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문제 정의
- 23-25) 그러나 이러한 결과는 정상 일반인이나 다른 중독질환 환자를 대상으로 한 연구이며 관련성이 부족하다는 연구 결과도 있어26)27) 충분한 추가 연구가 필요한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 한국인에서 DRD2 유전자의 Taq1A 다형성과 임상 평가 척도를 사용한 병적 도박 증상의 중증도와의 관련성에 대해 조사하였으며, 병적 도박 환자 집단에서 Taq1A 다형성과 Cloninger의 기질-성격 특성과의 관련성에 대한 분석을 추가로 시행하였다.
가설 설정
- 31) Taq1A 다형성은 DRD2의 3’- 비해석 부위(마지막 엑손의 10 kb 하위 부분)에 위치하고 있으며, 앞서 언급한 바와 같이 ANKK1에 속해 있다.15) ANKK1 유전자는 도파민과 관련된 보상 회로의 신호전달에 중요한 역할을 할 것이라는 가설이 있어왔으며,15) Taq1A는 DRD2와 ANKK1의 기능적 차이를 나타내는 표지자 역할을 하고 있어32) 본 연구의 분석에 사용하였다.
- 여러 문헌에서 병적 도박 환자가 정상인에 비해 Cloninger의 기질특성 중 NS가 높다는 보고가 있었으며,20-22) 중독질환에서 NS에는 DRD2 유전자가 관련이 있음을 생각할 때25)43-44) 저자들은 본 연구에서 DRD2 유전자의 Taq1A 다형성과 NS가 연관성을 보일 것이라는 가정을 하였다. DRD2 유전자 Taq1A 다형성과 TCI로 측정한 기질 및 성격특성과의 관련 성을 조사한 결과 Taq1 A1 대립유전자의 보유 여부에 따라 NS는 유의한 차이를 나타내지 않았다.
제안 방법
- 추출된 genomic DNA는 DRD2 유전자의 Taq1A 다형성에 따라 구조화된 시발체(primer)를 사용해 Thermal cycler(Takara, Japan)로 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, 이하 PCR)을 시행하였다(forward : 5’-CCGTCGACGGCTGGCGAAGTTGTCTA-3’, reverse : 5’-CCGTCGACCCTTCCTGAGTGTCATCA-3’). 94℃에서 5분간 1주기 수행 후, 94℃에서 30초, 62℃에서 30초, 72℃에서 30초간 각각 30주기를 수행하였고, 마지막으로 72℃에서 10분간 1주기를 수행하였다. 증폭된 PCR 생성물은 2% agarose gel에서 전기영동을 시행하였고, 310 bp의 길이를 가지는 것은 A1대립유전자로 분류하였고, 180 bp, 130 bp로 나누어진 것은 A2대립유전자로 분류하였다.
- Hardy-Weinberg 평형예측치와 비교하여 유전자형의 편위 여부를 확인하였다. 환자 및 대조군에서 분석된 모든 유전자형의 분포, 이형접합성, 대립유전의 보유도와 빈도 등을 Pearson Chi-square test를 통해 비교 분석하였다.
- 병적 도박 환자들을 대상으로 기본적인 정보를 얻은 후, 환자군의 증상 특징에 대한 정보를 얻기 위해 다음의 두 가지 척도를 사용하였다. 도박의 진단과 함께 심각도를 평가할 수 있도록 고안된 한국형 K-SOGS와, 도박의 심각성을 측정하기 위해 Kim 등29)이 개발하고 한국어로 표준화 작업을 거친 Korean Translation of the Gambling Assessment Scale(이하, KG-SAS)을 사용하였다.
- 전체 연구대상자에게 동의를 받은 후 정맥혈을 채취하였다. 표준화된 추출 방법을 사용하여 백혈구에서 genomic DNA 를 분리하여 얻었다.
- 정상 대조군은 광고를 통해 모집하였고 숙련된 정신과 의사가 정신과적 면담을 시행하여 정신과적 질환 및 기타 병력 여부를 확인하였다. 총 114명의 남자지원자가 대조군으로 선정되었으며 모두 연구에 동의하였다.
