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문제 정의
- 이러한 기법은 화학물질을 취급하는 사업장에서도 적절하게 적용하여 현재 노출 관리기준이 없거나, 독성 정보가 부족한 화학물질에 대한 관리 방안 수립에 도움이 될 수 있다. 이에본 연구에서는 전자산업에서 사용중인 21종 화학물질을 바탕으로 사람에게 중대한 건강장애를 일으킬 수 있는 발암 잠재력을 예측하기 위한 독성 예측 프로그램의 적용성을 확인하고, 프로그램 예측 결과의 신뢰성을 검토하여 QSAR 접근법을 연구하고자 하였다.
- 본 연구에서는 TOPKAT에서의 여러 가지 독성항목 중 여러 가지 예측 결과를 산출하는 발암성 항목에 대해 중점적으로 검토하였다. 또한 유전독성시험18-21)은 발암성시험에 소요되는 많은 시험동물, 비용 및 시간을 절감하는 차원에서 발암성 screening 단계에서 반드시 수행해야 하는 중요한 시험항목 중 하나이기 때문에 IARC Group 1 25종 화학물질에 대해서는 유전독성의 복귀돌연변이 모듈의 예측결과와 함께 검토하였다.
- 12) 본 연구에서 검토한 발암성 독성 항목에 대해 예측 프로그램을 활용한 신뢰성 관련 연구뿐 아니라 무기화합물을 프로그램에 적용한 예측력 평가에 대한 연구 또한 아직 알려지지 않았다. 본 연구에서는 무기화합물도 예측될 수 있도록 확장 개발된 TOPKAT(Extensible)에서 Diindium trioxide, Sodium oxide와 같은 무기화합물 및 Beryllium 등을 예측하기에는 여전히 한계가 있음을 알 수 있었다.
제안 방법
- 전자산업에서 사용되는 화학물질 중 국내외에 아직 노출 관리기준이 없거나, 발암성, 생식독성 및 변이원성 물질로 알려지지 않은 등 독성 정보가 부족한 21종을 선정하여 TOPKAT 프로그램의 적용성을 검토하였다. 21종은 유기화합물 13종, 무기화합물 5종, 고분자화합물 3종으로 분류되었다.
- 및 화학물질명 또는 분자 구조를 통해, 예측 과정에서 사용될 SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System) 구조 표기법으로 전환하였다. 그리고 TOPKAT은 최적예측공간(Optimum Prediction Space; OPS) 기술을 이용하여 해당 화학물질이 모델에 잘 표현되었는지를 검증하는데, 이를 근거로 모델 적용 가능성을 검토하였다. 또한 예측 신뢰도를 평가할 수 있는 즉, 해당물질과 training set의 거리를 나타내는 mahalanobis distance p-value 값을 이용하여 결과 선택여부를 결정하기 위한 중요한 인자로 사용하였다.
- 그리고 TOPKAT은 최적예측공간(Optimum Prediction Space; OPS) 기술을 이용하여 해당 화학물질이 모델에 잘 표현되었는지를 검증하는데, 이를 근거로 모델 적용 가능성을 검토하였다. 또한 예측 신뢰도를 평가할 수 있는 즉, 해당물질과 training set의 거리를 나타내는 mahalanobis distance p-value 값을 이용하여 결과 선택여부를 결정하기 위한 중요한 인자로 사용하였다.
- 발암성에 대한 모듈은 미국 NTP(National Toxicology Program, 국가 독성 프로그램) 및 FDA (Food and Drug Administration, 식품의약국)의 CDER (Center for Drug Evaluation and Research, 의약품평가연구센터)에 의해 제공받은 데이터로부터 개발되었다. 발암성 training set의 기관별(NTP, FDA), 종별(rat, mouse), 성별(male, female)의 조합에 따른 Table 1와 같은 9개 모듈의 예측 결과를 종합하여 우세한 결과를 채택하는 방식으로 진행하였다.
- 화학물질의 구조 정보를 직접 입력한 후 물리 화학적 특성 등 요구하는 해당 화학물질의 특정 정보를 단계적으로 입력하여 예측 결과를 얻었다.
대상 데이터
- 전자산업 사용물질 21종에 대한 발암성 예측결과의 적합성 및 신뢰성 등을 확인하기 위해 IARC (International Agency for Research on Cancer, 국제 암연구기관)의 연구결과 Group 1에 해당하는 화학 물질 중 TOPKAT에 적용 가능한 구조로 변환 가능한 25종을 선정하였다. 25종은 베릴륨, 카드뮴의 금속원소 2종 및 Silica dust crystalline를 포함한 무기 화합물 3종, 나머지는 유기화합물로 분류되었다.
