[국내논문]새로운 항우울제의 부작용: 오심 및 구토, 체중증가, 성 기능장애 - 발병기전, 역학, 약물학적 처치를 중심으로 - Adverse Effect of Newer Antidepressant : Nausea and Vomiting, Weight Gain, Sexual Dysfunction - Mechanisms, Epidemiology, and Pharmacological Management -원문보기
새로운 항우울제가 개발되고 임상에서 정신과적 질환뿐만이 아니라 만성통증증후군, 섬유근통증증후군, 두통 등의 많은 정신신체질환 그리고 신체질환자의 적응장애 및 우울증 등의 자문조정정신의학 영역에서도 다양하게 자주 사용되고 있다. 다양한 정신의학적 질환을 치료하기 위해 처방하는 새로운 항우울제의 사용 시 치료중단의 가장 큰 원인은 약물부작용이다. 이 논문은 현재 우리나라에서 널리 사용되고 있는 새로운 항우울제 사용 시 나타나는 부작용들 중 정신신체의학과 자문조정정신의학영역에서 관심을 가져야 할 매우 빈번하게 나타나는 세 가지 부작용인 오심과 구토, 체중증가, 성기능장애에 대한 발생기전, 발생빈도, 그리고 약물학적 처치를 위주로 한 해결방안을 알아보았다. 저자는 이 논문을 통하여 정신건강의학과 의사만이 아니라 정신신체의학 영역에 관심을 가지거나 자문조정정신의학과 연계되는 타과 영역의 의사들이 새로운 항우울제를 사용할 때 빈번하게 나타나서 삶의 질을 떨어뜨리고 치료중단을 일으킬 수 있는 이 약물들의 부작용을 잘 인지함으로써 이를 조기에 발견하고 적절히 해결하여 환자 치료에 도움을 주고자 하였다.
새로운 항우울제가 개발되고 임상에서 정신과적 질환뿐만이 아니라 만성통증증후군, 섬유근통증증후군, 두통 등의 많은 정신신체질환 그리고 신체질환자의 적응장애 및 우울증 등의 자문조정정신의학 영역에서도 다양하게 자주 사용되고 있다. 다양한 정신의학적 질환을 치료하기 위해 처방하는 새로운 항우울제의 사용 시 치료중단의 가장 큰 원인은 약물부작용이다. 이 논문은 현재 우리나라에서 널리 사용되고 있는 새로운 항우울제 사용 시 나타나는 부작용들 중 정신신체의학과 자문조정정신의학영역에서 관심을 가져야 할 매우 빈번하게 나타나는 세 가지 부작용인 오심과 구토, 체중증가, 성기능장애에 대한 발생기전, 발생빈도, 그리고 약물학적 처치를 위주로 한 해결방안을 알아보았다. 저자는 이 논문을 통하여 정신건강의학과 의사만이 아니라 정신신체의학 영역에 관심을 가지거나 자문조정정신의학과 연계되는 타과 영역의 의사들이 새로운 항우울제를 사용할 때 빈번하게 나타나서 삶의 질을 떨어뜨리고 치료중단을 일으킬 수 있는 이 약물들의 부작용을 잘 인지함으로써 이를 조기에 발견하고 적절히 해결하여 환자 치료에 도움을 주고자 하였다.
Newer antidepressants are commonly used in clinical practice to treat psychiatric disorder and psychosomatic disorder including chronic pain syndrome, fibromyalgia, headache. However there are many unexpected adverse effects of these drugs such as nausea and vomiting, weight gain, sexual dysfunction...
Newer antidepressants are commonly used in clinical practice to treat psychiatric disorder and psychosomatic disorder including chronic pain syndrome, fibromyalgia, headache. However there are many unexpected adverse effects of these drugs such as nausea and vomiting, weight gain, sexual dysfunction. These are 3 most well-recognized common adverse effects of newer antidepressant and are most common causes of treatment failure. I reviewed mechanisms, epidemiology, and pharmacological management of these adverse effects of newer antidepressants. In this paper, newer antidepressants include selective serotonin reuptake inhibitor(fluoxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, sertraline, paroxetine), serotonin norepinephrine reuptake inhibitor(venlafaxine, duloxetine), norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor(bupropion), noradrenergic and specific serotonergic antidepressant(mirtazapine), and reversible inhibitor of MAO-A(moclobemide). I suggest that psychiatrists and clinicians in the psychosomatic field should know mechanisms, epidemiology, and management of these common and well-recognized adverse effects of newer antidepressants. Therefore it will be helpful to recognize easily and treat well for patients with psychiatric disorder and psychosomatic disorder using newer antidepressants.
