[논문]액상 콜린알포세레이트의 고형 제제화 연구

최성업; 조성완

doi:10.5762/kais.2013.14.12.6324

액상 콜린알포세레이트의 고형 제제화 연구
Formulation of Liquid Choline Alphoscerate as a Solid Dosage Form 원문보기

한국산학기술학회논문지 = Journal of the Korea Academia-Industrial cooperation Society, v.14 no.12, 2013년, pp.6324 - 6329

최성업 (동남보건대학교 식품생명과학과) , 조성완 (건양대학교 의료공과대학 제약생명공학과)

초록
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본 연구에서는 액상 형태인 콜린알포세레이트를 알루미늄마그네슘규산화합물에 흡착시켜 고형의 제형화가 가능한 콜린알포세레이트를 함유하는 정제의 제조하고 평가하였다. 정제는 콜린알포세레이트 대비 흡착제의 비율을 달리하여 제조하고, 물리적 특성 및 용출률을 조사하였다. 정제의 타정성과 용출률을 고려할 때 흡착제는 주성분 대비 50~75%가 적절하였다. 주성분 대비 62.5%의 흡착제를 사용한 제제에서 정제의 경도, 붕해, 마손도 시험, 용출곡선하면적 비율 결과가 가장 우수하였다. 알루미늄마스네슘규산화합물은 액상 약물의 고형화 설계 시 좋은 소재가 될 수 있을 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

The aim of this study was to prepare and evaluate tablets containing liquid choline alphoscerate, which is capable of being formulated as a solid dosage form by the adsorption of magnesium aluminum silicate. The tablets were prepared with various absorbent to choine alphoscerate ratios. The physical properties and the dissolution rate were investigated. Considering the tabletting and dissolution rate, the formula scontaining 50-75% absorbent were adequate in the tested formulations. The 62.5% absorbent formula showed superior results with the tests of hardness, friability, disintegration time, and the ratio of dissolution area under the curve. Overall, magnesium aluminum silicate can be an alternative additive to a liquid drug.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

따라서 본 연구에서는 액상 형태인 콜린알포세레이트를 적합한 흡착제를 이용하여 고체 형태의 제형화로 설계하여, 기존 문제점을 모두 해결하고자 하였다. 즉, 보관 안정성, 복용 편의성이 뛰어나고, 개체간의 용출편차가 적어 균일한 약효를 기대할 수 있으며, 제조방법 간단하고 별도의 제조장치가 필요 없어 생산비용이 적게 소요되는 콜린알포세레이트를 함유하는 정제 제형을 개발하고 용출률을 비교하였다.
따라서 본 연구에서는 액상 형태인 콜린알포세레이트를 적합한 흡착제를 이용하여 고체 형태의 제형화로 설계하여, 기존 문제점을 모두 해결하고자 하였다. 즉, 보관 안정성, 복용 편의성이 뛰어나고, 개체간의 용출편차가 적어 균일한 약효를 기대할 수 있으며, 제조방법 간단하고 별도의 제조장치가 필요 없어 생산비용이 적게 소요되는 콜린알포세레이트를 함유하는 정제 제형을 개발하고 용출률을 비교하였다.

제안 방법

본 연구에서는 알루미늄마그네슘규산화합물을 이용하여 액상의 콜린알포세레이트를 정제로 개발하여 그 특성을 평가하였다. 콜린알포세레이트를 알루미늄마그네슘규산화합물에 흡착시키는 경우 비율은 주성분 대비 약 50∼75% 의 비율이 적절한 것으로 판단되었으며, 기존 제제의 용출률과 유사하여 제형 변경의 가능성을 확인하였다.
대조제제는 그리아연질캡슐(Greia® soft capsule, choline alphoscerate 400 mg, 한국프라임제약)을 구입하여 사용하였다. 액상의 주성분을 흡착하는 첨가제로서 알루미늄마그네슘규산화합물과 이산화규소를 주성분 대비 변화시켜 정제를 제조, 평가하였다[Table 1].

대상 데이터

콜린알포세레이트(choline alphoscerate)는 대웅화학(한국)에서 구입하였다. 알루미늄마그네슘규산화합물(Neusilin^® US-2)은 Fuji사(일본)에서 구입하였고, 그외 미결정셀룰로오스(Avicel^® PH102, FMC, 미국), 콜로이드 성이산화규소(Aerosil^® 200, Degussa, 독일), 크로스포비돈(Kollidon^® CL, BASF, 독일), 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC^® LH11, Shin-Etsu, 일본), 스테아르산마그네슘(Faci, 일본)에서 구입하였다. 정제의 타정은 Rotary Tablet Machine(ZP-7, Yali, 중국)을.
콜린알포세레이트(choline alphoscerate)는 대웅화학(한국)에서 구입하였다. 알루미늄마그네슘규산화합물(Neusilin^® US-2)은 Fuji사(일본)에서 구입하였고, 그외 미결정셀룰로오스(Avicel^® PH102, FMC, 미국), 콜로이드 성이산화규소(Aerosil^® 200, Degussa, 독일), 크로스포비돈(Kollidon^® CL, BASF, 독일), 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC^® LH11, Shin-Etsu, 일본), 스테아르산마그네슘(Faci, 일본)에서 구입하였다.