- 일반적으로 사람에서의 경험과 자료가 가장 중요하며, 다음으로는 동물에 대한 경험과 시험자료이고, 그 다음이 기타 다른 정보원지만, 상황에 따라 결정하는 것이 필요하다고 제안하고 있다.22,23) 따라서 본 연구에서는 전자산업에서 사용하는 21종의 화학물질에 대해 발암성 스크리닝의 기초 검토인 유전독성시험 등 문헌 자료를 수집하였다. 5~7종류의 모듈에서 비 발암성으로 예측된 8종(Table 2의 ID# 1~8) 중 대부분의 물질은 In vitro 및 In vivo유전독성시험 결과가 음성이었으나, 일부 몇몇 물질은 자료가 불충분하였다.
이론/모형
- 이번 연구에서 사용한 독성 예측 프로그램은 TOPKAT 및 OncologicTM이다. TOPKAT은 Accelrys, Inc.
- 화합물의 명확한 CAS No. 및 화학물질명 또는 분자 구조를 통해, 예측 과정에서 사용될 SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System) 구조 표기법으로 전환하였다. 그리고 TOPKAT은 최적예측공간(Optimum Prediction Space; OPS) 기술을 이용하여 해당 화학물질이 모델에 잘 표현되었는지를 검증하는데, 이를 근거로 모델 적용 가능성을 검토하였다.
성능/효과
- 미국의 환경보호청(Environmental Protection Agency; EPA) 에서는 QSAR를 법적으로 이용하고 있으며, 다양한 예측모델을 개발하여 활용하고 있다.3) EU는 REACH(Registration, Evaluation and Authorization of Chemical, 신화학물질관리정책)를 도입하여 제시된 신뢰성 조건을 만족한다면 QSAR 결과가 시험하는 것을 대신 할 수 있다고 명시하고 있다.4) 그 외에 우리나라, 일본, OECD, 산업계 등에서도 QSAR의 활용성에 대한 연구가 활발하게 진행 중이다.
- 전자산업에서 사용되는 화학물질 중 국내외에 아직 노출 관리기준이 없거나, 발암성, 생식독성 및 변이원성 물질로 알려지지 않은 등 독성 정보가 부족한 21종을 선정하여 TOPKAT 프로그램의 적용성을 검토하였다. 21종은 유기화합물 13종, 무기화합물 5종, 고분자화합물 3종으로 분류되었다.
- 단, 프로그램 training set에 복귀돌연변이 시험결과가 포함되어 있는 물질은 총17 종이었으며, 이는 non-mutagen의 시험결과 2종 (Table 3의 ID# 10, 23) 및 mutagen의 시험결과 15종(Table 3의 ID# 1,2,4~6,8,9,12~14,17,18,21,22,24) 이었다. 시험결과가 mutagen인 15종 화학물질은 발암성 모듈을 이용한 예측결과 역시 발암성 물질로 예측됨을 확인할 수 있었다. 그 외 복귀돌연변이 예측결과가 non-mutagen인 물질이 총 7종이었으며, 이중 발암성 예측결과가 최적예측영역에서 벗어난 물질 3종이 모두 포함되었고, 나머지 물질은 모두 발암성으로 예측된 모듈이 많았다.
- 시험결과가 mutagen인 15종 화학물질은 발암성 모듈을 이용한 예측결과 역시 발암성 물질로 예측됨을 확인할 수 있었다. 그 외 복귀돌연변이 예측결과가 non-mutagen인 물질이 총 7종이었으며, 이중 발암성 예측결과가 최적예측영역에서 벗어난 물질 3종이 모두 포함되었고, 나머지 물질은 모두 발암성으로 예측된 모듈이 많았다.
- 염산 및 붕산의 In vitro, In vivo 유전독성 시험결과 모두 음성으로 보고되었다.25) Digallium trioxide는 복귀돌연변이 및 유전자종양 시험 결과 모두 음성24)으로 발암 가능성은 낮을 것으로 예상된다. Tetramethylammonium hydroxide는 신뢰성 있는 유전독성시험 자료 모두 음성의 결과24)를 보이기 때문에 발암 가능성이 낮은 물질로 예상할 수 있다.
