며, 신경염증을 유도하여 기분과 행동에 영향을 주는 것으로 보인다.
또한, 설치류에 재조합 IL-1β를 투여하면 우울 행동이 보이지만, IL-1 수용체가 결핍된 knockout (KO) 마우스에서는 이러한 행동이 둔화하는 것으로 확인되었다
Iwata 등[41]은 NLRP3 null 마우스가 스트레스에 대한 회복력을 보인다는 연구 결과를 발표하였다. 야생형 마우스에 예측 불가능한 만성 스트레스를 가했을 때 우울 유사 행동이 보였지만, NLRP3 null 마우스에서는 스트레스에 대한 강한 회복력을 보였다. 따라서, 스트레스로 인한 NLRP3 인플라마좀 활성화는 IL-1β의 생성 및 방출을 통해 염증 반응을 유도하고, 이로 인해 우울 유사 행동에 영향을 미친다고 추정할 수 있다.
Schroeter 등[76]의 연구는 양극성 장애 환자의 해마에서 S100B의 발현 증가를 보고하였다. 이러한 연구 결과들을 종합하면, 우울증 환자에서 발견되는 높은 혈중 S100B 수치는 스트레스 유발 우울증 동물모델에서 친염증성 사이토카인의 상승과 일치하며, 스트레스로 유발된 S100B의 방출이 우울증 환자의 무균 염증을 강화시키는 기저 역할을 한다고 추정할 수 있다[52]. 더불어 우울증과 유사한 행동을 보이면 S100B 수치가 증가한다는 증거를 바탕으로, DAMP가 항우울제 치료에 대한 행동 반응을 예측할 수 있는 바이오마커가 될 수 있음을 시사하고 있다[42].

후속연구

IκB의 인산화가 차단되면, IκB로부터 NF-κB가 해리되지 못하여 친염증 사이토카인 생성이 억제되기 때문에 항염증 효과가 나타나는 것이다. 따라서 향후, 우울증과 염증 반응에 관한 HSP의 이중 역할을 명확하게 밝히는 기초연구가 더 많이 필요할 것으로 보인다.
이러한 상충되는 연구에도 불구하고, 전반적으로 스트레스가 ATP-P2X7를 매개한 무균 염증을 통해 기분과 행동에 영향을 미친다고 제안하고 있다. 우울증에서 ATP-P2X7 신호전달의 역할을 더 자세히 밝히기 위해서는 향후 많은 임상 연구가 수행되어야 할 것으로 보인다.
NLRP1을 타겟으로 하는 중화항체가 마우스에서 뇌졸중 후 염증을 감소시켰을 뿐만 아니라[19], ASC의 중화항체는 외상성 뇌손상으로 인한 인플라마좀 활성을 감소시켰으며 염증 반응 또한 감소시켰다[20]. 이러한 후보약물이 아직 우울증 환자에서 연구되지 않았지만, 무균 염증의 DAMP 신호전달과 인플라마좀 활성화가 우울증 발생에 미치는 중요성을 감안할 때, 이들을 타겟으로 한 후보약물의 개발은 우울증의 새로운 치료제 개발에 도움을 줄 것으로 전망된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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