중간엽 줄기세포의 평활근 세포로의 분화에서 LPS에 의해 활성화된 대식세포의 역할 Role of LPS-activated Macrophages in the Differentiation of Mesenchymal Stem Cells into Smooth Muscle Cells원문보기
인체 중간엽 줄기세포는 지방세포, 골세포, 연골세포, 근육세포 등 여러 형태의 세포로의 분화되는 것이 특징이다. 특히, 최근 연구 결과를 살펴 보면, 중간엽 줄기세포는 생체 내에서 조직 특이적인 세포 형태로 분화 된다. 본 연구에서는 염증 상태에 존재하는 중간엽 줄기 세포가 혈관 형성에 관여하는지 알아보고, 염증 상태에 존재하는 줄기세포의 역할을 규명하고자 본 연구를 진행하였다. 생체 내 염증 상태와 유사한 환경을 만들고자, 강력한 염증 유발 물질인 LPS를 대식세포에 처리하여 그 배양액을 중간엽 줄기세포에 처리하여 변화를 관찰하였다. LPS 배양액을 처리한 중간엽 줄기세포는 평활근 세포로 분화가 촉진되는 것을 확인하였으며, LPS 배양액에 존재하는 분화 유도 물질이 $PGF2{\alpha}$임을 확인하였다. 이에 본 연구결과를 통해 염증 상태에서 존재하는 중간엽 줄기세포는 평활근 세포로의 분화가 촉진되는 것을 확인하였다. 본 연구는 염증성 미세환경 내에 존재하는 중간엽 줄기세포가 평활근 세포로 분화가 유도됨을 확인하였고, 혈관 형성을 촉진하는데 영향을 미칠 수 있음을 제시한다.
인체 중간엽 줄기세포는 지방세포, 골세포, 연골세포, 근육세포 등 여러 형태의 세포로의 분화되는 것이 특징이다. 특히, 최근 연구 결과를 살펴 보면, 중간엽 줄기세포는 생체 내에서 조직 특이적인 세포 형태로 분화 된다. 본 연구에서는 염증 상태에 존재하는 중간엽 줄기 세포가 혈관 형성에 관여하는지 알아보고, 염증 상태에 존재하는 줄기세포의 역할을 규명하고자 본 연구를 진행하였다. 생체 내 염증 상태와 유사한 환경을 만들고자, 강력한 염증 유발 물질인 LPS를 대식세포에 처리하여 그 배양액을 중간엽 줄기세포에 처리하여 변화를 관찰하였다. LPS 배양액을 처리한 중간엽 줄기세포는 평활근 세포로 분화가 촉진되는 것을 확인하였으며, LPS 배양액에 존재하는 분화 유도 물질이 $PGF2{\alpha}$임을 확인하였다. 이에 본 연구결과를 통해 염증 상태에서 존재하는 중간엽 줄기세포는 평활근 세포로의 분화가 촉진되는 것을 확인하였다. 본 연구는 염증성 미세환경 내에 존재하는 중간엽 줄기세포가 평활근 세포로 분화가 유도됨을 확인하였고, 혈관 형성을 촉진하는데 영향을 미칠 수 있음을 제시한다.
Human adipose-derived mesenchymal stem cells (hMSCs) are highly useful for vascular regeneration of injured or inflamed tissue. Lipopolysaccharide (LPS) is a potent activator of macrophages and stimulates macrophages to release inflammatory cytokines. In the present study, we explored the role of LP...