- 94℃에서 5분간 1주기 수행 후, 94℃에서 30초, 62℃에서 30초, 72℃에서 30초간 각각 30주기를 수행하였고, 마지막으로 72℃에서 10분간 1주기를 수행하였다. 증폭된 PCR 생성물은 2% agarose gel에서 전기영동을 시행하였고, 310 bp의 길이를 가지는 것은 A1대립유전자로 분류하였고, 180 bp, 130 bp로 나누어진 것은 A2대립유전자로 분류하였다.
- 추출된 genomic DNA는 DRD2 유전자의 Taq1A 다형성에 따라 구조화된 시발체(primer)를 사용해 Thermal cycler(Takara, Japan)로 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, 이하 PCR)을 시행하였다(forward : 5’-CCGTCGACGGCTGGCGAAGTTGTCTA-3’, reverse : 5’-CCGTCGACCCTTCCTGAGTGTCATCA-3’).
- 전체 연구대상자에게 동의를 받은 후 정맥혈을 채취하였다. 표준화된 추출 방법을 사용하여 백혈구에서 genomic DNA 를 분리하여 얻었다. 추출된 genomic DNA는 DRD2 유전자의 Taq1A 다형성에 따라 구조화된 시발체(primer)를 사용해 Thermal cycler(Takara, Japan)로 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, 이하 PCR)을 시행하였다(forward : 5’-CCGTCGACGGCTGGCGAAGTTGTCTA-3’, reverse : 5’-CCGTCGACCCTTCCTGAGTGTCATCA-3’).
대상 데이터
- 본 연구는 강북삼성병원 윤리위원회의 승인을 받아 진행되었으며, 환자군은 도박 문제로 강북삼성병원 도박중독클리닉을 방문한 만 18세 이상의 성인 남성 환자 중에서 선정하였다. 환자군은 DSM-IV1)의 병적 도박 진단기준을 만족하면서 한국형 South Oaks Gambling Screen(이하, K-SOGS)28)의 총점이 5점 이상인 경우로 하였으며, 기질적 이상이 있는 경우나 다른 주요 정신질환(정신분열병, 양극성 장애, 주요우울 장애 등)의 진단기준을 만족하는 경우는 제외하였다(단, 니코틴의존은 포함).
- 환자군은 DSM-IV1)의 병적 도박 진단기준을 만족하면서 한국형 South Oaks Gambling Screen(이하, K-SOGS)28)의 총점이 5점 이상인 경우로 하였으며, 기질적 이상이 있는 경우나 다른 주요 정신질환(정신분열병, 양극성 장애, 주요우울 장애 등)의 진단기준을 만족하는 경우는 제외하였다(단, 니코틴의존은 포함). 이러한 기준을 만족하며 연구에 동의한 총 104명의 남성 환자가 환자군으로 선정되었다.
- 정상 대조군은 광고를 통해 모집하였고 숙련된 정신과 의사가 정신과적 면담을 시행하여 정신과적 질환 및 기타 병력 여부를 확인하였다. 총 114명의 남자지원자가 대조군으로 선정되었으며 모두 연구에 동의하였다.
- 본 연구는 강북삼성병원 윤리위원회의 승인을 받아 진행되었으며, 환자군은 도박 문제로 강북삼성병원 도박중독클리닉을 방문한 만 18세 이상의 성인 남성 환자 중에서 선정하였다. 환자군은 DSM-IV1)의 병적 도박 진단기준을 만족하면서 한국형 South Oaks Gambling Screen(이하, K-SOGS)28)의 총점이 5점 이상인 경우로 하였으며, 기질적 이상이 있는 경우나 다른 주요 정신질환(정신분열병, 양극성 장애, 주요우울 장애 등)의 진단기준을 만족하는 경우는 제외하였다(단, 니코틴의존은 포함). 이러한 기준을 만족하며 연구에 동의한 총 104명의 남성 환자가 환자군으로 선정되었다.
데이터처리
- a : One-way ANOVA, bIndependent t-test. * : significant at p ＜ 0.
