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문제 정의
- 발달지연이 유기산대사이상질환들의 주요 증상임을 알 수 있었다. 이에 본 연구자들은 발달지연을 일으키는 유기산대사이상 질환군에 대하여 알아보고자 본 연구를 시행하였다.
- 발달지연이 유기산대사이상질환들의 주요 증상임을 알 수 있었다. 이에 본 연구자들은 발달지연을 일으키는 유기산대사이상 질환군에 대하여 알아보고자 본 연구를 시행하였다.
제안 방법
- 2007년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지 5년동안 한림대학교 춘천성심병원 임상 유전학 연구소에 유기산분석이 의뢰된 3,345명의 환자들 중 발달지연의 정보가 있었던 738명의 환자들을 2개월에서 2세까지의 영아기, 12세까지의 소아기, 12세 이후의 청소년기의 3군으로 나눠서 발작의 유무에 따른 유기산혈증을 비교 분석하였다. 2개월 미만의 신생아기의 환자들은 발달지연의 유무를 알기 어려워 대상에서 제외하였다.
- 2개월 이후 환자군도 기본검사의 정보가 없는 경우가 많아 분석이 불가능하여, 발달지연만 있었던 군과 발달지연에 경련발작이 동반되었던 군을 나누고, 발작형태에 따라 나누어 분석을 시행하였다(Table 2-5).
- 2개월 미만의 신생아기의 환자들은 발달지연의 유무를 알기 어려워 대상에서 제외하였다. 나머지 연령군의 경우는 발달지연만 있었던 군과 발달지연과 함께 발작이 있었던 경우에는 전신발작, 국소발작, 복합발작으로 나눠서 비교분석하였고, 발달지연만 있었던 군과 발달지연과 발작이 동시에 나타났던 군의 차이를 알아보았다. 유기산분석을 위한 유기산의 추출과 유도체화 및 분석은 기존의 보고된 방법을 이용하였다3, 4).
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대상 및 방법
2007년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지 5년동안 한림대학교 춘천성심병원 임상 유전학 연구소에 유기산분석이 의뢰된 3,345명의 환자들 중 발달지연의 정보가 있었던 738명의 환자들을 2개월에서 2세까지의 영아기, 12세까지의 소아기, 12세 이후의 청소년기의 3군으로 나눠서 발작의 유무에 따른 유기산혈증을 비교 분석하였다. 2개월 미만의 신생아기의 환자들은 발달지연의 유무를 알기 어려워 대상에서 제외하였다.
- 본 연구에서는 유기산분석을 시행하였던 환자들 중 발달지연이 있었던 환자들의 결과를 분석하여, 발달지연의 주요 원인질환들을 알아보고, 동반증상 등을 알아보기 위하여 2007년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지의 5년간의 유기산분석의 결과를 SPSS의 student's t test를 이용하여 연령별로 후향적으로 분석하였다.
대상 데이터
- 즉 호흡연쇄효소의 이상 질환군의 경우에는 탄수화물을 제한한 식이요법 특히 ketogenic diet가 필요하며, 유기산대사이상, 케톤분해이상, 지방산산화이상 등의 경우에는 단백질을 제한한 식이요법이 도움이 되고, 이화작용이 증가될 가능성이 있을 때에는 정맥으로 포도당을 투여함으로써 증상의 재발을 막을 수 있다. 본 연구에서 진단된 경우들은 모두 부하검사로 확인된 환자들이다. 본 연구에서 케톤분해이상과 호흡연쇄효소의 이상 질환의 빈도가 높은 점은 발달지연 환자의 진단과 치료에 좀 더 주의를 기울일 필요가 있음을 암시한다고 판단된다4, 10).
데이터처리
- 통계처리는 SPSS를 이용하여 Student's t test 로 시행하였다.
이론/모형
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나머지 연령군의 경우는 발달지연만 있었던 군과 발달지연과 함께 발작이 있었던 경우에는 전신발작, 국소발작, 복합발작으로 나눠서 비교분석하였고, 발달지연만 있었던 군과 발달지연과 발작이 동시에 나타났던 군의 차이를 알아보았다. 유기산분석을 위한 유기산의 추출과 유도체화 및 분석은 기존의 보고된 방법을 이용하였다3, 4).
