조현병 환자에서 장기지속형 항정신병 주사제 팔리페리돈 팔미테이트의 효능과 안전 : 24주 개방형 연구 Safety and Effectiveness of Long Acting Injectable Antipsychotic Paliperidone Palmitate Treatment in Schizophrenics : A 24-Week Open-Label Study원문보기
Objectives We investigated the effectiveness and safety when treated in schizophrenics with paliperidone palmitate, a long acting injectable antipsychotic. Methods This was a 24-week open-label study, performed at one center in Korea. The eligible patients with schizophrenia diagnosed by Diagnostic ...
Objectives We investigated the effectiveness and safety when treated in schizophrenics with paliperidone palmitate, a long acting injectable antipsychotic. Methods This was a 24-week open-label study, performed at one center in Korea. The eligible patients with schizophrenia diagnosed by Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR) criteria were enrolled. Patients received long-acting paliperidone palmitate injection (234 mg, baseline; 156 mg, week 1 ; then once 4 weeks flexible dosing). Effectiveness assessments were measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), The Clinical Global Impression Severity Scale (CGI-S), The Personal and Social Performance (PSP) at baseline, week 1, every 4 weeks untill 24 weeks or endpoint. Safety assessments were measured by The Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS), body weight (BW) and incidence of adverse events. Oral antipsychotics were stopped or tapered off within next 14 days. Results Of 20 patients recruited, 9 patients (45%) completed the study. Paliperidone palmitate produced a significant improvement in PANSS total score from baseline to endpoint. The response rate was 75% [mean change (${\pm}SD$) $-25.9{\pm}14.4$, all p < 0.001]. The CGI-S and PSP total scores significantly improved during 24 weeks (All p < 0.001). Eighty percent of patients reported adverse events and most common adverse events (${\geq}10%$) in paliperidone palmitate were anticholinergic adverse event, extrapyramidal symptoms, weight gain, akathisia, insomnia, headache, agitation, anxiety and GI trouble. ESRS score is not statistically significant, but tends to get better at the end of the study when compared to baseline. Conclusions Our study results demonstrated maintained effectiveness and safety of paliperidone palmitate treatment in schizophrenics. And provides both clinicians and patients with a new choice of treatment that can improve the outcome of long term therapy. Their potential effectiveness and safety should be better addressed by future randomized-controlled trials.
Objectives We investigated the effectiveness and safety when treated in schizophrenics with paliperidone palmitate, a long acting injectable antipsychotic. Methods This was a 24-week open-label study, performed at one center in Korea. The eligible patients with schizophrenia diagnosed by Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR) criteria were enrolled. Patients received long-acting paliperidone palmitate injection (234 mg, baseline; 156 mg, week 1 ; then once 4 weeks flexible dosing). Effectiveness assessments were measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), The Clinical Global Impression Severity Scale (CGI-S), The Personal and Social Performance (PSP) at baseline, week 1, every 4 weeks untill 24 weeks or endpoint. Safety assessments were measured by The Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS), body weight (BW) and incidence of adverse events. Oral antipsychotics were stopped or tapered off within next 14 days. Results Of 20 patients recruited, 9 patients (45%) completed the study. Paliperidone palmitate produced a significant improvement in PANSS total score from baseline to endpoint. The response rate was 75% [mean change (${\pm}SD$) $-25.9{\pm}14.4$, all p < 0.001]. The CGI-S and PSP total scores significantly improved during 24 weeks (All p < 0.001). Eighty percent of patients reported adverse events and most common adverse events (${\geq}10%$) in paliperidone palmitate were anticholinergic adverse event, extrapyramidal symptoms, weight gain, akathisia, insomnia, headache, agitation, anxiety and GI trouble. ESRS score is not statistically significant, but tends to get better at the end of the study when compared to baseline. Conclusions Our study results demonstrated maintained effectiveness and safety of paliperidone palmitate treatment in schizophrenics. And provides both clinicians and patients with a new choice of treatment that can improve the outcome of long term therapy. Their potential effectiveness and safety should be better addressed by future randomized-controlled trials.
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문제 정의
이러한 앞서의 연구들을 근간으로 본 연구에서는 불충분한 치료 효과와 낮은 순응도를 보이는 조현병 환자들을 대상으로 팔리페리돈 주사를 투여하였을 때 나타나는 효능과 안전에 대한 연구를 시행하였다.