- Hardy-Weinberg 평형예측치와 비교하여 유전자형의 편위 여부를 확인하였다. 환자 및 대조군에서 분석된 모든 유전자형의 분포, 이형접합성, 대립유전의 보유도와 빈도 등을 Pearson Chi-square test를 통해 비교 분석하였다. 환자군에서 유전자형에 따른 도박의 심각도, 기질성격검사 점수 등의 비교를 위해 ANOVA를 사용하였으며, 대립유전자 보유 여부에 따른 비교 분석에는 t-test가 사용되었다.
- 환자 및 대조군에서 분석된 모든 유전자형의 분포, 이형접합성, 대립유전의 보유도와 빈도 등을 Pearson Chi-square test를 통해 비교 분석하였다. 환자군에서 유전자형에 따른 도박의 심각도, 기질성격검사 점수 등의 비교를 위해 ANOVA를 사용하였으며, 대립유전자 보유 여부에 따른 비교 분석에는 t-test가 사용되었다. 모든 통계 분석은 마이크로소프트 윈도우용 SPSS version 13을 사용하였으며, 통계적 유의도는 p ＜ 0.
이론/모형
- 병적 도박 환자들을 대상으로 기본적인 정보를 얻은 후, 환자군의 증상 특징에 대한 정보를 얻기 위해 다음의 두 가지 척도를 사용하였다. 도박의 진단과 함께 심각도를 평가할 수 있도록 고안된 한국형 K-SOGS와, 도박의 심각성을 측정하기 위해 Kim 등29)이 개발하고 한국어로 표준화 작업을 거친 Korean Translation of the Gambling Assessment Scale(이하, KG-SAS)을 사용하였다. 또한 환자군을 대상으로 기질 및 성격특성을 분석하기 위해 Cloninger 등19)이 개발하고 국내 표준화작업을 거친 한국판 기질-성격 척도(Temperament and Characteristics Inventory, 이하 TCI)30)를 사용하였다.
- 도박의 진단과 함께 심각도를 평가할 수 있도록 고안된 한국형 K-SOGS와, 도박의 심각성을 측정하기 위해 Kim 등29)이 개발하고 한국어로 표준화 작업을 거친 Korean Translation of the Gambling Assessment Scale(이하, KG-SAS)을 사용하였다. 또한 환자군을 대상으로 기질 및 성격특성을 분석하기 위해 Cloninger 등19)이 개발하고 국내 표준화작업을 거친 한국판 기질-성격 척도(Temperament and Characteristics Inventory, 이하 TCI)30)를 사용하였다. 이 척도는 네 가지 기질적 차원[자극 추구(novelty seeking, 이하 NS), HA, 사회적 민감성(reward dependence, 이하 RD), 인내력(persistence, 이하 P)]과 세 가지 성격적 차원[자율성(self-directedness, 이하 SD), 연대감(cooperativeness, 이하 C), 자기 초월(self-transcendence, 이하 ST)]을 측정하는 척도로 구성되어 있다.
성능/효과
- 저자들은 본 연구에서 DRD2 유전자의 Taq1A 다형성과 NS가 연관성을 보일 것이라는 가정을 하였다. DRD2 유전자 Taq1A 다형성과 TCI로 측정한 기질 및 성격특성과의 관련 성을 조사한 결과 Taq1 A1 대립유전자의 보유 여부에 따라 NS는 유의한 차이를 나타내지 않았다. 최근 Nyman 등24)이 시행한 코호트 연구에서는 DRD2 유전자가 NS와 관련성을 보이기는 했으나 이는 Taq1A 다형성이 아닌 다른 종류의 다형성과의 관련성을 보였으며, Taq1A 다형성의 경우 인내력(Persistence, 이하 P)와의 연관성을 나타냈다.
- NS와는 달리 HA에서는 A1 대립유전자에 따른 차이를 보였는데, A1 대립유전자를 갖는 경우 그렇지 않은 경우에 비해 HA가 유의하게 높게 나타났다. 병적 도박 환자에서 높은 HA는 Nordin 등21)의 연구 결과에서 보고된 것으로 HA가 정서상태와 관련이 있고47) 특히 병적 도박 환자들이 도박과 관련된 불안을 나타내는 것에서48) 그 이유를 들 수 있다.