Human adipose-derived mesenchymal stem cells (hMSCs) are highly useful for vascular regeneration of injured or inflamed tissue. Lipopolysaccharide (LPS) is a potent activator of macrophages and stimulates macrophages to release inflammatory cytokines. In the present study, we explored the role of LPS-activated macrophages in the differentiation of hMSCs to smooth muscle cells (SMCs). We demonstrated that conditioned medium from LPS-induced macrophages (LPS CM) stimulates differentiation of hMSCs to SMCs, as evidenced by increased expression of smooth muscle-specific markers, including alpha-smooth muscle actin (${\alpha}$-SMA), smooth muscle-myosin heavy chain, and calponin. LPS induced the secretion of $PGF2{\alpha}$ from macrophages, and $PGF2{\alpha}$ treatment stimulated expression levels of SMC-specific markers in hMSCs. Furthermore, small interfering RNA-mediated silencing of the $PGF2{\alpha}$ receptor inhibited LPS CM-stimulated ${\alpha}$-SMA expression. These results suggest that LPS-activated macrophages promote differentiation of hMSCs to SMCs through a $PGF2{\alpha}$-dependent mechanism.
Human adipose-derived mesenchymal stem cells (hMSCs) are highly useful for vascular regeneration of injured or inflamed tissue. Lipopolysaccharide (LPS) is a potent activator of macrophages and stimulates macrophages to release inflammatory cytokines. In the present study, we explored the role of LPS-activated macrophages in the differentiation of hMSCs to smooth muscle cells (SMCs). We demonstrated that conditioned medium from LPS-induced macrophages (LPS CM) stimulates differentiation of hMSCs to SMCs, as evidenced by increased expression of smooth muscle-specific markers, including alpha-smooth muscle actin (${\alpha}$-SMA), smooth muscle-myosin heavy chain, and calponin. LPS induced the secretion of $PGF2{\alpha}$ from macrophages, and $PGF2{\alpha}$ treatment stimulated expression levels of SMC-specific markers in hMSCs. Furthermore, small interfering RNA-mediated silencing of the $PGF2{\alpha}$ receptor inhibited LPS CM-stimulated ${\alpha}$-SMA expression. These results suggest that LPS-activated macrophages promote differentiation of hMSCs to SMCs through a $PGF2{\alpha}$-dependent mechanism.
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문제 정의
그리하여, 본 실험에서 U46619가 LPS 배양액에 의한 α-SMA발현에 관여하는지 알아보고자 실험을 진행하였다.
본 연구에서는 LPS에 의해 활성화된 대식세포가 인체 중간엽 줄기세포의 평활근 세포로의 분화에 영향을 미치는지 확인하고자 하였다. 이를 위해 대식세포에 LPS를 처리한 후 48시간 동안 배양하여 회수한 LPS 배양액을 중간엽 줄기세포에 처리하였다.
본 연구에서는 염증 상태에서 존재하는 중간엽 줄기 세포가 혈관 형성에 관여하는지 알아보고, 염증 상태에서 줄기세포의 역할을 규명하고자 본 연구를 진행하였다. 생체 내 염증 상태와 유사한 환경을 만들고자, 강력한 염증 유발 물질인 LPS를 대식세포에 처리하여 그 배양액을 회수하였다.
이런 보고를 바탕으로 LPS 배양액에 의해 중간엽 줄기세포가 평활근 세포로 분화됨에 있어 PGF2α가 관여하는지 알아 보는 실험을 진행하였다.
특히, 난소암 환자의 복수에 다량 존재하는 물질로써 염증성 환경에서는 LPA가 고농도로 존재하며, 중간엽 줄기세포는 LPA 농도가 높은 곳으로 이동한다[14]. 이런 보고를 바탕으로 LPS 배양액에 의해서 중간엽 줄기세포가 평활근 세포로 분화 됨에 있어 LPA가 관여하는지 확인하는 실험을 진행하였다. LPA 수용체 억제제인 Ki16425로 LPA 수용체를 억제시킨 후 LPS 배양액을 처리하여 α-SMA의 발현여부를 확인하였다.
중간엽 줄기 세포에 LPS 배양액을 처리했을 때 평활근 세포의 대표적인 지표인자인 α-SMA 이외에 다른 지표인자들도 발현이 되는지 확인하는 실험을 진행하였다.
