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문제 정의
- 본 연구에서는 불활성화 백신 접종군, 생백신 접종군, 교차접종군에서 면역원성 및 중화항체 지속률을 전향적으로 조사하여 불활성화 백신의 접종 일정 변경에 따른 접종 횟수 감소가 일본 뇌염 항체 보유에 어떤 영향을 미치는지, 또한 생백신의 도입 이후 생백신 접종군 및 기존 불활성화 백신 접종군과 교차접종이 이루어진 군의 중화항체 수준을 분석함으로써 일본뇌염 예방 사업에 대한 체계적인 관리와 판단 및 접종 정책 수립을 위한 객관적 토대를 제공하고자 하였다.
- 이렇듯 예방접종은 국내외 일본뇌염 예방에 가장 중요한 역할을 하여왔고, 앞으로도 효과적인 예방접종이 시행되어야 하기 때문에 현재의 예방접종 일정 및 접종 백신의 종류에 따른 방어면역 수준과 유지기간에 대한 전향적인 국내 연구 자료를 생산하기 위하여 본 연구가 수행되었다. 이번 연구를 통하여 불활성화 백신과 생백신 모두 접종 후 충분한 중화항체를 보유한 것을 알 수 있었고 중화항체의 기하평균치는 불활성화 백신 접종군에서 더 높은 것으로 나타났지만 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다.
제안 방법
- 예방접종수첩 기록상의 기본접종 방법을 확인하고 생백신 접종군, 불활성화 백신 접종군, 교차 접종군 별 기초 접종 완료 경과 기간에 따른 중화항체가와 중화항체가의 변화 양상을 조사하였다. 각 병원에서 채혈된 혈액은 혈청 상태로 냉장 보관하였다가 매주 1회씩 일괄 취합하여 국립보건연구원 신경계 바이러스과에서 Lennette와 Schmidt가 제시한 방법에 따라 준비된 바이러스(Nakayama strain)를 1:5에서 1:2,560까지 2배수로 희석된 혈청과 1:1의 비율로 37℃에서 1시간동안 중화반응을 일으킨 후 중화반응액을 첨가하여 BHK-21 세포에 감염시켜 5일간 배양하였고 플라크를 50% 중화할 수 있는 최고 혈청 희석 배수를 혈청의 중화항체가로 결정하였다8).
- 예방접종수첩 기록상의 기본접종 방법을 확인하고 생백신 접종군, 불활성화 백신 접종군, 교차 접종군 별 기초 접종 완료 경과 기간에 따른 중화항체가와 중화항체가의 변화 양상을 조사하였다. 각 병원에서 채혈된 혈액은 혈청 상태로 냉장 보관하였다가 매주 1회씩 일괄 취합하여 국립보건연구원 신경계 바이러스과에서 Lennette와 Schmidt가 제시한 방법에 따라 준비된 바이러스(Nakayama strain)를 1:5에서 1:2,560까지 2배수로 희석된 혈청과 1:1의 비율로 37℃에서 1시간동안 중화반응을 일으킨 후 중화반응액을 첨가하여 BHK-21 세포에 감염시켜 5일간 배양하였고 플라크를 50% 중화할 수 있는 최고 혈청 희석 배수를 혈청의 중화항체가로 결정하였다8).
대상 데이터
- 교차접종의 경우 2차 접종을 사백신으로 접종 받은 후 3차 접종을 생백신으로 접종받았다. 불활성화 백신 접종군 103명 중 99명이 1-4주 간격으로 1, 2차 접종을 받았으며 95명이 2차접종과 12-16개월의 간격으로 3차 접종을 받았다. 생백신 접종군 64명 중 55명이 1차접종과 12-16개월 간격으로 2차 접종을 받았다.
- 일본뇌염 백신 예방접종 후 항체보유 및 중화항체 지속률을 조사하기 위하여 일본뇌염 중화항체 수준에 영향을 미칠 수 있는 임상적 상황, 즉 장기 이식 혹은 면역 억제 치료를 받은 환자, 선천성 혹은 후천성 면역 결핍 질환, 자가면역 질환이 없는 국내 수도권 지역 6개 대학병원 소아청소년과에 입원한 환아 중 기초접종을 완료한 2-6세의 소아들에서 예방접종카드를 조사하여 기초접종을 완료한 것을 확인하고 혈액검체에 대한 일본뇌염 중화항체가 검사에 동의한 자를 대상으로 하였고 인하대학교 의과대학 부속병원 및 각 임상기관의 연구윤리심사위원회의 심의를 통과하였다.