Newer antidepressants are commonly used in clinical practice to treat psychiatric disorder and psychosomatic disorder including chronic pain syndrome, fibromyalgia, headache. However there are many unexpected adverse effects of these drugs such as nausea and vomiting, weight gain, sexual dysfunction. These are 3 most well-recognized common adverse effects of newer antidepressant and are most common causes of treatment failure. I reviewed mechanisms, epidemiology, and pharmacological management of these adverse effects of newer antidepressants. In this paper, newer antidepressants include selective serotonin reuptake inhibitor(fluoxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, sertraline, paroxetine), serotonin norepinephrine reuptake inhibitor(venlafaxine, duloxetine), norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor(bupropion), noradrenergic and specific serotonergic antidepressant(mirtazapine), and reversible inhibitor of MAO-A(moclobemide). I suggest that psychiatrists and clinicians in the psychosomatic field should know mechanisms, epidemiology, and management of these common and well-recognized adverse effects of newer antidepressants. Therefore it will be helpful to recognize easily and treat well for patients with psychiatric disorder and psychosomatic disorder using newer antidepressants.
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문제 정의
이 논문은 현재 우리나라에서 널리 사용되고 있는 새로운 항우울제 사용 시 나타나는 부작용들 중 정신신체의학과 자문조정정신의학영역에서 관심을 가져야 할 매우 빈번하게 나타나는 세 가지 부작용인 오심과 구토, 체중증가, 성기능장애에 대한 발생기전, 발생빈도, 그리고 약물학적 처치를 위주로한 해결방안을 알아보고자 하였다. 흔하게 나타나기는 하지만 두통이나 변비 같은 약물연구 거의 모두에서 나타나는 비특이적인 흔한 부작용과 빈번하지 않은 부작용은 다루지 않았다.
저자는 이 논문을 통하여 정신건강의학과 의사만이 아니라 정신신체의학 영역에 관심을 가지거나 자문조정정신의학과 연계되는 타과 영역의 의사들이 새로운 항우울제를 사용할 때 빈번하게 나타나서 삶의 질을 떨어뜨리고 치료중단을 일으킬 수 있는 이 약물들의 부작용을 잘 인지함으로써 이를 조기에 발견하고 적절히 해결하여 환자 치료에 도움을 주고자 하였다.
가설 설정
18-20) HT의 분비는 베타-아드레날린 수용체에 의해 강화되고 알파-2-아드레날린 수용체에 의해 억제된다.21) 히스타민은 H3 수용체를 통하여 HT의 분비를 억제한다.22) Substance P는 HT3 수용체의 탈분극화와 관계되고 neurokinin B는 5-HT4 수용체를 자극한다.
28) Bupropion은 직접적으로 HT의 증가를 일으키지는 않으나 DA의 증가를 일으키므로 오심과 구토가 발생할 수 있으며, 속효형은 13~23%, 서방형은 8~19%로 오심을 일으킨다고 보고되었다.29)이론적으로 서방형 제제가 약물농도의 피크가 없이 일정하게 유지하므로 오심이나 구토가 덜 발생할 것이다.7) Paroxetine, bupropion, 그리고 venlafaxine은 서방형 제제를 사용한 경우 초기의 오심과 구토가 적은 것으로 나타났으나 fluoxetine은 차이가 없었다.
30) Dexamethasone과 HT3 수용체 길항제들(ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, and ramosetron)은 오심과 구토에 효과적인 항구토약물이다.31) 강력한 HT3 길항제인 ondansetron 4mg 혹은 8mg을 하루 2~4회 투여하는 것이 효과적이다.32,33)전통적 항구토제인 metoclopramide, promethazine 및 prochlorperazine는 ondansetron보다 효과가 적으며,34) 다양한 수용체에 작용하기 때문에 부작용도 많은 편이다.
46) Paykel 등은 이런 현상을 처음으로 기술하고 이를 ‘carbohydrate craving’이라 명명하였다.47)이러한 식탐 증가에 따른 음식 섭취의 증가는 체중증가 원인의 하나가 된다. 약물유발성 체중증가는 식욕과 음식섭취를 조절하는 특정 중추신경계의 되먹임체계를 방해하기 때문이라고도 한다.
