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문제 정의
- 대사이상을 일으킬 수 있는 대사장애 질환들로는 유기산대사이상질환군, 리소솜축적질환군, 퍼옥시솜대사이상질환군, 미량원소의 이상질환군 등이 있다. 저자들은 발작을 일으키는 유기산대사이상 질환들의 중요성을 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다.
제안 방법
- 2007년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지 5년 동안 한림대학교 춘천성심병원 임상 유전학 연구소에 유기산분석이 의뢰된 3,345명의 환자들 중 발작의 형태 등의 정보가 있었던 1,306명의 환자들을 2개월까지의 신생아기, 2세까지의 영아기, 12세까지의 소아기, 12세 이후의 청소년기의 4군으로 나눠서 발작의 양상에 따른 유기산혈증을 비교 분석하였다. 신생아기의 발작의 형태에 대한 정보는 분명하지 못한 것들이 많아서 나누지 못했고, 나머지 연령군의 경우는 전신발작, 국소발작, 복합발작으로 나눠서 비교분석하였고, 발달지연이 잇는 군과 없는 군의 차이를 알아보았다.
- 2개월 이후의 환자군은 대부분 만성 반복성 발작으로 기본검사의 정보가 없는 경우가 많아 분석이 불가능하였고, 경련발작과 함께 언어지연을 포함한 발달지연이 있는 환자들이 많고 차이가 있는 것으로 판단되어 경련발작의 형태와 함께 발달지연의 유무에 따른 분석을 같이 시행하였다(Table 3-5). 2세까지의 영아군의 경우 경련발작만 있었던 환자가 366명(80%), 발달지연이 동반된 환자가 91명(20%)이었다.
- Propionic aciduria, glutaric aciduria type I, II, citrullinemia, carbamylphosphate synthetase 결핍증, MCAD 결핍증 등이 검사가 비정상인 군에서 진단되었으며, 3-hydroxyisobutyric aciduria와 3-methyocrotonylglycinuria가 검사가 정상인 군에서 진단되어 다양한 유기산대사이상질환들이있음을 알 수 있었고(Table 3), 혈액가스검사, 암모니아, 간기능검사, 젖산/피루브산 등의 검사를 반드시 시행하고 잘 분석해 보는 것이 정확한 진단의 출발점임을 알 수 있었다. 2세 이후의 연령군은 검사결과에 대한 정보가 누락된 경우가 많아서 분석하기 어려웠고, 발작의 형태와 발달지연의 동반 여부에 따른 분석을 시행하였다. 2세 이하의 영아기의 발작형태는 전신발작이 63%, 국소발작이 27%, 복합발작이 10%이었으며, 발달지연이 있는 군은 각각 78%, 15%, 7%로 비슷한 양상을 보이고 있었다.
- 방법: 2007년 1월1일부터 2011년 12월 31일까지 만 5년 동안 유기산분석이 의뢰되었던 1,306명의 환자를 2개월까지의 신생아기, 2세까지의 영아기, 12세까지의 소아기 및 12세 이후의 청소년기이후의 4군으로 나누고, 발작의 형태는 전신발작, 국소발작 및 복합발작으로 나눴으며, 발달지연의 유무에 따라 SPSS의 student‘s t test를 이용하여 후향적으로 분석하였다 .
- 2007년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지 5년 동안 한림대학교 춘천성심병원 임상 유전학 연구소에 유기산분석이 의뢰된 3,345명의 환자들 중 발작의 형태 등의 정보가 있었던 1,306명의 환자들을 2개월까지의 신생아기, 2세까지의 영아기, 12세까지의 소아기, 12세 이후의 청소년기의 4군으로 나눠서 발작의 양상에 따른 유기산혈증을 비교 분석하였다. 신생아기의 발작의 형태에 대한 정보는 분명하지 못한 것들이 많아서 나누지 못했고, 나머지 연령군의 경우는 전신발작, 국소발작, 복합발작으로 나눠서 비교분석하였고, 발달지연이 잇는 군과 없는 군의 차이를 알아보았다. 유기산 분석을 위한 유기산의 추출과 유도체화 및 분석은 기존의 보고된 방법을 이용하였다6, 7).