데이터처리
- 0 (Chicago, IL)을 이용하였다. 두 군간의 평균치 비교는 Chi-squared test, 세 군간의 비교는 ANOVA test를 이용하였으며, 모든 통계치는 P-value 0.05 미만인 경우에 유의한 것으로 판정하였다.
성능/효과
- 불활성화 백신의 면역원성에 대한 연구는 일본에서 뇌염 유행지역이 아닌 곳에 거주하는 소아를 대상으로 불활성화 백신 접종의 효과를 보고한 것이 있는데, 불활성화 백신을 2회 접종한 후 Nakayama 주에 대한 중화항체 양성률은 100%였고, 기하평균치는 98이었다. 2회 접종 후항체가는 1년이 경과하면 점차 감소하다가, 추가 접종 후다시 급격히 증가하였다가 천천히 감소하였다. 중화항체가 1:10 이상을 방어 효능으로 인정할 때 이 연구에 의하면 추가 접종 후 3년간 지속되는 것으로 보인다16).
- SA14-14-2 백신의 경우 1988년부터 1999년까지 중국의 세 연구소에서 1세부터 10세 사이의 소아를 대상으로 한 5례의 대단위 연구가 진행된 결과를 종합하면 1회 접종군에서는 95-98%, 2회 접종군에서는 98-100%의 효능을 나타냈고 불활성화 백신에 비하여 축적된 연구가 적지만 2회 접종을 하였을 경우 접종 3년 후에도 85%에서 항체양성률을 보였고 이들의 기하평균치는 44였다4). 1993년 농촌 지역인 중국의 Sichuan 지방에서 시행된 환자-대조군 연구는 혈청학적으로 확인된 일본뇌염 환자 56명과, 나이가 일치하며 동일 마을에 거주하는 1,299명의 주민을 대상으로 이루어졌는데, SA14-14-2백신의 일본뇌염 방어 효과는 1회 접종 시 80% (95% CI: 44-93%), 2회 접종 시 97.
- 검사한 모든 소아에서 일본뇌염 방어가 가능한 1:10 이상의 중화항체가를 가지고 있었으며 불활성화 백신과 생백신의 기하항체가는 각각 322, 266으로 통계적으로 유의한 차이는 없었다(P =0.353) (Table 2). 교차접종을 받은 소아 3명의 중화항체가는 각각 1:135, 1:632, 1:2,511이었다.
- 이번 연구를 통하여 불활성화 백신과 생백신 모두 접종 후 충분한 중화항체를 보유한 것을 알 수 있었고 중화항체의 기하평균치는 불활성화 백신 접종군에서 더 높은 것으로 나타났지만 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 그러므로 현재 시행하고 있는 접종 일정으로 효과적인 면역 획득이 이루어지고 있음을 전향적으로 확인할 수 있었다.
- 기초접종 완료 후 항체 검사 때까지의 기간에 따른 중화항체 역가 변화를 관찰한 결과 접종 후 1-4개월에 가장 높고 이후 서서히 떨어지는 경향을 보였으나 생백신의 경우만 통계적으로 유의한 시간 간 변화를 나타냈다(불활 성화 백신 P=0.134, 생백신 P=0.007) (Table 3).
-
2. 백신 종류별 기초접종 완료 후 항체 검사까지의 기간
기초접종 완료 후 항체 검사까지의 기간은 불활성화 백신 접종군이 평균 17.5개월(중앙값 12.1개월), 생백신 접종군이 평균 21.0개월(중앙값 12.4개월)로 두 군 간의 유의한 차이는 없었다(Table 1).