성능/효과
- 8%)로 거의 비슷한 양상을 보이고 있었다. 27명의 발달지연만 있었던 환자중 유기산분석에서 정상이었던 환자가 12명(44.4%)이었고, MRCD가 12명(44.4%)이었으며, 케톤체분해이상이 1명(3.7%), 3-히드록시이소부티르산혈증이 1례(3.7%), 및 지방산산화이상이 1례(3.7%)이었다. 발달지연에 발작의 동반이 있었던 29명의 환자 중에서 유기산분석이 정상이었던 경우가 14명(48.
- 05). 82명의 MRCD 환자 중 75명이 전신발작을, 3명이 국소발작을, 4명의 환자가 복합발작의 양상을 보여 주로 전신발작을 일으킴을 알 수 있었다. 케톤체분해이상이 9명(4.
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1%)에서 유기산대사이상이 진단되었다. 가장 많았던 진단은 MRCD 로 253명 34.3%)이었으며, 케톤체분해이상이 39명(5.3%)로 뒤를 이었고, 3-히드록시이소부티르산혈증이 26명(3.5%)이 있었으며, 제2형 글루타르산혈증이 8명(1.1%)이 었고, 소수의 환자들이 진단된 경우로는 피루브산탈수소효소결핍증이 3명(0.4%), 3-메틸글루타르산혈증과 1형 글루타르산혈증이 각각 2명(0.3%)씩 있었으며,
메틸말론산혈증, 에틸말론산혈증, 3-메틸크로토닐글리혈증, HMG-CoA lyase 결핍증 및 지방산산화이상들이 각각 1명(0.1%), 씩 진단되었다(Table 5). - 1%)에서 유기산대사이상이 진단되었다. 가장 많았던 진단은 MRCD 로 253명(34.3%)이었으며, 케톤체분해이상이 39명(5.3%)로 뒤를 이었고, 3-히드록시이소부티르산혈증이 26명(3.5%)이 있었으며, 제2형 글루타르산혈증이 8명 (1.1%)이 있었고, 소수의 환자들이 진단된 경우로는 피루브산탈수소효소결핍증이 3명(0.4%), 3-메틸글루타르산혈증과 제1형 글루타르산혈증이 각각 2명(0.3%)씩 있었으며, 메틸말론산혈증, 에틸말론산혈증, 지방산산화이상 들이 각각 1명(0.1%)씩 진단되었다.
- 결과: 전 연령군에서 발작의 유무와 상관없이 발달지연이 있었던 모든 환자를 정리하여보면 전체 환자는 738명이었고, 그중 398명(53.9%)은 유기산분석에서 정상소견을 보였고, 340명(46.1%)에서 유기산대사이상이 진단되었다. 가장 많았던 진단은 MRCD 로 253명 34.
- 결론: 발달지연을 일으킬 수 있는 유기산대사이상질환군에서 가장 높은 빈도를 차지하고 있었던 것은 MRCD였으며, 그 뒤를 케톤체분해이상과 3-히드록시이소부티르산혈증이 잇고 있었으며, 그 외 다양한 질환들이 소수지만 진단되고 있으며, 이 질환들은 치료와 재발의 예방이 가능하다는 점에서 발달지연의 감별진단에 반드시 포함시켜야 된다고 판단된다.