56) H1 수용체를 차단하는 효과가 큰 약물들은 체중증가의 가능성이 높은데 이는 뇌의 포만중추를 비활성화시킴으로써 나타난다고 본다.57) 콜린성 수용체는 식욕조절과 특별한 관련성이 없다.58)
5kg의 체중감소가 있었으며 임상적으로 정신병적 증상의 악화도 없었고 특별한 부작용도 없었다고 하였다.87) H2 수용체 길항제인 nizatidine, ranitidine, famotidine은 위 분비의 변화와 식욕을 자극하는 H1 수용체 매개기전과의 상호작용을 통하여 식욕을 저하시킨다. 일정한 결과를 보이지는 않았지만 이 약물들을 항정신병약물과 같이 사용한 경우 체중증가를 중단시키거나 증가된 체중을 감량시킨다는 보고가 있는데 주로 nizatidine에 대한 보고들이다.
성능/효과
62,71) 새로운 항우울제 중에서 체중 증가가 가장 문제가 되는 약물은 mirtazapine인데, 이는 H1 및 HT2C 차단효과에 의해 장·단기 치료 모두에서 식욕증가 및 체중증가를 보인다.
14) HT4 수용체도 구토와 관계하는데 이 수용체를 자극하면 HT의 분비를 억제한다.15) HT3 수용체는 장에서 중추신경계로 투사하는 내장신경세포에 주로 작용을 하고 HT4 수용체는 장운동과 장 분비기능에 작용한다.
11-13) 새로운 항우울제 중에서 SNRI 계열의 항우울제들이 SSRI 계열의 항우울제보다 오심의 빈도가 더 높은 것으로 알려져 있다.8,9) 그리고 SSRI 계열의 항우울제가 TCA보다 오심과 구토의 빈도가 더 높으며 SSRI 중에서는 fluoxetine이 가장 빈도가 높다.28) Bupropion은 직접적으로 HT의 증가를 일으키지는 않으나 DA의 증가를 일으키므로 오심과 구토가 발생할 수 있으며, 속효형은 13~23%, 서방형은 8~19%로 오심을 일으킨다고 보고되었다.
29)이론적으로 서방형 제제가 약물농도의 피크가 없이 일정하게 유지하므로 오심이나 구토가 덜 발생할 것이다.7) Paroxetine, bupropion, 그리고 venlafaxine은 서방형 제제를 사용한 경우 초기의 오심과 구토가 적은 것으로 나타났으나 fluoxetine은 차이가 없었다.
6개월간 삼환계 항우울제 사용 환자 중 amitriptyline 사용 시 44%, 그리고 nortriptyline 사용 시 70%의 환자에서 체중증가 때문에 치료순응도가 떨어지게 된다고 한다.40) 대개 항우울제에 의한 체중증가는 용량의존적이며 약물투여 기간과 관련이 있다. 그리고 치료초기에 체중증가가 있는 경우에는 장기간의 치료에도 체중증가가 있는 경우가 많다.
약물유발성 체중증가는 식욕과 음식섭취를 조절하는 특정 중추신경계의 되먹임체계를 방해하기 때문이라고도 한다.43) TCA를 2~4주간 복용한 환자 10명을 대상으로 한 연구에서 약물투여 전에 비해 5~24%의 기초대사량의 감소가 있고 3.5kg의 체중증가가 나타났다는 결과와 fluvoxamine을 2~4주간 복용한 우울증 환자에서 24~40%의 기초에너지 회전율의 증가가 있고 0.5~2kg의 체중감소가 있었다는 연구결과는 휴식대사량(resting metabolic rate)의 변화도 약물유발성 체중증가의 원인의 하나라는 증거가 된다.48,49)혈중 leptin 농도는 체중 및 BMI와 밀접한 관련이 있다.
55) 임상적으로 알파-아드레날린 수용체가 체중증가와 관련된다는 자료는 없지만, 이 수용체에 높은 친화력을 갖는 TCA 같은 약물들은 체중증가가 있고 낮은 친화력을 갖는 SSRI 같은 약물들은 체중증가가 적다는 사실은 이들도 영향을 미칠 수 있다는 가능성을 제시한다.56) H1 수용체를 차단하는 효과가 큰 약물들은 체중증가의 가능성이 높은데 이는 뇌의 포만중추를 비활성화시킴으로써 나타난다고 본다.
55) 임상적으로 알파-아드레날린 수용체가 체중증가와 관련된다는 자료는 없지만, 이 수용체에 높은 친화력을 갖는 TCA 같은 약물들은 체중증가가 있고 낮은 친화력을 갖는 SSRI 같은 약물들은 체중증가가 적다는 사실은 이들도 영향을 미칠 수 있다는 가능성을 제시한다.56) H1 수용체를 차단하는 효과가 큰 약물들은 체중증가의 가능성이 높은데 이는 뇌의 포만중추를 비활성화시킴으로써 나타난다고 본다.57) 콜린성 수용체는 식욕조절과 특별한 관련성이 없다.
