[논문]메틸말론산혈증 신생아의 MUT 유전자에서 발견된 새로운 돌연변이

곽민정; 김유미

메틸말론산혈증 신생아의 MUT 유전자에서 발견된 새로운 돌연변이
A Novel Mutation in the MUT Gene in an Asymptomatic Newborn with Isolated Methylmalonic Acidemia 원문보기

대한유전성대사질환학회지 = Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Disease, v.14 no.2, 2014년, pp.174 - 177

곽민정 (부산대학교 의학전문대학원 부산대학교병원 소아청소년과) , 김유미 (부산대학교 의학전문대학원 부산대학교 어린이병원 소아청소년과)

초록
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단독 메틸말론산혈증은 상염색체 열성으로 유전되는 선천성 유전대사질환으로 methylmalonyl-coenzyme A mutase (MCM)의 결핍에 의해 야기된다. MCM를 코딩하는 MUT 유전자의 돌연변이가 단독 메틸말론산 혈증의 주된 원인이다. 저자들은 생후 15일 여아가 신생아 선별검사를 통하여 C3-acylcarnitine (C3)이 증가되어 있었던 증례를 경험하였다. 환아의 혈장 homocysteine은 정상이었고, 소변 methylmalonic acid는 증가되어 있어서 단독 메틸말론산혈증이 의심되었다. 환아는 단백제한식이와 함께 carnitine 보충요법을 시작하였고, 생후 3개월까지 특별한 증상없이 정상적인 성장을 하고 있다. MUT 유전자 검사를 시행하였으며, 환아는 c.323G>A와 c.1672+2T>C (IVS8 (+2)T>C 변이를 각각 이형접합자로 가지고 있었다. 이중 c.1672+2T>C (IVS8(+2)T>C)은 이전에 보고되지 않은 새로운 돌연변이로 이에 증례 보고하는 바이다.

Abstract ▼ AI-Helper

Isolated methylmalonic acidemia (MMA) is a group of autosomal recessive inborn errors of metabolism caused by impaired activity of methylmalonyl-coenzyme A mutase (MCM). Mutations in the gene encoding MCM (MUT ) is the most common cause of isolated MMA. In this report, we identify an asymptomatic 15 days old female who had elevated C3-acylcarnitine (C3) in the newborn screening. Her serum homocysteine was normal and urine methylmalonic acid was increased that suggested isolated MMA. She was maintained on a low-protein diet and carnitine supplementation. At 3 months of age, she was still asymptomatic and had normal growth. We analyzed MUT gene mutations. Two heterozygote mutations in the MUT gene were identified including c.323G>A and c.1672+2T>C (IVS8(+2)T>C. Among these, c.1672+2T>C (IVS8(+2)T>C) have not been described previously.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

1672+2T>C (IVS8 (+2)T>C 변이를 각각 이형접합자로 가지고 있었다. 이중 c.1672+2T>C (IVS8(+2)T>C)은 이전에 보고되지 않은 새로운 돌연변이로 이에 증례 보고하는 바이다.
현재까지 약 250여개의 MUT 유전자 돌연변이가 메틸말론산혈증을 일으키는 것으로 보고되었다⁶⁾. 저자들은 신생아 선천성 대사이상 선별검사(Tandem mass spectrometry, MS/MS)에서 C3- acylcarnitine (C3)이 증가되어 내원한 무증상 신생아에서 MUT 유전자 돌연변이 검사를 시행하여 이전에 보고되지 않은 스플라이싱 돌연변이를 발견하였기에 보고하는 바이다.