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7%)에서 유기산대사이상이 진단되었다. 그중 MRCD가 130명(31.4%)로 가장 많았고, 3-히드록시이소부티르산혈증이 20명(4.8%), 케톤체분해이상이 19명(4.6%)로 뒤를 이었으며, 피루브산탈수소효소결핍증이 3명(0.7%), 제1형 글루타르산혈증과 제2형 글루타르산혈증이 각각 2명(0.5%)이었으며,
메틸말론산혈증, 3-메틸글루타르산혈증, 에틸말론산혈증, HMG-CoA lyase 결핍증 및 지방산산화이상이 각각 1례(0.2%)씩 진단되고 있었다. 발달지연에 발작의 동반이 있었던 군은 전체적으로 324명이었으며, 그중 유기산대사이상이 없었던 환자는 165명(50. -
이러한 경향은 발작을 일으키는 원인에 대한 앞선 조사에서도 관찰된 것으로3) 나이가 들어가면서 돌연변이가 축적되고 질병을 나타내는 MRCD의 특성을 나타내는 것으로 판단된다. 다음으로 많았던 질병이 케톤체분해이상으로 발달지연만 있었던 군에서 4.6%, 발작이 동반된 군에서 6.2% 였고, 연령군 별로 분석해보면 영아기에는 5.2%:11.0%, 소아기에는 4.3%:4.5%, 청소년기에는 3.7%:0% 로 영아기 발작을 동반한 군에서 좀 더 높은 양상을 보였다. 그다음으로 많은 비중을 차지한 질환은 3-히드록시이소부티르산혈증14)으로 전체적으로 보면 발달지연만 있던 군에서
- 66). 발달지연만 있었던 234명의 환자 중에서 유기산분석이 정상이었던 환자가 126명(53.8%)이었으며, 77명(32.9%)에서 MRCD가 진단되어 가장 많았고, 3-히드록시부티르산혈증이 16명(6.8%), 케톤체분해이상이 10명(4.3%)이었으며, 제1형 글루타르산혈증, 제2형 글루타르산혈증, 피루브산탈수소효소결핍증, 3-HMG-CoA lyase 결핍증, 3-메틸크로톤산혈증 등이 각각 1례(0.4%)씩 진단되어 발달지연만 있는 군에서도 다양한 유기산혈증이 진단되고 있음을 알수 있었다. 발달지연에 발작이 동반된 경우에는 전신발작이 190명(93%), 국소발작이 3명(1%), 및 복합발작이 11명(5%)으로 전신발작이 주를 이루고 있었으며, 영아기에 비하여 전신발작의 빈도가 높았다(p<0.
- 3%),가 있었으며, 메틸말론산혈증, 3-메틸글루타르산혈증, 제1형 글루타르산혈증, 에틸말론산혈증 등이 1례씩 진단되었다. 발달지연에 발작이 동반되었던 환자들은 전체적으로 91명이었으며, 각각 전신발작이 71명(78%), 국소발작이 14명(15%), 및 복합발작이 6명(7%)으로 전신발작이 가장 많은 양상을 보이고 있었다. 미토콘드리아 호흡연쇄효소이상은 27명(29.
- 발달지연에 발작이 동반된 경우에는 전신발작이 190명(93%), 국소발작이 3명(1%), 및 복합발작이 11명(5%)으로 전신발작이 주를 이루고 있었으며, 영아기에 비하여 전신발작의 빈도가 높았다(p<0.05).
- 발달지연을 일으키는 유기산대사이상질환군을 조사하는 이번의 연구에서 가장 높은 빈도를 보였던 질환은 발작의 유무에 상관없이 MRCD였다. 전 연령군에서 발작이 없는 경우가 414명중 130명(31.
- 발달지연을 주소로 유기산분석이 의뢰된 환자 중 정보의 분석이 가능하여 이번의 연구에 포함된 환자의 수는 전체적으로 738명으로 남녀의 비는 389:349로 1.11:1이었고, 영아기는 133:112로 1.18:1, 소아기는 226:210로 1.07:1, 청소년기는 30:27로 1.07:1로 남자가 약간 많았다(Table 1). 2개월 미만의 신생아기는 주소에 발달지연이 기재된 경우들이 있었으나 성장지연과 구별이 잘되지 않고, 판정이 어려운 경우가 많아서 이번의 연구에서는 제외하였다.