59-61) SSRI 중에서 paroxetine이 체중증가가 가장 많고, fluoxetine과 citalopram이 가장 덜 하다.62,63) SSRI의 HT2C 작용제 효과, H1 수용체, glutamate, NO 그리고 leptin에 미치는 영향이 체중증가의 기전으로 제시되고 있지만 SSRI 간에 차이가 나타나는 이유는 명확히 밝혀지지 않았다. 그리고 SSRI를 장기간 사용할 때 체중증가가 나타나는 이유에 대한기전은 명확히 밝혀지지 않았는데 장기간 사용 시에는 세로토닌보다는 다른 수용체와의 상호작용이 더 문제가 된다.
84) 세로토닌성 약물로는 fenfluramine과 dexfenfluramine 등이 있는데 이 약물들은 심장판막 질환과의 관련성 때문에 사용이 금지되었다.85) 비만치료제로 미국식품안전청의 승인을 취득하고 각광을 받았던 HT과 NE 재흡수차단제인 sibutramine도 심혈관질환 위험도가 높은 사람에서 위약에 비해 심혈관질환 발병을 다소 높인다는 결과를 보여 2010년에 판매 중단되었다.86)
Opioid 길항제인 naltrexone을 일일 50mg 사용하는 경우 TCA나 lithium에 의해 유발된 달고 기름진 음식에 대한 욕구 및 허기를 회복시켜 체중을 감소시킨다. 항우울제에 의해 6kg 이상의 체중증가가 있는 8명의 여성 환자를 대상으로 항우울제와 naltrexone을 일일 50mg 사용한 연구에서 8주 후에 5명의 환자에서 체중증가가 호전되었으며, 2명은 체중증가가 멈췄고 1명은 체중증가가 줄어들었다. 그러나 naltrexone 투여중단 후 14주 내에 1.
94)이 약물은 향정신성 약물을 복용하는 소아환자의 체중증가 치료에 효과적이다. 항정신병약물에 의해 10% 이상의 체중증가를 보이는 10~18세의 19명의 환자에게 항정신병약물을 투여하면서 12주 동안 metformin 500mg을 하루 3회 투여하였는데 15명은 체중감소를, 3명은 체중증가를, 1명은 체중의 변화가 없는 결과를 보였다. 산발적으로 설사를 일으키기는 하였지만 이는 시간이 경과하면서 호전되었다.
또한 clozapine에 의해 체중증가를 보이는 29세의 조현병을 앓는 남자 환자에게 topiramate를 투여한 결과 정신병적 증상의 호전과 함께 지속적인 체중감소를 보였다는 증례보고도 있다.97) Topiramate를 하루 100~400 mg 사용하는 경우 피로감, 인지기능의 저하, 운동실조증, 녹 내장, 발한감소와 땀의 산성화가 부작용으로 타나났다. Topiramate와 zonisamide는 모두 항전간제로 개발된 약물들로 복합적인 기전에 의해 항간질효과를 나타낸다.
Sertraline과 paroxetine은 역가가 높은 편이며, citalopram은 가장 선택적으로 작용을 하고 fluoxetine은 가장 덜 선택적으로 작용을 한다.102) SSRI가 선택적이기는 하지만 DA이나 NE 같은 다른 단가아민에도 영향을 미치는데, sertraline은 고용량에서 DA 재흡수를 막음으로써 성기능장애가 덜 나타나게 된다.103) Paroxetine은 D2 차단효과가 있는데 dopaminergic mesolimbic 보상체계에 영향을 미치고,104) 또한 고프로락틴증의 가능성을 높인다.
105,106) 그리고 음경의 혈관확장에 필요한 nitric oxidase 활동 역시 손상을 입는다.107) SNRI 중에서 venlafaxine은 저용량에서는 serotonin의 재흡수만을 차단하지만 고용량에서는 NE의 재흡수도 차단하고 매우 높은 용량에서는 DA 재흡수도 차단한다.104) 그러므로 용량이 증가할수록 성기능관련 부작용은 줄어든다.