생체 내 염증 상태와 유사한 환경을 만들고자, 강력한 염증 유발 물질인 LPS를 대식세포에 처리하여 그 배양액을 회수하였다. LPS 배양액(LPS-conditioned medium, LPS CM)을 중간엽 줄기세포에 처리하여 혈관벽을 이루는 중요한 구성원의 하나인 평활근 세포로의 분화 여부를 관찰하였다. 또한 LPS 배양액 내에 존재하는 분화 유도 물질을 찾아 내었다.
LPS 배양액에 의해 중간엽 줄기세포가 평활근 세포로의 분화가 촉진되는 것이 LPS에 의해 활성화 된 대식세포를 통하여 일어나는 것인지 또는 LPS가 중간엽 줄기세포에 직접 적인 영향을 끼쳐서 일어나는 현상인지를 알아보고자, 중간엽 줄기세포에 LPS를 처리한 후 α-SMA의 발현을 확인하였다.
PGF2α의 농도 측정은 PGF2α EIA Kit를 이용하여 LPS 배양액에 존재하는 PGF2α의 농도를 측정하였다.
Total cellular RNA는 TRIzol 시약을 사용하여 제조사의 지침에 따라 분리하였다. 분리된 total RNA 2 μg에 200 UM-MLV reverse transcriptase, 0.
U46619 수용체 억제제인 SQ29548을 중간엽 줄기세포에 전처리하여 U46619 수용체를 억제시킨 후, LPS 배양액을 처리하여 96시간 동안 배양시킨 후 α-SMA의 발현을 확인하였다.
분리된 total RNA 2 μg에 200 UM-MLV reverse transcriptase, 0.5 μg Oligo (dT) 15 primer(Promega, Madison, WI)를 섞어 cDNA를 제조하였다.
본 연구에서는 염증 상태에서 존재하는 중간엽 줄기 세포가 혈관 형성에 관여하는지 알아보고, 염증 상태에서 줄기세포의 역할을 규명하고자 본 연구를 진행하였다. 생체 내 염증 상태와 유사한 환경을 만들고자, 강력한 염증 유발 물질인 LPS를 대식세포에 처리하여 그 배양액을 회수하였다. LPS 배양액(LPS-conditioned medium, LPS CM)을 중간엽 줄기세포에 처리하여 혈관벽을 이루는 중요한 구성원의 하나인 평활근 세포로의 분화 여부를 관찰하였다.
본 연구에서는 LPS에 의해 활성화된 대식세포가 인체 중간엽 줄기세포의 평활근 세포로의 분화에 영향을 미치는지 확인하고자 하였다. 이를 위해 대식세포에 LPS를 처리한 후 48시간 동안 배양하여 회수한 LPS 배양액을 중간엽 줄기세포에 처리하였다. LPS 배양액을 96시간 동안 중간엽 줄기세포에 처리한 후 평활근 세포로의 분화여부는 평활근 세포에 특이적인 표지인자의 발현 여부를 western blotting을 통해 확인함으로써 시행하였다.
이와 같은 보고를 바탕으로 대식세포에 LPS를 48시간 처리하여 회수한 LPS 배양액에 존재하는 PGF2α의 양을 EIA 방법을 통하여 측정해 보았다.
대상 데이터
PGF2α enzyme immunoassay (EIA) kit, U46619, SQ29548은 Cayman Chemical (Ann Arbor, MI, USA)사에서 구입하여 사용하였다.
Trizol, LPS, lysophosphatidic acid (LPA), Ki16425와 α-SMA, calponin에 대한 항체는 Sigma-Aldrich (St Louis, MO, USA)사에서 구입하여 사용하였다. Smooth muscle-myosin heavy chain (SM-MHC), smoothelin, GAPDH 항체는 Millipore (Billerica, MA, USA)사에서 구입하여 사용하였다.
Trizol, LPS, lysophosphatidic acid (LPA), Ki16425와 α-SMA, calponin에 대한 항체는 Sigma-Aldrich (St Louis, MO, USA)사에서 구입하여 사용하였다.