제안 방법

환아는 단백제한식이와 함께 carnitine 보충요법을 시작하였고, 생후 3개월까지 특별한 증상없이 정상적인 성장을 하고 있다. MUT 유전자 검사를 시행하였으며, 환아는 c.323G>A와 c.1672+2T>C (IVS8 (+2)T>C 변이를 각각 이형접합자로 가지고 있었다. 이중 c.
본 증례에서 환아의 MUT 유전자 염기서열을 분석하여, 엑손1과 엑손8-인트론8 경계부위에서 c.323G>A와 c.1672+2T>C (IVS8(+2)T>C 변이를 발견하였으며, 이중 c.1672+2T>C (IVS8(+2) T>C)는 공여자 스플라이싱 자리의 돌연변이로 아직까지 보고되지 않은 새로운 스플라이싱 돌연변이였다.
. 소변 유기산 검사를 신생아 선천성 대사이상질환의 선별검사로 사용하고 있는 Quebec에서 소변의 methylmalonic acid의 농도에 따른 자연경과를 추적 관찰하였다⁹⁾. 이 연구에 의하면, 특별한 증상도 없고, 발달이 정상적이며, 장기적인 합병증이 없었던 환아들은 소변에서 지속적으로 methylmalonic acid가 증가되어 있었지만, 그 외에는 다른 생화학적 이상소견이 없었으며, propionic acid 대사산물의 축적 역시 없었다⁹⁾ .
MCM를 코딩하는 MUT 유전자의 돌연변이가 단독 메틸말론산 혈증의 주된 원인이다. 저자들은 생후 15일 여아가 신생아 선별검사를 통하여 C3-acylcarnitine (C3)이 증가되어 있었던 증례를 경험하였다. 환아의 혈장 homocysteine은 정상이었고, 소변 methylmalonic acid는 증가되어 있어서 단독 메틸말론산혈증이 의심되었다.
43 mmol/mol creatinine (참고치, 측정 안됨)으로 증가되어 있었다. 혈장 hymocysteine이 정상이어서 단독 메틸말론산혈증으로 생각하고 MUT 유전자의 돌연변이 검사를 시행하였다. 환아의 MUT 유전자 돌연변이 여부를 확인하기 위하여 MUT 유전자의 13개 엑손 및 엑손-인트론 경계 부위에 대한 염기서열을 분석하였다.
3 mM로 대사성산증은 없었다. 혈장 아미노산 분석과 소변 유기산 검사를 시행한 후, carnitine 100 mg/kg/d로 복용 시작하였다.
환아는 생후 28일경부터 하루 단백질 섭취를 1.5 g/ kg/d (엠피에이 포뮬러:모유=1:1 비율로 단백질 양 산정)로 제한하였고, 하루 체중당 100 kcal의 열량을 공급하기 위하여 나머지 칼로리는 프로테인프리포뮬러로 보충하였다. carnitine은 100 mg/kd/d로 지속적으로 복용하였다.
혈장 hymocysteine이 정상이어서 단독 메틸말론산혈증으로 생각하고 MUT 유전자의 돌연변이 검사를 시행하였다. 환아의 MUT 유전자 돌연변이 여부를 확인하기 위하여 MUT 유전자의 13개 엑손 및 엑손-인트론 경계 부위에 대한 염기서열을 분석하였다. MUT 유전자 염기서열 분석 결과, 엑손1과 엑손8-인트론8 경계부위에서 c.

대상 데이터

본 증례의 환아는 신생아 시기에 특별한 증상이 없어서 전형적인 MUT° 표현형은 아니지만 아직 어려서 중증도를 판단하기는 어렵다.
본 증례의 환아는 특별한 증상은 없었지만, 자발적으로 시행한 MS/MS에서 C3가 증가되어 내원하였다. 소변 유기산 검사를 통하여 조기에 메틸말론산혈증을 진단할 수 있었으며, MUT 유전자 돌연변이 검사를 통하여 유전학적 진단이 가능하였다.
생후 15일된 여아가 생후 48시간째 시행한 신생아 선천성 대사이상 선별검사(Tandem mass spectrometry, MS/MS)에서 C3가 7.41 μM (참고치, <4.79μM)로 증가되어 내원하였다.
79μM)로 증가되어 내원하였다. 환아는 재태주수 40주에 정상질식분만 하여 3.4 kg (50-75 백분위수)으로 출생하였고, 출생 이후 특별한 문제는 없었다고 하였다. 비혈연관계의 부모에게서 태어난 첫째 아이였으며, 선천성 대사이상질환의 가족력은 없었다.