Bupropion은 NE과 DA 재흡수의 약한 차단제로 NE 분비가 더 큰 역할을 한다.112,113) HT 활동은 없고 NE과 DA계에서 하는 역할은 성기능장애 부작용의 발현을 적게 하지만, 성기능장애 부작용의 발현가능성은 용량의존적이다. Moclobemide는 성기능을 강화시키는 DA을 증가시키지만 HT에 대한 효과는 성욕구 및 사정을 포함하는 성적 흥분기능을 감소시킨다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
DA 수용체 강화제의 구토작용을 억제하는 것은?
16) DA 수용체 강화제의 구토작용은 chemoreceptor trigger zone(CTZ)에 위치한 D2 수용체와 미주신경세포의 NTS에 작용함으로써 발생하는 것으로 알려져 있다.17) 이 구토작용은 metoclopramide와 domperidone 같은 D2 수용체 길항제에 의해 억제된다.18-20) HT의 분비는 베타-아드레날린 수용체에 의해 강화되고 알파-2-아드레날린 수용체에 의해 억제된다.
세로토닌과 노르에피네프린 재흡수 차단제인 항우울제에는 무엇이 있는가?
그러나 이 약물들도 항콜린성 부작용, 진정작용, 심장에 미치는 영향, 체중증가, 과량복용 시의 위험성 및 많은 약물상호작용이 밝혀졌고 이러한 부작용으로 인하여 임상적으로 사용하기 불편하였다. 1988년 기존의 항우울제에 비해 효과는 비슷하지만 부작용은 적고 일일 1회의 투여가 가능하여 임상에서 손쉽고 편리하게 사용할 수 있는 fluoxetine이 처음 소개된 이후 fluvoxamine, sertraline, citalopram, paroxetine, escitalopram 등의 많은 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor ; 이하 SSRI) 계열의 항우울제가 개발되고 다른 약리학적 작용을 가진 세로토닌과 노르에피네프린 재흡 수차단제(Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor ; 이하 SNRI)인 venlafaxine, duloxetine 등의 약물, 노르에피네프린과 도파민 차단제(Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor)인 bupropion, 노르아드레날린과 특수 세로토닌 항우울제(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant)인 mirtazapine, 그리고 단가아민산화효소제 A형 선택적 억제 항우울제(reversible Inhibitor of MAO-A)인 moclobemide 등의 수많은 항우울제가 개발되었다. 이들 새로운 항우울제는 우울증을 위시하여 사회공포증, 강박장애, 공황장애, 범불안장애 등의 불안장애, 섭식장애, 월경전증후군, 인격장애 환자에서의 분노 및 충동적 공격성의 조절 등의 정신과적 질환뿐만이 아니라 만성통증증후군, 섬유근통증증후군, 두통 등의 많은 정신신체질환 그리고 신체질환자의 적응장애 및 우울증 등의 자문조정정신의학 영역에서도 다양하게 자주 사용되고 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 차단제 계열의 항우울제에는 무엇이 있는가?
그러나 이 약물들도 항콜린성 부작용, 진정작용, 심장에 미치는 영향, 체중증가, 과량복용 시의 위험성 및 많은 약물상호작용이 밝혀졌고 이러한 부작용으로 인하여 임상적으로 사용하기 불편하였다. 1988년 기존의 항우울제에 비해 효과는 비슷하지만 부작용은 적고 일일 1회의 투여가 가능하여 임상에서 손쉽고 편리하게 사용할 수 있는 fluoxetine이 처음 소개된 이후 fluvoxamine, sertraline, citalopram, paroxetine, escitalopram 등의 많은 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor ; 이하 SSRI) 계열의 항우울제가 개발되고 다른 약리학적 작용을 가진 세로토닌과 노르에피네프린 재흡 수차단제(Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor ; 이하 SNRI)인 venlafaxine, duloxetine 등의 약물, 노르에피네프린과 도파민 차단제(Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor)인 bupropion, 노르아드레날린과 특수 세로토닌 항우울제(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant)인 mirtazapine, 그리고 단가아민산화효소제 A형 선택적 억제 항우울제(reversible Inhibitor of MAO-A)인 moclobemide 등의 수많은 항우울제가 개발되었다. 이들 새로운 항우울제는 우울증을 위시하여 사회공포증, 강박장애, 공황장애, 범불안장애 등의 불안장애, 섭식장애, 월경전증후군, 인격장애 환자에서의 분노 및 충동적 공격성의 조절 등의 정신과적 질환뿐만이 아니라 만성통증증후군, 섬유근통증증후군, 두통 등의 많은 정신신체질환 그리고 신체질환자의 적응장애 및 우울증 등의 자문조정정신의학 영역에서도 다양하게 자주 사용되고 있다.
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