- 첫째, 1965년 대만의 연구를 보면 3-7세 사이의 소아 133,943명을 대상으로 일본뇌염 불활성화 백신을 접종하고, 131,865명에게 파상풍 독소를 주사한 후, 불활성화 백신 접종군과 위약군에 대해 각각 뇌염 발생률을 조사한 결과에 의하면, 1회 접종 시 50% (95 % CI: 26-88%), 2회 접종 시 80% (95% CI: 71-93%)의 효능을 보였다11). 둘째, 1985년 태국에서 65,224명을 대상으로 1가 일본뇌염 불활성화 백신 (Nakayama 주) 2회 접종군 21,628명, 2가 일본뇌염 불활성화 백신 (Nakayama+Beijing 주) 2회 접종군 22,080명, 위약군으로 파상풍 백신 접종군 21,516명의 일본뇌염 발생률을 2년간 관찰한 결과 1가와 2가 일본뇌염 불활성화 백신 접종군 전체에서 91% (95% CI: 70-97%)의 효능을 나타냈고 두 군간의 유의한 차이는 없는 것으로 보고하였다12).
- 0% (6/12)의 양성률을 보여 두 군간의 항체 양성률은 통계적으로 유의하게 차이가 있었다15). 따라서 일본뇌염 불활성화 백신의 기본접종은 2회 접종 후 1년 후에 3차 접종을 하지 않는 경우 항체 양성률이 감소하는 것으로 확인되었으며 본 연구 에서도 불활성화 백신으로 3회의 기초접종을 완료한 103명 모두가 중화항체를 보유한 것으로 나타나 현재 시행 중인 예방접종 일정의 타당성을 뒷받침할 수 있었다.
- 교차접종의 실태를 확인하고 정상(비교차)접종군과 교차접종 군의 중화항체가를 확인 하려면 광범위한 대상을 조사하여 확실히 확인된 교차접종 소아를 선정하고 이에 상응하는 정상(비교차)접종 소아와 비교를 하여 조사하는 것이 필요하며 예방접종 등록을 위한 질병보건통합관리시스템의 정확한 입력을 위하여 해당 접종의 필수 기재항목을 만들거나 접종약의 바코드를 인식하여 입력을 수월하게 하는 등의 개선 작업 역시 필요하다고 생각된다. 본 연구를 통해서 불활성화 백신과 생백신의 면역원성과 중화항체 지속률에는 뚜렷한 차이가 없음이 확인되었다. 그러나 장기적인 안전성과 관련한 근거는 오랜 기간 동안 사용해온 불활성화 백신의 경우 더욱 명확하다고 할수 있다.
- 이렇듯 예방접종은 국내외 일본뇌염 예방에 가장 중요한 역할을 하여왔고, 앞으로도 효과적인 예방접종이 시행되어야 하기 때문에 현재의 예방접종 일정 및 접종 백신의 종류에 따른 방어면역 수준과 유지기간에 대한 전향적인 국내 연구 자료를 생산하기 위하여 본 연구가 수행되었다. 이번 연구를 통하여 불활성화 백신과 생백신 모두 접종 후 충분한 중화항체를 보유한 것을 알 수 있었고 중화항체의 기하평균치는 불활성화 백신 접종군에서 더 높은 것으로 나타났지만 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 그러므로 현재 시행하고 있는 접종 일정으로 효과적인 면역 획득이 이루어지고 있음을 전향적으로 확인할 수 있었다.
- 백신의 효능을 연구하기 위해서는 백신 접종군이 자연 감염에 노출된 후 실제 이환율이 감소하는지에 대한 대단위 연구가 필요한데, 이를 알아보기 위한 이중 맹검법의 무작위 배정 임상시험 2례가 불활성화 백신 효능의 근거로 제시되어 왔다. 첫째, 1965년 대만의 연구를 보면 3-7세 사이의 소아 133,943명을 대상으로 일본뇌염 불활성화 백신을 접종하고, 131,865명에게 파상풍 독소를 주사한 후, 불활성화 백신 접종군과 위약군에 대해 각각 뇌염 발생률을 조사한 결과에 의하면, 1회 접종 시 50% (95 % CI: 26-88%), 2회 접종 시 80% (95% CI: 71-93%)의 효능을 보였다11). 둘째, 1985년 태국에서 65,224명을 대상으로 1가 일본뇌염 불활성화 백신 (Nakayama 주) 2회 접종군 21,628명, 2가 일본뇌염 불활성화 백신 (Nakayama+Beijing 주) 2회 접종군 22,080명, 위약군으로 파상풍 백신 접종군 21,516명의 일본뇌염 발생률을 2년간 관찰한 결과 1가와 2가 일본뇌염 불활성화 백신 접종군 전체에서 91% (95% CI: 70-97%)의 효능을 나타냈고 두 군간의 유의한 차이는 없는 것으로 보고하였다12).