성능/효과

본 증례의 환아는 특별한 증상은 없었지만, 자발적으로 시행한 MS/MS에서 C3가 증가되어 내원하였다. 소변 유기산 검사를 통하여 조기에 메틸말론산혈증을 진단할 수 있었으며, MUT 유전자 돌연변이 검사를 통하여 유전학적 진단이 가능하였다. 부모의 MUT 유전자 검사를 시행할 계획이며, 이들 결과를 토대로 다음 임신에서 산전검사에 대한 상담에 이용할 수 있을 것이다.
carnitine은 100 mg/kd/d로 지속적으로 복용하였다. 현재 환아는 생후 3개월로 체중 6 kg (10-25 백분위수), 키 59 cm (10백분위수), 두위 40 cm (25-50 백분위수)로 체중 증가 속도가 호전되었으며, 아직까지 특별한 증상 없이 경과 관찰 중이다.
환아의 혈장 homocysteine은 정상이었고, 소변 methylmalonic acid는 증가되어 있어서 단독 메틸말론산혈증이 의심되었다. 환아는 단백제한식이와 함께 carnitine 보충요법을 시작하였고, 생후 3개월까지 특별한 증상없이 정상적인 성장을 하고 있다. MUT 유전자 검사를 시행하였으며, 환아는 c.

후속연구

환아는 소변의 methylmalonic acid 뿐만 아니라 propionic acid의 대사산물인 methylcitrate도 증가되어 있었다. 따라서 현재는 특별한 증상이 없지만 단백식이 제한과 carnitine 복용을 지속하면서, 장기적으로 신기능의 이상이나 신경학적인 합병증 유무에 대한 주의 깊은 추적 관찰이 필요하겠다.
소변 유기산 검사를 통하여 조기에 메틸말론산혈증을 진단할 수 있었으며, MUT 유전자 돌연변이 검사를 통하여 유전학적 진단이 가능하였다. 부모의 MUT 유전자 검사를 시행할 계획이며, 이들 결과를 토대로 다음 임신에서 산전검사에 대한 상담에 이용할 수 있을 것이다. 환아는 소변의 methylmalonic acid 뿐만 아니라 propionic acid의 대사산물인 methylcitrate도 증가되어 있었다.
본 증례의 환아는 신생아 시기에 특별한 증상이 없어서 전형적인 MUT° 표현형은 아니지만 아직 어려서 중증도를 판단하기는 어렵다. 앞으로 급성 질환이 있을 때 고암모니아혈증, 대사성산증 등의 대사 장애가 생기지는 않는지 세심하게 추적 관찰할 필요가 있겠다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	메틸말론산혈증은 생화학적 특성에 따라서 무엇으로 분류되는가?	메틸말론산혈증은 상염색체 열성으로 유전되는 선천성 대사질환으로 methylmalonyl-coenzyme A mutase (MCM)의 결핍 또는 MCM의 조효소인 adenosylcobalamine의 대사 이상에 의한다1) . 메틸말론산혈증은 생화학적 특성에 따라 단독 메틸말론산혈증과 호모시스테인(homocysteine) 증가가 동반된 메틸말론산혈증으로 분류할 수 있다2) . 단독 메틸말론산혈증의 주된 원인은 MCM를 코딩하는 MUT 유전자의 돌연변이이며, 효소 활성도가 없는 경우는 MUT°, 부분적으로 효소 활성도가 남아있는 경우는 MUT -로 분류한다3) .
	메틸말론산혈증이란 무엇인가?	메틸말론산혈증은 상염색체 열성으로 유전되는 선천성 대사질환으로 methylmalonyl-coenzyme A mutase (MCM)의 결핍 또는 MCM의 조효소인 adenosylcobalamine의 대사 이상에 의한다1) . 메틸말론산혈증은 생화학적 특성에 따라 단독 메틸말론산혈증과 호모시스테인(homocysteine) 증가가 동반된 메틸말론산혈증으로 분류할 수 있다2) .
	MUT 유전자 돌연변이에는 어떤 것들이 있는가?	org). 대부분은 무의미돌연변이와 과오돌연변이이며2) ,스플라이싱 자리 돌연변이, 결손, 삽입은 상대적으로 드물다3, 7, 8) . 대부분의 돌연변이는 한번만 발견되었고, 한 가족내에 국한되어 있었으며, 돌연변이 hotspots도 알려진 바가 없다2) .

참고문헌 (11)

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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