이론/모형

경도는 경도 시험기(hardness tester, KTF-25, 국제엔지니어링)에 의해, 마손도는 마손도기(KIYA SEISAKUSHO 3880)에 의해 각각 측정하였다. 붕해도는 대한민국약전의 붕해시험법에 따라 붕해도를 측정하였다[17].

성능/효과

또한, 45분에서의 주성분 용출률이 50%에도 미치지 못하여 연질캡슐제 용출률의 1/2 이하였다. 주성분대비 62.5%의 흡착제를 사용한 CAT4004의 경우, 적절한 경도 (약 15 Kp)와 약 9∼10분의 적절한 붕해시간을 보여 최적의 조합으로 판단되었다.
본 연구에서는 알루미늄마그네슘규산화합물을 이용하여 액상의 콜린알포세레이트를 정제로 개발하여 그 특성을 평가하였다. 콜린알포세레이트를 알루미늄마그네슘규산화합물에 흡착시키는 경우 비율은 주성분 대비 약 50∼75% 의 비율이 적절한 것으로 판단되었으며, 기존 제제의 용출률과 유사하여 제형 변경의 가능성을 확인하였다. 콜린알포세레이트와 같은 액상의 주성분을 가진 의약품의 고형화 설계시 알루미늄마그네슘규산화합물은 다공성실리카와 더불어 약물의 흡착제로서 좋은 소재가 될수 있음을 확인하였다[13,15].
콜린알포세레이트를 알루미늄마그네슘규산화합물에 흡착시키는 경우 비율은 주성분 대비 약 50∼75% 의 비율이 적절한 것으로 판단되었으며, 기존 제제의 용출률과 유사하여 제형 변경의 가능성을 확인하였다. 콜린알포세레이트와 같은 액상의 주성분을 가진 의약품의 고형화 설계시 알루미늄마그네슘규산화합물은 다공성실리카와 더불어 약물의 흡착제로서 좋은 소재가 될수 있음을 확인하였다[13,15]. 또한, 콜린알포세레이트 고형 제제는 정제, 산제, 과립제 등 다른 고형 형태의 제제로 제조가 가능하여 다양한 제형 개발 가능성을 제시하였다.

후속연구

혼합물의 타정 가능성에 영향을 주는 유동성 및 제품의 품질에 영향을 주는 용출률을 고려할 때 CAT4004가 가장 좋은 타정성과 용출률을 나타내어, 다음 단계의 연구대상으로 최종 선정하였으며, 이후 생물학적동등성시험 연구에 적용할 예정이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	콜린알포세레이트는 어떤 약물인가?	이러한 콜린알포세레이트는 지각력 개선과 뇌기능 개선 및 치료에 효과적이다[3]. 특히, 콜린알포세레이트는 뇌혈관손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물로 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하등과 같은 노인성 인식장애, 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화, 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다[6,7].
	콜린알포세레이트는 뇌에서 어떤 새로운 물질을 생산하는데 중요한 화합물인가?	1)로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포 릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine; GPC)은 레시틴(lecithin)의 반합성 유도체로서, 콜린신경계 전구체이다[1,2]. 콜린알포세레이트는 뇌에서 새로운 아세틸콜린을 생산하기 위한 중요한 화합물인데, 신체의 모든 세포에 자연적으로 존재하지만, 고령화가 진행됨에 따라 감소되며[3], 이에 따라 지각력 감소, 혈관성 치매, 알츠하이머병에서 보여주는 신경퇴화 현상 등이 유발된다[4,5].
	액상 콜린알포세레이트 제제는 어떤 문제점이 있는가?	현재 시판되고 있는 액상 콜린알포세레이트 제제는 주성분인 콜린알포세레이트를 연질캡슐에 함유시킨 제형으로서 다음과 같은 문제점이 있다. 첫째, 액상인 주성분이 시간경과에 따라 수용성인 젤라틴 연질캡슐 피막으로 이행할 가능성이 있고, 이는 약효를 저하시키는 원인이 될 수 있다. 둘째, 연질캡슐 제제의 경우 미생물 변질 가능성에 있어서, 정제나 산제 등의 다른 제형의 약제에 비해 높은 편이고, 습기와 열에도 약하여, 보관 안정성이 다소 낮은 문제점이 있다. 셋째, 연질캡슐의 젤라틴 성분은 주로 소의 연골 유래 성분인데, 최근 광우병과 같은 질병이 사회적 문제되면서, 유해성 논란으로 인해 상품성 문제가 제기될 수 있다. 넷째, 연질캡슐 제제는 제조 과정에 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 추가공정과 제조장치가 소요되므로 생산비용이 상대적으로 비싸지는 문제점이 있다. 다섯째, 연질캡슐 제제는 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다[10,11]. 특히, 콜린알포세레이트는 치매치료 등의 고령층의 인지기능장애 치료제로 널리 사용된다는 점에서 더욱 그러하다. 현재까지 콜린알포세레이트 고형화 제제는 1회 복용시 주성분 400 mg을 함유하기 때문에 부형제 양을 높여 제조해야 하는 한계가 있기 때문에 산제로 판매되고 있다[10].

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Korean Pharmacopoeia Codex "Official Monograph", Ministry of Food and Drug Safety, Notice No. 2012-142 (2012.12.31)
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표제어: PCR

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용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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