- One-way ANOVA를 사용한 유전자형에 따른 임상특성과 t-test를 사용한 A1 대립유전자 보유 집단과 임상 척도로 측정된 점수간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(Table 2). 그러나 같은 방법으로 분석한 기질성격특성에 대한 분석에서는 HA척도(F = 3.
- 본 연구에서 저자들은 DRD2 유전자 Taq1A 다형성에 대한 유전자형과 A1 대립유전자 보유빈도에 대해 병적 도박 환자군과 정상 대조군을 비교하였으나, 그 결과 병적 도박 집단과 대조군 사이에서 유의한 차이가 나타나지 않았다. 또한 병적 도박 환자군만을 대상으로 임상 척도를 사용해 도박의 심각도와 A1 대립유전자와의 관련성을 추가로 조사하였지만 역시 유의한 차이점은 관찰되지 않았다.
- 본 연구의 결과를 Taq1A A1 대립유전자를 기준으로 생각해볼 때 A1 대립유전자를 가지는 경우(A1A1 및 A1A2)가 A1 대립유전자를 가지지 않은 경우(A2A2)에 비해 HA가 높고, SD가 낮게 나타났다. 분자-유전학적 연구 결과에 따르면 Taq1A A1 대립유전자 보유자는 알코올, 아편, 니코틴 중독, 병적 도박 등의 보상과 연관된 정신질환을 더 가지는 경향성을 지니는 것으로 알려져 있다.
- 환자군과 대조군에서 관찰된 유전자형의 분포는 Hardy-Weinberg 평형의 예측치로 비교하였을 때 유의한 차이를 보이지 않았다(χ2 = 0.77, df = 2, p = 0.681).
후속연구
- 이 중 DRD2 유전자의 Taq1A 이형(rs1800497)은 Ankyrin Repeat and Kinase Domain Containing 1 Gene(이하 ANKK1)에 위치한 것으로 알려져 있으며,15) 병적 도박과 연관성이 있다는 연구 결과가 있다.16) 그러나 후속 연구에서는 이러한 관련성이 적은 것으로 나타나12)17) 결과를 일반화하기 어려우며 추가적인 연구가 필요한 실정이다.
- 본 연구에서는 정상 대조군에서 A1 대립유전자와 기질-성격특성에 대한 분석을 시행하지 않았으나, 추후 대조군을 포함한 다양한 대상에서 이에 대한 분석이 이루어진다면 연속 선상의 진단개념에서의 연관성을 밝힐 수 있을 것이다. 그러나 이와 같은 제한점에도 불구하고 본 연구는 상대적으로 많은 수의 병적 도박 환자를 대상으로 하였으며, 남성이라는 단일한 성별과 한국인이라는 인종적인 동일성을 바탕으로 이루어진 연구라는 데 그 의의가 있다고 할 수 있으며, 향후 DRD2 유전자와 관련하여 병적 도박의 발병 소인과 관련된 인격 성향의 특성을 밝히는 데 도움을 줄 수 있을 것이라 기대한다.
- 두 번째 제한점은 환자군의 구성에 있어 남자만을 대상으로 하였기 때문에 성별에 따른 유전자형의 차이나 그 영향을 살필 수 없었으며, 한 병원의 도박중독클리닉을 방문한 환자만을 대상으로 하였기 때문에 전체 병적 도박 환자들의 특성을 대변한다고 보기 어렵다는 것이다. 또한 흡연에 대한 엄격한 통제가 이루어지지 못했는데, 도파민 수용체 유전자와 흡연과 관련된 보고가 있어57) 이를 배제해야겠지만 환자군의 흡연 비율이 너무 높아 제외하지 못하였다.