ESRS는 항정신병약물로 인한 추체외로 증상과 지연성운동장애에 대한 평가에서 그 타당도와 신뢰도가 인정되어 있어 약물의 안전을 평가하는데 두루 사용되고 있다. 추가로 환자의 자발적인 보고나 임상의의 판단에 따라 약물로 인한 이상 반응이 의심될 때 이에 대한 조사를 하였다. 그 외에 활력징후와 체중은 매 평가시 측정되었으며 혈액 검사 및 심전도 검사는 주사 직전 시작 시점과 12주, 24주에 시행하였다.
가설 설정
3) 담당 임상의의 임상적 판단으로 효과, 약물 순응도에 의해 다른 약물로 교체할 예정인 환자, 4) 환자가 본 시험 참여에 동의한 경우 이었다. Risperidone 또는 paliperidone에 과민반응이 있거나 물질 관련 장애와 항정신병약물 악성 증후군의 병력을 가진 환자는 제외되었고 임산부 또는 수유부, 자살 위험이 큰 환자, 그 외 심각한 심혈관 질환과 신장 기능 이상을 포함한 질환이 동반된 경우도 제외되었다.
41) 따라서 비정형 항정신병약물의 장점과 장기지속형의 이점을 결합한 팔리페리돈 주사는 조현병 환자의 치료에 새로운 선택이 될 수가 있을 것이다.
제안 방법
31)32) 부가적인 효능 평가를 위해 Clinical Global Impression Scale-Severity(이하 CGI-S)33)와 Personal and Social Performance Scale(이하 PSP)을 측정하였다.
ESRS에서 파킨슨 증상 하위척도, 근긴장증 하위척도, 이상 운동증 하위척도 등 세 영역에 대해 각각 분석하였다. 파킨슨 증상 하위척도 평균(± SD) 점수는 기저치에서 2.
추가로 환자의 자발적인 보고나 임상의의 판단에 따라 약물로 인한 이상 반응이 의심될 때 이에 대한 조사를 하였다. 그 외에 활력징후와 체중은 매 평가시 측정되었으며 혈액 검사 및 심전도 검사는 주사 직전 시작 시점과 12주, 24주에 시행하였다.
넷째, 본 연구는 개방형 비맹검 시험으로 설계가 되었다. 이는 약을 교체한 이후 임상가가 효능에 대해 호의적으로 평가했을 가능성이 존재하며 대조군을 설정하지 않아 시간의 흐름에 따른 증상의 호전에 대한 가능성을 완전히 배제할 수 없다는 제한점이 있다.
연구에 참여한 모든 환자들에게 첫날 234 mg(paliperidone으로서 150 mg eq)의 주사제와 1주 후 156 mg(paliperidone으로서 100 mg eq)의 주사제가 투여되었다. 이후 4주 간격으로 주사제 용량의 조절에 유연성을 두어 환자의 상태에 따라 임상의의 판단으로 용량을 증감하여 투여하였고 총 8회의 주사제가 투여되었다. 이전에 사용하던 경구용 항정신병약물은 주사제 투여 이후 첫 2주 이내에 천천히 감량한 후 중단하였다.
PSP와 체중변화는 paired t-test를 시행하였다. 중도 탈락 등의 결측 자료를 대체하기 위해서 가장 마지막에 얻은 자료를 결측 자료로 활용하는 last observation carried forward(이하 LOCF) 분석을 시행하였다. 결과는 평균 ± 표준 편차(standard deviation, 이하 SD)로 나타내었고, 통계적 유의 수준은 p ＜ 0.
팔리페리돈 주사의 유효과 안전에 대한 평가는 팔리페리돈 장기지속형 주사제의 주사 직전에 기준 평가를 하였고 주사 후 1주, 4주, 8주, 12주, 16주, 24주 후에 각각 시행되었다.
대상 데이터
6 mg이었다. 다음으로 aripiprazole, risperidone, haloperidol, quetiapine, amisupride 등의 약물을 사용되었다(Table 2).
본 연구는 일 연구기관의 임상시험 심사위원회의 심사 후 승인을 받아 2012년부터 2013년 사이 일 연구기관에 입원한 조현병 환자 20명을 대상으로 24주간 개방 시행하였다.
데이터처리
0 for Window를 사용하였다. PANSS 총 점수와 하위척도 점수, CGI-S 점수, ESRS 하위척도 점수에 대해서는 표본수가 모수적인 검증을 하기에 불충분하여 비모수적인 통계방법 wilcoxon signed rank test를 시행하였다. PSP와 체중변화는 paired t-test를 시행하였다.