- 1%를 차지하고 있었는데 이는 검체가 주로 상급진료기관인 대학병원에서 의뢰된 것으로 상당히 고도로 선택된 검체들이었기 때문일 가능성이 크지만 발달지연 환자의 감별진단에 반드시 포함시켜 조사할 필요성을 강하게 암시하고 있다고 판단된다. 유기산대사이상을 보였던 340명의 환자 중에서 가장 많은 질환은 MRCD로 253명(74.4%)을 차지하고 있었으며, 그 다음이 케톤체분해이상으로 39명(11.5%)이었고 3-히드록시이소부티르산혈증이 26명(7.6%)로 뒤를 이었으며, 이외에 앞서 언급한 다양한 질환들이 소수지만 진단되고(총 19례, 2.6%) 있었다. 이 환자들은 반복적인 Reye-like illness를 앓으면서 그 후유증으로 발달지연 또는 발달지연에 동반된 발작이 남은 것으로 판단되며, 비록 그 수와 빈도는 낮으나 정확한 진단에 따른 적절한 치료(식이요법과 투약 및 hypercatabolic status의 예방)를 시행한다면 추가적인 손상과 진행을 막을 수 있다는 점에서 발달지연의 감별진단에 반드시 포함시킬 필요가 있다고 판단된다.
- 이번 연구에서 전 연령군에서 미토콘드리아의 호흡연쇄효소의 이상이 가장 많은 원인질환으로 조사되었으며, 통상적인 검사가 정상으로 나온 경우에도 상당수의 환자에서 미토콘드리아 호흡연쇄효소이상 등 몇 가지 질환이 진단되고 있음은 주의가 필요하다고 판단된다 (Table 2-5). 미토콘드리아호흡연쇄효소의 이상이 있을 때 통상적인 검사에서 보일 수 있는 주된 소견으로는 저혈당, 산혈증, 간기능의 악화 등이나 이러한 소견이 보이지 않는 경우도 많다.
- 이번의 연구는 검체를 의뢰해주시고, 정확한 임상소견을 알려주신 많은 선생님들의 협조로 가능하였다. 이 자리를 빌어 다시 한 번 감사의 뜻을 전한다.
- 전 연령군을 종합해 보면(Table 5), 발달지연이 있었던 환자는 738명으로 발달지연만 있었던 환자는 414명(56.1%)으로 발달지연에 발작의 동반이 있었던 환자 325명(43.9%)이 비하여 많았다. 발달지연만 있었던 군에서 유기산대사이상이 없었던 환자는 233명(56.
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3% 로 모두 비슷한 양상을 보였다. 전체 발달지연 환자에서 MRCD가 차지하는 비율은 발작의 유무에 상관없이 모두 나이가 들어가면서 증가하고
있었다(Table 2-5). 이러한 경향은 발작을 일으키는 원인에 대한 앞선 조사에서도 관찰된 것으로3) 나이가 들어가면서 돌연변이가 축적되고 질병을 나타내는 MRCD의 특성을 나타내는 것으로 판단된다. - 12세 이후의 청소년기에는 제2형 글루타르산혈증이 1명이 있었는데 발작이 동반되고 있었고, 지방산산화이상이 1례 있었는데 발달지연만을 보이고 있었다(Table 4). 전체 연령군을 모아보면 3-메틸글루타콘산혈증(2례), 피루브산탈수소효소결핍증(3례), 제1형 글루타르산혈증(2례), 제2형 글루타르산혈증(8례), 에틸말론산혈증(1례), 메틸말론산혈증(1례), HMG-CoA lyase 결핍증(1례), 3-메틸크로토닐글리신혈증(1례), 지방산산화이상(1례)13) 등 19례가 진단되어 전체 발달지연 환자의 2.6%를 점하고 있었다. 이중 7명은 발작을 동반하고 있었고, 12명은 발달지연만을 보이고 있었다(Table 5).
후속연구
- 6%) 있었다. 이 환자들은 반복적인 Reye-like illness를 앓으면서 그 후유증으로 발달지연 또는 발달지연에 동반된 발작이 남은 것으로 판단되며, 비록 그 수와 빈도는 낮으나 정확한 진단에 따른 적절한 치료(식이요법과 투약 및 hypercatabolic status의 예방)를 시행한다면 추가적인 손상과 진행을 막을 수 있다는 점에서 발달지연의 감별진단에 반드시 포함시킬 필요가 있다고 판단된다.
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