- 마지막으로 Tetrafluoromethane은 halocarbon 시리즈 화학물질의 발암성 활성에 대한 전자 친화력 계산의 연구결과 독성 및 발암성이 낮을 것이라는 예측결과가 발표된 바 있다.26) 이온화 형태로서 시스템에 적용할 수 없는 Tetramethylammonium hydroxide물질을 제외한 4종(Table 2의 ID# 9~11,13) 의 화학물질을 추가적으로 OncologicTM 시스템에 적용한 결과, 모두 낮은 발암가능성으로 예측되었다. 이를 바탕으로 TOPKAT모든 모듈에서 발암성으로 예측된 5종(단, ID# 11의 1,9모듈은 비발암성 예측)은 유전독성시험 자료, OncologicTM 등을 활용하였을 경우 발암잠재력이 서로 다르게 나타날 수 있다는 것을 보여주었다.
- 26) 이온화 형태로서 시스템에 적용할 수 없는 Tetramethylammonium hydroxide물질을 제외한 4종(Table 2의 ID# 9~11,13) 의 화학물질을 추가적으로 OncologicTM 시스템에 적용한 결과, 모두 낮은 발암가능성으로 예측되었다. 이를 바탕으로 TOPKAT모든 모듈에서 발암성으로 예측된 5종(단, ID# 11의 1,9모듈은 비발암성 예측)은 유전독성시험 자료, OncologicTM 등을 활용하였을 경우 발암잠재력이 서로 다르게 나타날 수 있다는 것을 보여주었다.
- 27) 유전독성시험 항목의 예측력을 검토하기 위하여 DEREK 및 TOPKAT 프로그램의 예측력을 비교한 연구에서는 400여종의 유기화합물을 대상으로 프로그램 각각 65% 및 73%의 비교적 낮은 일치율을 나타냈다.12) 본 연구에서 검토한 발암성 독성 항목에 대해 예측 프로그램을 활용한 신뢰성 관련 연구뿐 아니라 무기화합물을 프로그램에 적용한 예측력 평가에 대한 연구 또한 아직 알려지지 않았다.
- 프로그램 로직 상 제한적인 증거 및 모호한 증거를 발암성 물질로 적용하고 있기 때문에 발암성 예측 결과의 오류율이 비교적 높게 나타날 수 있다고 판단된다. 이러한 점을 보완하기 위해 발암성 스크리닝 연구의 1차 단계라고 할 수 있는 유전독성의 복귀 돌연변이 예측결과를 함께 검토하였으며, mutagen으로 예측되는 물질은 발암 잠재력을 의심해야 한다는 것을 확인할 수 있었다.
- 연구 대상 물질 중 Polystyrene 및 Polymethylmethacrylate 2종은 SMILES 구조로 변환할 수 없는 고분자화합물로서 프로그램에 적용할 수 없었지만, 국제암연구기관(IARC)에서 인체나 동물실험의 발암성 자료가 불충분하여 인체 발암성 물질로 분류할 수 없는, 즉, IARC Group 3에 해당하는 물질로 분류하고 있는 것으로 확인되었다.17) 따라서, 고분자화합물은 구조 특성 상 예측 프로그램에 적용할 수 없으므로 IARC, EU, NTP, ACGIH(American Conference of Governmental Industrial Hygienists) 등에서의 연구 결과 여부를 확인한 후 해당 분류 정보를 활용하면 된다.
- 전자산업에서 사용하는 21종의 화학물질을 대상으로 TOPKAT 프로그램을 이용한 사업장 내의 QSAR 활용 방안을 검토한 결과, 이전 TOPKAT 버전에서는 유기화합물만 적용 가능했지만, 확장된 TOPKAT 버전에서는 Gallium oxide와 같은 일부 무기화합물의 예측 결과를 얻을 수 있었다. 다만, Indium oxide, Sodium oxide는 여전히 적용되지 않는 등 아직은 프로그램으로만 무기화합물을 예측하기에는 한계가 있었다.
- 다만, Indium oxide, Sodium oxide는 여전히 적용되지 않는 등 아직은 프로그램으로만 무기화합물을 예측하기에는 한계가 있었다. 또한, TOPKAT 발암성 예측결과의 적합성 및 신뢰성 등을 확인하기 위해 IARC Group 1로 분류된 25종의 물질에 대해 예측을 수행한 결과, 7종은 발암성 물질로 올바르게 예측하지 못했다. 즉, 발암성이라는 시험 결과에 비해 독성이 약하게 예측되는 등 프로그램의 한계를 확인할 수 있었다.