PANSS 총 점수와 하위척도 점수, CGI-S 점수, ESRS 하위척도 점수에 대해서는 표본수가 모수적인 검증을 하기에 불충분하여 비모수적인 통계방법 wilcoxon signed rank test를 시행하였다. PSP와 체중변화는 paired t-test를 시행하였다. 중도 탈락 등의 결측 자료를 대체하기 위해서 가장 마지막에 얻은 자료를 결측 자료로 활용하는 last observation carried forward(이하 LOCF) 분석을 시행하였다.
결과는 평균 ± 표준 편차(standard deviation, 이하 SD)로 나타내었고, 통계적 유의 수준은 p ＜ 0.05로 하였다.
둘째, 본 연구에서는 적은 표본숫자 속에서도 중도 탈락한 환자의 결과를 활용하기 위해 LOCF 분석 방법을 사용하였다. 중도 탈락한 환자가 전체의 55%를 차지하고 중도 탈락자들은 PANSS 등 효능성 점수가 나빠질 가능성이 많기에 최종값의 귀무가설(H0 : 흔히 처리효과 없음)을 기각하기 어렵고 유효효과크기(effect size)에 부정적 영향을 미쳤을 가능성이 크다.
이론/모형
약물의 안전은 55문항의 extrapyramidal symptom rating scale(이하 ESRS)38)을 측정하였다. ESRS는 항정신병약물로 인한 추체외로 증상과 지연성운동장애에 대한 평가에서 그 타당도와 신뢰도가 인정되어 있어 약물의 안전을 평가하는데 두루 사용되고 있다.
조현병 환자의 일차 효능 평가 도구는 Positive and Negative Syndrome Scale(이하 PANSS)을 이용하였다.31)32) 부가적인 효능 평가를 위해 Clinical Global Impression Scale-Severity(이하 CGI-S)33)와 Personal and Social Performance Scale(이하 PSP)을 측정하였다.
성능/효과
1)2) 실제 정신건강의학과 임상에서 조현병 환자의 항정신병 약물치료에 대한 순응도는 매우 낮아 Corrigan 등3)의 보고에서 연구 대상 환자들은 퇴원 후 일 년이 지나면 약물 순응도가 50% 이하로 나타났으며, 2년에서는 25%만이 약물을 복용하고 있었다고 하였다. 이러한 낮은 약물 순응도는 70% 이상의 조현병 환자에서 항정신병약물의 효능부족과 부작용으로 인해 18개월 이내에 항정신병약 복용을 중단하게 되었다는 CATIE 연구 보고가 이를 뒷받침하고 있으며,4) 항정신병 약물 유지치료의 중단은 환자의 기능적 손상, 재발위험의 증가, 자살 행동 및 재입원 등 심각한 임상문제와 연관된다고 하겠다.
이와 함께 주사부위의 통증을 호소하는 환자가 3명이 있었다. 2명의 환자는 다음 날 완화되었고, 1명은 약 4주간 발적, 부종과 통증이 지속되었으며, 이는 약물이 피하지방층 유입과 연관되는 것으로 생각되었다. Kramer 등43)은 약 10%의 환자에서 가벼운 발적, 부종 및 통증을 호소하였으나 빠른 시일에 소멸되었으며, 적절한 주사부위에 약물이 투입되었을 때 대부분 환자들에서 나타나지 않았다고 하였다.
36) 한달간의 자기관리, 사회적으로 유용한 활동, 대인 및 사회관계, 위험하고 공격적인 행동 등의 4개 항목을 6단계로 평가하여 1에서 100점까지로 측정되며 높을수록 환자의 기능이 우수한 것으로 평가한다.37)
기저치와 비교한 PANSS 총점의 평균(± SD) 변화는 첫 1주째부터 나타났으며, 4주째 -7.1 ± 5.2점으로 가장 크게 나타냈고 모든 연구 시점에서 기저치보다 감소하였다(Fig. 1).
이러한 부작용에 대한 호소는 치료초기에 집중되는 경향을 보였으며, 치료기간이 지나면서 호전되는 경향을 보였다. 따라서 이러한 부작용들은 추체외로 증상을 위시한 여타 부작용시 빈번히 투여하는 항콜린제, 베타차단제 혹은 항불안제와 같은 약물들의 사용빈도가 감소되는 경향을 보이는 것으로 미루어 팔리페리돌 주사 투여 초기 부작용들의 호소가 주사제 사용전 투여 받았던 경구 약물, 또는 주사제와 경구약물의 상호작용일 가능성과 함께 Lee 등44)의 지적에서와 같이 치료받는 환자가 감당(tolerable)할 수 있는 정도의 안전적인 범주에 속하는 것으로 생각되었다.