- 신생아기의 환자들의 경우 산혈증 여부, 암모니아 및 전혈구검사소견등의 정보가 분석 가능하여 검사결과들이 정상이었던 군과 산혈증 또는 암모니아가 상승되었던 군을 비교분석하였다(Table 2). 검사에서 이상소견이 없었던 89명의 환자에서 유기산분석이 정상이었던 환자가 46명(52%)이었으며, mandelic acid의 현저한 상승이 있었던 환자는 20명(23%), 미토콘드리아 호흡연쇄효소이상이 20명(23%)이었으며, 3-hydroxyisobutyric aciduria가 2명, 3-methylcrotonylglycinuria가 1명이 있었다.
대상 데이터
- 즉 호흡연쇄효소의 이상 질환군의 경우에는 탄수화물을 제한한 식이요법 특히 ketogenic diet가 필요하며, 유기산대사이상, 케톤분해이상, 지방산산화이상 등의 경우에는 단백질을 제한한 식이요법이 도움이 되고, 이화작용이 증가될 가능성이 있을 때에는 정맥으로 포도당을 투여함으로써 증상의 재발을 막을 수 있다. 본 연구에서 진단된 경우들은 모두 부하검사로 확인된 환자들이다. 본 연구에서 케톤분해이상과 호흡연쇄효소의 이상 질환의 빈도가 높은 점은 발작환자의 진단과 치료에 좀 더 주의를 기울일 필요가 있음을 암시한다고 판단된다7, 9).
데이터처리
- 저자들은 경련발작의 원인질환으로서 유기산혈증의 중요성 및 국내의 발병양상을 알아보기 위하여 2007년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지의 5년간의 유기산분석의 결과를 SPSS의 student's t test를 이용하여 연령별로 후향적으로 분석하였다.
- 통계처리는 SPSS를 이용하여 Student's t test로 시행하였다.
이론/모형
- 신생아기의 발작의 형태에 대한 정보는 분명하지 못한 것들이 많아서 나누지 못했고, 나머지 연령군의 경우는 전신발작, 국소발작, 복합발작으로 나눠서 비교분석하였고, 발달지연이 잇는 군과 없는 군의 차이를 알아보았다. 유기산 분석을 위한 유기산의 추출과 유도체화 및 분석은 기존의 보고된 방법을 이용하였다6, 7).
성능/효과
- Mandelic acid의 상승이 있었던 경우는 발달지연이 없었던 군에서는 124명(12.6%), 있었던 군에서는 3명(1%)로 의미 있게 낮아 (p<0.001) 발달지연이 없었던 군은 감염으로 인한 급성기 환자들이 많이 포함됨을 알 수 있었다.
- 05). Propionic aciduria, glutaric aciduria type I, II, citrullinemia, carbamylphosphate synthetase 결핍증, MCAD 결핍증 등이 검사가 비정상인 군에서 진단되었으며, 3-hydroxyisobutyric aciduria와 3-methyocrotonylglycinuria가 검사가 정상인 군에서 진단되어 다양한 유기산대사이상질환들이있음을 알 수 있었고(Table 3), 혈액가스검사, 암모니아, 간기능검사, 젖산/피루브산 등의 검사를 반드시 시행하고 잘 분석해 보는 것이 정확한 진단의 출발점임을 알 수 있었다. 2세 이후의 연령군은 검사결과에 대한 정보가 누락된 경우가 많아서 분석하기 어려웠고, 발작의 형태와 발달지연의 동반 여부에 따른 분석을 시행하였다.
- 56). 검사소견이 정상이었던 군에서는 발견되지 않았던 propionic aciduria와 glutaric aciduria type II가 각각 2례씩 진단되었고, glutaric aciduria type I, citrullinemia, carbamylphosphate synthe tase deficiency 및 medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency가 각각 1례씩 진단되어 전체적으로 92%에서 비정상적인 유기산검사소견을 보여 기본 검사를 통한 스크리닝의 중요성을 알 수 있었다(Table 2). Mandelic acid는 감염 특히 그람음성균에 의한 감염이 있을 때 증가되는 유기산으로 급성발작에서 mandelic acid의 상승이 현저했던 경우는 2개월 이하의 신생아기와 2세미만의 영아기 환자들에서 그 이후의 연령 군에 비하여 의미 있게 높았다(p value <0.