- 이와 같은 불일치성은 환자군의 선택과 성별 차이에 따른 성호르몬의 영향인 것으로 볼 수 있다. 따라서 본 연구의 결과도 이러한 맥락에서 제한적으로 해석되어야 할 것이며, 인격장애를 포함한 공존질환은 물론 정상인에서 성격특성과 병적 도박의 선후 관계 등에 대한 명확한 세부적인 연구가 필요할 것으로 여겨진다.
- 이는 정상 대조군에서의 대립유전자에 따른 TCI 점수의 차이와 연관성에 대한 통계분석을 사용해 보완해야 할 부분으로 여겨진다. 마지막으로 본 연구는 병적 도박이라는 분류적 진단체계를 사용한 대상만을 한정하여 기질-성격특성과의 연관성을 분석하였는데, 중독이라는 질병과 기질-성격특징이 연속선상의 개념을 지니고 있어 이에 대한 접근을 하지 못하였다는 제한점을 들 수 있다. 본 연구에서는 정상 대조군에서 A1 대립유전자와 기질-성격특성에 대한 분석을 시행하지 않았으나, 추후 대조군을 포함한 다양한 대상에서 이에 대한 분석이 이루어진다면 연속 선상의 진단개념에서의 연관성을 밝힐 수 있을 것이다.
- 마지막으로 본 연구는 병적 도박이라는 분류적 진단체계를 사용한 대상만을 한정하여 기질-성격특성과의 연관성을 분석하였는데, 중독이라는 질병과 기질-성격특징이 연속선상의 개념을 지니고 있어 이에 대한 접근을 하지 못하였다는 제한점을 들 수 있다. 본 연구에서는 정상 대조군에서 A1 대립유전자와 기질-성격특성에 대한 분석을 시행하지 않았으나, 추후 대조군을 포함한 다양한 대상에서 이에 대한 분석이 이루어진다면 연속 선상의 진단개념에서의 연관성을 밝힐 수 있을 것이다. 그러나 이와 같은 제한점에도 불구하고 본 연구는 상대적으로 많은 수의 병적 도박 환자를 대상으로 하였으며, 남성이라는 단일한 성별과 한국인이라는 인종적인 동일성을 바탕으로 이루어진 연구라는 데 그 의의가 있다고 할 수 있으며, 향후 DRD2 유전자와 관련하여 병적 도박의 발병 소인과 관련된 인격 성향의 특성을 밝히는 데 도움을 줄 수 있을 것이라 기대한다.
- 또한 흡연에 대한 엄격한 통제가 이루어지지 못했는데, 도파민 수용체 유전자와 흡연과 관련된 보고가 있어57) 이를 배제해야겠지만 환자군의 흡연 비율이 너무 높아 제외하지 못하였다. 세 번째로, 본 연구는 병적 도박 환자군에서 대립유전자의 보유 여부와 TCI 점수를 단순 비교한 것으로 점수에 따른 TCI 점수의 변화나 관련성을 직접 추론하기에는 한계가 있다. 이는 정상 대조군에서의 대립유전자에 따른 TCI 점수의 차이와 연관성에 대한 통계분석을 사용해 보완해야 할 부분으로 여겨진다.
- 56) 기질-성격특성 또한 여러 유전자와 환경적 요소들의 상호작용의 결과로 나타나는 복잡한 표현형으로 분명한 정의를 내리기는 어렵다. 이러한 원인적 복잡성과 명확히 구분되기 어려운 표현형인 정신과 질환 및 기질-성격특성 간의 연관성을 한 개의 단일염기변이만으로 설명하는 것은 필연적인 제한점을 가지게 되며 본 연구도 이러한 제한점에서 자유롭지 못하다.
- 하지만 DRD2 유전자와 기질특성과의 관계를 다룬 기존의 연구에서 HA가 DRD2 유전자 5’ 말단의 단일염기변이(Single Nucleotide Polymorphism, 이하 SNP)에서만 관련성을 보였고24) 이에 대한 연구가 많지 않은 것을 고려할 때 본 연구 결과는 추후 도파민과 기질특성과의 관련성에 대한 흥미로운 연구 방향을 제시할 수 있을 것으로 생각된다.
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