001). 또한 CGI-S와 PSP 값에서도 치료 전과 후에도 호전을 보였으며(all p ＜ 0.001), 특히 PSP 70점 이상의 기능저하 없음 또는 약간의 기능저하로 평가된 환자군의 비율이 0명(0%)에서 4명(20%)으로 증가하였다. 이러한 결과들은 팔리페리돌 주사가 조현병 치료에 효과적이었다는 앞서의 연구들과 일치되는 결과를 보였다.
안전에 대한 평가에서 ESRS 하위척도인 파킨슨 증상과 근긴장증 척도가 증가하였으나 통계적으로 의미가 없었고, 이는 심한 추체외로 증상으로 연구에서 탈락된(파킨손 증상 하위척도 35점 상승, 근긴장도 하위척도 8점 상승) 환자로 인해 나타난 결과였으며, 대부분의 대상 환자들에서 이들 척도들이 변화가 없거나 감소하는 양상을 보였다. 또한 연구기간 동안 대상환자 80%에서 최소 한 가지 이상의 부작용 증상을 호소하였고, 항콜린성 작용(40%), 추체외로 증상(30%), 체중증가(30%), 좌불안석증(25%), 불면(25%), 두통(20%), 주사부위 근육통(15%), 어지럼(10%), 빈맥(5%) 등의 순서였다. 이러한 부작용에 대한 호소는 치료초기에 집중되는 경향을 보였으며, 치료기간이 지나면서 호전되는 경향을 보였다.
본 연구의 결과 대상 조현병 환자의 PANSS 값 측정을 통한 임상증상에서 치료 전에 비해 연구종료 시점에서 양성, 음성 및 일반정신병리가 호전되었다(all p ＜ 0.001). 또한 CGI-S와 PSP 값에서도 치료 전과 후에도 호전을 보였으며(all p ＜ 0.
셋째, 참가 대상자들의 주사제 용량과 부가적 약물 사용을 통제하지 못했다.
안전에 대한 평가에서 ESRS 하위척도인 파킨슨 증상과 근긴장증 척도가 증가하였으나 통계적으로 의미가 없었고, 이는 심한 추체외로 증상으로 연구에서 탈락된(파킨손 증상 하위척도 35점 상승, 근긴장도 하위척도 8점 상승) 환자로 인해 나타난 결과였으며, 대부분의 대상 환자들에서 이들 척도들이 변화가 없거나 감소하는 양상을 보였다. 또한 연구기간 동안 대상환자 80%에서 최소 한 가지 이상의 부작용 증상을 호소하였고, 항콜린성 작용(40%), 추체외로 증상(30%), 체중증가(30%), 좌불안석증(25%), 불면(25%), 두통(20%), 주사부위 근육통(15%), 어지럼(10%), 빈맥(5%) 등의 순서였다.
001)(Table 3). 연구 종료 시점에서 PANSS 총점이 기저치에 비해 20% 낮아져 임상적으로 호전을 보인 환자는 15명(75%)이었다.
연구 종료시점에서는 9명 중 4명(44%)으로 사용 비중이 감소하였으며 평균(± SD) 용량은 2.25 ± 1.3 mg이었다.
연구에 참가한 조현병 환자 20명의 성별은 남성 4명, 여성 16명으로 구성되었으며 평균(± SD) 나이는 44.5 ± 10.1세, 평균(± SD) 발병연령은 26.2 ± 4.6세, 평균(± SD) 유병기간은 18.3 ± 9.7년이었다.
또한 연구기간 동안 대상환자 80%에서 최소 한 가지 이상의 부작용 증상을 호소하였고, 항콜린성 작용(40%), 추체외로 증상(30%), 체중증가(30%), 좌불안석증(25%), 불면(25%), 두통(20%), 주사부위 근육통(15%), 어지럼(10%), 빈맥(5%) 등의 순서였다. 이러한 부작용에 대한 호소는 치료초기에 집중되는 경향을 보였으며, 치료기간이 지나면서 호전되는 경향을 보였다. 따라서 이러한 부작용들은 추체외로 증상을 위시한 여타 부작용시 빈번히 투여하는 항콜린제, 베타차단제 혹은 항불안제와 같은 약물들의 사용빈도가 감소되는 경향을 보이는 것으로 미루어 팔리페리돌 주사 투여 초기 부작용들의 호소가 주사제 사용전 투여 받았던 경구 약물, 또는 주사제와 경구약물의 상호작용일 가능성과 함께 Lee 등44)의 지적에서와 같이 치료받는 환자가 감당(tolerable)할 수 있는 정도의 안전적인 범주에 속하는 것으로 생각되었다.