- 이를 토대로 TOPKAT 예측 결과를 그대로 이용하는 것보다 분자 특성의 중요한 요인이 될 수 있는 전자적 효과, 구조적 효과 등을 나타내는 이론적 분자설명자 (descriptor) 적용이 필요할 것으로 보인다. 그리고 TOPKAT 예측결과 발암잠재력이 우세하게 예측된 5종에 대해 문헌으로부터 관련 독성 연구자료 검토 및 발암성 예측 프로그램 OncologicTM에 적용한 결과, TOPKAT 결과와는 상이하게 발암 가능성이 낮은 물질로 예측되었다. 따라서 복수의 예측 프로그램 적용 및 read-across 등 다양한 예측 기법을 적용한 교차 검증을 활용한다면 발암 잠재력에 대한 예측력을 향상시킬 수 있을 것으로 사료된다.
- 또한 Polystyrene, Polymethylmethacrylate 및 Novolak resin 3종(Table 2의 ID# 19~21)은 고분자 화합물로서 SMILES 구조로 변환할 수 없기 때문에 TOPKAT에 적용할 수없는 한계점이 있었다. 추가적으로 21종의 유전독성의 복귀돌연변이 모듈 예측결과, Diindium trioxide 외에 모두 non-mutagen으로 예측되었다.
- 한편, Benzene, 1,3-Butadiene, Chlorambucil, Cyclophosphamide, Trichloroethylene 및 O-Toluidine 6종(Table 3의 ID#4,10,12,14,22,24)은 TOPKAT training set 내에 발암성 물질로 포함된 물질로서 산출에 의한 결과는 아니었다. 그러므로 6종을 제외한 위음성(false negative)의 비율은 36.8%(7/25-6)로 프로그램의 신뢰성이 더 낮아짐을 알 수 있었다.
후속연구
- 본 연구는 전자산업에서 사용하는 일부 화학물질을 대상으로 수행하였기 때문에 유기/무기, 구조적 특징 등을 구분하여 카테고리별 특성을 고려하기에는 연구대상 화학물질 수가 적은 제한점이 있었다. 그러나, 화학물질에 대한 인체 안전성 평가 요구가 증가하고 있고, 산업 현장의 관리적 측면에서 발암 잠재력을 확인하기 위한 독성 예측 프로그램의 활용성을 확인하였다는 점에서 의의가 있다.
- 그러나, 화학물질에 대한 인체 안전성 평가 요구가 증가하고 있고, 산업 현장의 관리적 측면에서 발암 잠재력을 확인하기 위한 독성 예측 프로그램의 활용성을 확인하였다는 점에서 의의가 있다. 향후 본 연구결과를 바탕으로 유기화합물뿐 아니라 금속류 등이 포함된 무기화합물에 대한 독성 예측의 지속적인 연구가 필요할 것이다.
- 전자산업에서 사용하는 21종의 화학물질을 대상으로 TOPKAT 프로그램을 이용한 사업장 내의 QSAR 활용 방안을 검토한 결과, 이전 TOPKAT 버전에서는 유기화합물만 적용 가능했지만, 확장된 TOPKAT 버전에서는 Gallium oxide와 같은 일부 무기화합물의 예측 결과를 얻을 수 있었다. 다만, Indium oxide, Sodium oxide는 여전히 적용되지 않는 등 아직은 프로그램으로만 무기화합물을 예측하기에는 한계가 있었다. 또한, TOPKAT 발암성 예측결과의 적합성 및 신뢰성 등을 확인하기 위해 IARC Group 1로 분류된 25종의 물질에 대해 예측을 수행한 결과, 7종은 발암성 물질로 올바르게 예측하지 못했다.
- 즉, 발암성이라는 시험 결과에 비해 독성이 약하게 예측되는 등 프로그램의 한계를 확인할 수 있었다. 이를 토대로 TOPKAT 예측 결과를 그대로 이용하는 것보다 분자 특성의 중요한 요인이 될 수 있는 전자적 효과, 구조적 효과 등을 나타내는 이론적 분자설명자 (descriptor) 적용이 필요할 것으로 보인다. 그리고 TOPKAT 예측결과 발암잠재력이 우세하게 예측된 5종에 대해 문헌으로부터 관련 독성 연구자료 검토 및 발암성 예측 프로그램 OncologicTM에 적용한 결과, TOPKAT 결과와는 상이하게 발암 가능성이 낮은 물질로 예측되었다.
- 그리고 TOPKAT 예측결과 발암잠재력이 우세하게 예측된 5종에 대해 문헌으로부터 관련 독성 연구자료 검토 및 발암성 예측 프로그램 OncologicTM에 적용한 결과, TOPKAT 결과와는 상이하게 발암 가능성이 낮은 물질로 예측되었다. 따라서 복수의 예측 프로그램 적용 및 read-across 등 다양한 예측 기법을 적용한 교차 검증을 활용한다면 발암 잠재력에 대한 예측력을 향상시킬 수 있을 것으로 사료된다.
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