본 연구에 사용된 α-minimum essential medium (α-MEM), Hank’s buffered salt solution, trypsin, fetal bovine serum, Lipofectamine 2000은 Invitrogen (Carlsbad, CA, USA)사에서 구입하여 사용하였다.
인간유래 재조합 TGF-β1 단백질은 R&D (Minneapolis, MN, USA)사에서 구입하여 사용하였다.
인체 피하지방 조직을 수술적 방법을 통하여 환자에게서 채취하였으며 부산 대학교 병원 IRB에 의해 승인받은 환자의 샘플을 이용하였다. 인체 중간엽 줄기세포를 분리하기 위하여 환자의 지방 조직을 멸균된 생리식염수에 세 번 세척한 후 collagenase type І을 처리하여 37℃에서 한 시간 방치한다.
데이터처리
반복실험 결과는 mean±SD로 나타내었으며 다변량분석결과(multivariate data)의 경우 ANOVA test를 이용해 유의성 여부를 판정하였다.
이론/모형
이를 위해 대식세포에 LPS를 처리한 후 48시간 동안 배양하여 회수한 LPS 배양액을 중간엽 줄기세포에 처리하였다. LPS 배양액을 96시간 동안 중간엽 줄기세포에 처리한 후 평활근 세포로의 분화여부는 평활근 세포에 특이적인 표지인자의 발현 여부를 western blotting을 통해 확인함으로써 시행하였다. LPS 배양액을 처리한 군에서는 LPS 배양액의 농도가 증가함에 따라 평활근 세포의 대표 지표인자인 αSMA의 발현이 증가함을 확인할 수 있었다(Fig.
4시간 후 10% fetal bovine serum이 포함된 α-MEM으로 교환해준 후 37°C 조건에서 24시간 동안 배양한다. siRNA에 의한 FP 유전자의 발현감소여부는 RTPCR 방법으로 확인하였다.
다양한 일차 항체와 반응시키고, 이차 항체를 각각반응시켰다. 항체들의 발현 분석은 horseradish peroxidase가 결합된 이차항체에 의해 발현되는 ECL western blot analysis시스템을 이용하여 결과를 분석하였다.
성능/효과
LPA에 의해 증가되었던 α-SMA 발현은 Ki16425의 처리 시 α-SMA발현이 완전히 억제되었다.
LPS 배양액을 처리한 군에서는 LPS 배양액의 농도가 증가함에 따라 평활근 세포의 대표 지표인자인 αSMA의 발현이 증가함을 확인할 수 있었다(Fig. 1A).
LPS 배양액을 처리했을 때 α-SMA에 뿐만 아니라 calponin, smoothelin, h-caldesmon, SM-MHC와 같은 평활근 세포에만 특이적으로 나타나는 지표인자들이 발현되는 것을 확인하였다(Fig. 2).
LPS를 중간엽 줄기세포에 직접 처리했을 때에는 α-SMA가 발현되지 않았고, 대식세포에 LPS를 처리하여 얻은 LPS 배양액을 처리한 경우에만 중간엽 줄기세포에서 α-SMA가 발현되는 것을 확인하였다(Fig. 1C).
U46619에 의해 증가되었던 α-SMA발현은 SQ29548의 처리 시 억제되었으나, LPS 배양액과 TGF-β1에 의해 증가되었던 α-SMA의 발현에는 SQ29548가 아무런 영향이 없는 것을 확인하였다(Fig. 4C).
그러나, LPS 배양액과 SPC에 의해 증가한 α-SMA발현은 LPA 수용체를 억제하여도 α-SMA발현에는 전혀 영향이 없는 것을 확인하였다(Fig. 3).
그리고 LPS 배양액을 중간엽 줄기세포에 시간 별로 처리했을 때에는 처리 후 24시간부터 α-SMA이 발현하며 96시간까지 발현이 증가하는 것을 확인하였다(Fig. 1B).