이상운동증 하위척도 평균(± SD) 점수는 기저치 0.4 ± 1.4점에서 연구 종료시점 0.3 ± 0.8점으로 감소하였다(파킨슨 증상 하위척도 ; p = 0.183, 근긴장증 하위척도 ; p = 0.414, 이상운동증 하위척도 ; p = 0.593).
001)(Table 3). 평균적으로 markedly ill 상태였던 환자들이 팔리페리돈 주사제 투여 이후 moderately ill 정도로 호전이 되었다. CGI-S로 평가한 임상적 호전은 기저치 CGI-S의 점수에 비해 2점 이상 호전된 경우로 정의하였는데 이 조건을 충족시키는 환자는 7명(35%)이었다.
후속연구
본 연구의 제한점 및 후속 연구에 대한 제안은 다음과 같다. 첫째, 20명이라는 적은 표본 숫자와 일 연구기관의 입원 환자만을 대상으로 한 점이 본 연구의 결과를 일반화하기에는 부족하다고 할 수 있다.
추후 이러한 한계점을 보완하고 연구를 더 많은 인원을 대상으로 장기간에 걸쳐 확장한다면 본 연구에서 밝힌 팔리페리돈 주사의 효능과 안전을 더욱 강력하게 뒷받침할 수 있게 될 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
팔리페리돈 장기 지속형 주사제의 장점은 무엇인가?
16-19) 그러나 이러한 리스페리돈 주사의 장점에도 불구하고 기대에 맞지 않게 2주 간격으로 약물을 투여하여야 하며, 초기투여시 효과를 얻기까지 2~3주가 소요되어 이 기간 동안 경구약물의 투여가 동반되어야 되고, 비싼 약가와 까다로운 보험적용기준 등으로 인해 정신과 임상에서 널리 사용되지는 못하였다.20) 이에 비해 팔리페리돈 장기 지속형 주사제(이하 팔리페리돈 주사, pailperidon palmitate)는 리스페리돈의 주활성 대사물질인 9-OH-risperidone인 팔리페리돈을 지방산(palmite)과 결합시킨 형태로 안정적 혈중 농도와 25~49일의 긴 반감기로 4주 간격으로 주사를 하여도 충분한 치료효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.21)22) 또한 지용성 형태의 1세대 지속형항정신병약물에 비해 체내흡수율과 생체 이용률이 높고, 주사부위 통증이 적어 낮은 약물 순응도를 보이는 조현병 환자들에 보다 효과적인 것으로 보고되고 있다.23-27) 그러나 Cutler 등28)은 인종 및 생활양식의 다양성에 따른 약물의 효능과 안정성에 차이가 있음을 제시하면서, 이에 대한 연구의 필요성을 강조하였다.
PANSS는 어떤 항목으로 구성되어 있는가?
PANSS는 총 30항목으로 구성되어 있으며 이 중 7개의 양성증상 항목, 7개의 음성증상 항목, 그리고 나머지 전반적인 정신병리에 대한 16개 항목으로 구성되어 있다. 평가는 1점에서 7점까지의 평가 기준에 따라 매기며, 점수가 높을수록 정신병리 상태가 심한 것으로 판단한다.
리스페리돈 장기지속형 주사제를 정신과 임상에서 널리 사용하지 못한 이유는 무엇인가?
비정형 항정신병약물의 하나인 리스페리돈 장기지속형 주사제(이하 리스페리돈 주사)는 2004년 소개되었으며, 이는 비정형항정신병약과 장기지속형 주사제의 장점을 지니고 있어 조현병 유지치료에 널리 사용될 것으로 기대되었으며, 연구결과들에서도 조현병 재발 방지와 약물 부작용 발생면에서 만족스런 결과를 보고하고 있다.16-19) 그러나 이러한 리스페리돈 주사의 장점에도 불구하고 기대에 맞지 않게 2주 간격으로 약물을 투여하여야 하며, 초기투여시 효과를 얻기까지 2~3주가 소요되어 이 기간 동안 경구약물의 투여가 동반되어야 되고, 비싼 약가와 까다로운 보험적용기준 등으로 인해 정신과 임상에서 널리 사용되지는 못하였다.20) 이에 비해 팔리페리돈 장기 지속형 주사제(이하 팔리페리돈 주사, pailperidon palmitate)는 리스페리돈의 주활성 대사물질인 9-OH-risperidone인 팔리페리돈을 지방산(palmite)과 결합시킨 형태로 안정적 혈중 농도와 25~49일의 긴 반감기로 4주 간격으로 주사를 하여도 충분한 치료효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
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