- 결과: 전체적으로 1,306명의 환자에서 유기산분석에서 비정상소견을 보인 경우가 665명(51%)이었으며, MRCD가 394명(30.1%), mandelic aciduria가 127명(9.7%), 케톤분해이상이 81명(6.2%), 3-hydroxyisobutyric aciduria가 19명(1.4%), glutaric aciduria type II가 10명(0.8%) 이었고 뒤를 이어 ethylmalonic aciduria 4명, propionic aciduria 4명이었으며, 3명의 환자가 진단된 질환들이 methylmalonic aciduria, glutaric aciduria type I, pyruvate dehydrogenase deficiency, pyruvate carboxylase deficiency 등이 있었으며, 2례씩 진단된 질환들이 isovaleric aciduria, HMG-CoA lyase deficiency, 3-methylcrotonylglycinuria, fatty acid oxidation disorders 등이 있었고, 1례씩 진단된 질환들로 fumaric aciduria, citrullinemia, CPS deficiency, MCAD deficiency 등이 있었다.
- 결론: 신생아기에는 감염으로 인한 mandelic aciduria의 빈도가 의미 있게 높았고, 전연령군에서 MRCD의 중요성이 큰 것으로 파악되었다. 신생아기이후에도 다양한 유기산대사이상들의 진단이 되고 있어 기본검사의 중요성이 높았으며, 증상이 있을 때의 초기검체를 이용한 검사가 중요하다고 판단되었다.
- 발작을 주소로 유기산분석이 의뢰된 환자 중 정보의 분석이 가능하여 이번의 연구에 포함된 환자의 수는 전체적으로 1,306명으로 남녀의 비는 670:627로 1.08:1이었고, 신생아기는 85:76으로 1.12:1, 영아기는 235:222로 1.06:1, 소아기는 300:285로 1.05:1, 청소년기는 55:48로 1.16:1로 남자가 약간 많았다(Table 1).
- 이번 연구에서 전 연령군에서 미토콘드리아의 호흡연쇄효소의 이상이 가장 많은 원인질환으로 조사되었으며, 통상적인 검사가 정상으로 나온 경우에도 상당수의 환자에서 미토콘드리아 호흡연쇄효소이상 등 몇가지 질환이 진단되고 있음은 주의가 필요하다고 판단된다(Table 2). 미토콘드리아호흡연쇄효소의 이상이 있을 때 통상적인 검사에서 보일 수 있는 주된 소견으로는 저혈당, 산혈증, 간기능의 악화 등이나 이러한 소견이 보이지 않는 경우도 많다.
- 전연령군을 종합해 보면(Table 6) 발달지연이 있었던 환자군에서 전신발작의 비가 의미 있게 높았으며(p<0.05) 그 기전은 말하기 어려우나 만성적으로 오래 지속된 것을 반영하는 것으로 판단된다.
- 전연령군을 종합해 보면(Table 6) 발달지연이 있었던 환자는 982명으로 75.2%, 없었던 환자는 324명으로 24.8%로 없었던 군이 의미있게 높았고(p value<0.05), 발작의 형태는 발달지연이 없었던 군의 경우 전신발작이 805명(82%), 국소발작이 119 (12.1%), 복합발작이 58명(5.9%)이었고, 발달지연이 있는 군은 89.2%, 국소발작이 17명(5.2%), 복합발작이 18명(5.6%)으로 발달지연이 있는 군에서 전신발작의 비가 의미 있게 높았다(p<0.05).
후속연구
- 이러한 현상이 나타날 수 있는 질환군들로는 유기산대사이상질환군, 케톤분해이상질환군, 지방산산화이상질환군 등이 있다7). 따라서 모든 연령군, 특히 소아기환자에서 병력에서 단순열성발작이 아니라고 판단되면 소변과 혈장 등 정밀검사를 위한 검체를 냉동보관시켜 놓고 통상적인 검사를 시행한 후 위의 질환들의 가능성이 있다고 판단되면 바로 유기산분석을 시행하여 확인하여야 한다.
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