본 연구결과를 종합해 보면 LPS에 의해 활성화된 대식세포는 PGF2α의 분비를 촉진 시키고 분비된 PGF2α에 의해 중간엽 줄기세포는 평활근 세포로의 분화가 유도되는 것을 확인하였다.
2). 본 연구결과를 통해 LPS 배양액이 중간엽 줄기세포를 평활근 세포로의 분화를 촉진한다는 것을 다시 한번 확인할 수 있었다.
또한 LPS 배양액 내에 존재하는 분화 유도 물질을 찾아 내었다. 본 연구는 염증성 미세환경 내에 존재하는 중간엽 줄기세포가 평활근 세포로 분화가 유도됨을 확인하였고, 혈관 형성을 촉진하는데 영향을 미칠 것으로 사료된다.
1C). 이 결과를 통하여 LPS에 의해 활성화된 대식세포의 배양액인 LPS 배양액이 중간엽 줄기세포를 평활근 세포로 분화를 촉진시킨다는 것을 알 수 있었다.
이 결과를 통해 U46619는 LPS 배양액에 의한 α-SMA의 발현에 관련이 없는 것을 알 수 있었다.
5B). 이러한 결과를 통하여 LPS 배양액에 의한 α-SMA의 발현에는 PGF2α에 의한 것임을 확인할 수 있었다.
이전 보고에서 중간엽 줄기세포가 PGF2α에 의해 α-SMA발현이 증가하고, FP 수용체에 대한 siRNA를 이용하여 FP를 선택적으로 억제시키면 PGF2α에 의해 증가되었던 α-SMA발현이 억제되는 것을 확인하였다[15]. 중간엽 줄기세포에 FP 수용체에 특이적인 siRNA를 이용해 FP를 억제시킨 후 LPS 배양액을 처리하면, LPS 배양액에 의해 증가되었던 α-SMA의 발현이 FP의 억제를 통해 α-SMA의 발현이 현저히 감소되는 것을 확인하였다(Fig. 5B). 이러한 결과를 통하여 LPS 배양액에 의한 α-SMA의 발현에는 PGF2α에 의한 것임을 확인할 수 있었다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
인체가 LPS(지질 다당질)에 노출 시 어떤 작용이 염증 반응을 유발하게 하는가?
Lipopolysaccharide (LPS)는 면역 세포들을 활성화시키는 주요한 물질로 알려져 있으며, 강력한 맹독성 인자로 급성 염증 반응을 일으킨다[5, 11]. LPS에 노출되면 IL-1α, IL-1β, IL-8, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 분비가 촉진되어 염증 반응이 유발된다[4, 5, 11, 13, 25].
Lipopolysaccharide는 인체의 무엇을 활성화하며, 어떤 반응을 일으키는 인자입니까?
Lipopolysaccharide (LPS)는 면역 세포들을 활성화시키는 주요한 물질로 알려져 있으며, 강력한 맹독성 인자로 급성 염증 반응을 일으킨다[5, 11]. LPS에 노출되면 IL-1α, IL-1β, IL-8, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 분비가 촉진되어 염증 반응이 유발된다[4, 5, 11, 13, 25].
성체 줄기세포의 일종인 중간엽 줄기세포는 어떤 형태의 세포로 분화될 수 있는가?
중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells)는 지방, 골수, 혈액에서 분리 가능하며 자가 재생 능력이 있는 성체 줄기세포의 일종이다[2, 5]. 또한 중간엽 줄기세포는 지방세포, 골세포, 근육 세포 등 여러 형태의 세포로 분화될 수 있다[5, 20, 21, 23]. 특히, 최근 연구 결과를 살펴 보면, 중간엽 줄기세포는 생체 내로 이식 했을 때 주변 미세 환경에 따라 조직 특이적인 세포 형태(tissue-specific cell type)로 분화가 되며, 이러한 특징으로 인해 중간엽 줄기세포는 심근경색, 사지 허혈 등 손상된 조직의 재생 및 치유에 효과가 있는 것으로 보고 되고 있다[7, 8].
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