후속연구
- 본 연구를 수행하면서 170명의 중화항체 검사 소아에서도 3명의 교차접종 소아가 있어 대략 1-2% 정도의 교차접종이 있다고 추측된다. 교차접종의 실태를 확인하고 정상(비교차)접종군과 교차접종 군의 중화항체가를 확인 하려면 광범위한 대상을 조사하여 확실히 확인된 교차접종 소아를 선정하고 이에 상응하는 정상(비교차)접종 소아와 비교를 하여 조사하는 것이 필요하며 예방접종 등록을 위한 질병보건통합관리시스템의 정확한 입력을 위하여 해당 접종의 필수 기재항목을 만들거나 접종약의 바코드를 인식하여 입력을 수월하게 하는 등의 개선 작업 역시 필요하다고 생각된다. 본 연구를 통해서 불활성화 백신과 생백신의 면역원성과 중화항체 지속률에는 뚜렷한 차이가 없음이 확인되었다.
- 면역 학적 연구에서도 불활성화 백신 접종 후 일본뇌염 바이러스 특이 CD4+ T 림프구가 유도되는데, 접종 7개월 후에도 CD4+ T 림프구가 혈액 내에서 검출되었고 마지막 접종 3년 후에도 2차 면역 반응이 일어나는 것을 고려할 때, 일본뇌염 바이러스 특이 CD4+ T 림프구도 최소 3년간 유지되는 것으로 여겨지고 있다17). 본 연구에서도 불활성화 백신 접종 후 3년과 4년까지도 방어 가능한 수준을 유지함을 알 수 있었으나 4년 이상의 중화항체 지속률을 평가하기에는 대상군의 숫자가 너무 적어 본 연구의 제한점으로 생각된다. 한편 프랑스에서 Nakayama주 일본뇌염 불활성화 백신의 효능 기간을 후향적으로 조사한 연구에서 접종 후 중앙값 4년까지는 69%의 대상군이 방어능력 이상의 중화항체가를 유지하는 것으로 나타났다.
- 9%, 기하평균치 188을 보였고 이 중 64%에서 일본뇌염 특이 IgM 양성을 보였고 이전에 Nakayama 주 불활성화 백신을 2회 또는 3회 접종한 10명의 소아에게 생백신을 접종한 결과 10명 모두 매우 높은 중화항체(기하평균치 3,378) 반응을 보여 생백신 추가 접종이 이차 면역 반응을 유도함을 나타내었다21). 본 연구에서도 생백신 접종군 64명 모두에게 중화항체를 보유하였음을 확인하였으나 4년 이상의 항체보유 지속률을 평가하기에는 대상군의 숫자가 너무 적어 불활성화 백신의 경우와 마찬가지로 본 연구의 제한점으로 생각된다. 앞으로 더 큰 규모의 전향적인 조사를 통하여 현재 시행 중인 예방접종 일정의 면역원성을 평가하고 접종 간격과 추가접종 횟수에 대한 평가도 진행되어야 할 것으로 사료된다.
- 본 연구에서도 생백신 접종군 64명 모두에게 중화항체를 보유하였음을 확인하였으나 4년 이상의 항체보유 지속률을 평가하기에는 대상군의 숫자가 너무 적어 불활성화 백신의 경우와 마찬가지로 본 연구의 제한점으로 생각된다. 앞으로 더 큰 규모의 전향적인 조사를 통하여 현재 시행 중인 예방접종 일정의 면역원성을 평가하고 접종 간격과 추가접종 횟수에 대한 평가도 진행되어야 할 것으로 사료된다.
- 따라서 불활성화 백신을 표준 국가필수예방접종으로 채택하고 있는 것은 합리적 판단이라 할 수 있다. 향후 일본뇌염 국가예방접종사업의 효율화를 위해서는 대규모 표본을 대상으로 접종양상과 시간경과에 따른 중화 항체가 차이가 평가되어야 하며, 교차접종의 명확하고 과학적인 기준이 설정될 때까지 이를 줄이기 위한 노력이 있어야 할 것으로 생각한다.
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