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문제 정의
- 한편 관련 보고는 주로 미생물이나[9, 11, 12] 진핵생물들에 [15] 국한되었고 원핵과 진핵에 공통적인 ortholog에 대한 연구는 부족한 실정이다. 이 연구에서는 진핵생물 3종을 포함한 미생물 66종에서 보존적인 63개의 ortholog를 기반으로 진핵 생물 7종에서 공통적으로 보존되는 유전자들의 종류와 기능 및 보존성의 정도를 파악하고자 하였다.
제안 방법
- 66종의 미생물들이 공통적으로 함유하는 보존적 COG 63종류에 속하는 단백질들의[11] 이름과 서열을 기반으로 KOG 공개 데이터베이스에서 원핵과 진핵에 보존적이며 진핵에 분포하는 KOG를 추출하고, 각 보존적 KOG에 속하는 단백질들은ClustalX ver. 2.1을 이용한 다중서열비교를(Fig. 1) 통해 distance value를 담고 있는 ‘*.
- 8)을 이용하여 각 단백질의 distance value를 구하였고, distance value를 포함한 자료의 분석과 정리에는 MS 사의 엑셀 프로그램을 이용하였다. 아미노산 서열 분석66종의 미생물들이 공통적으로 함유하는 보존적 COG 63종 보존성 분석66종의 원핵생물에 보존적인 COG를 바탕으로 분석대상 7종의 진핵생물 모두에서 발견되는 71개의 보존적 KOG가 나타내는 distance value의 평균과 분산을 각 KOG와 생물에 대하여 구하여 보존성 정도를 분석하였다.
대상 데이터
- 진핵생물 유전자의 유사성에 관한 자료는 KOGs에서 정리된 자료를 이용하였다. 2012년 12월 현재 7종의 유전체에 포함된 총 121,518개의 유전자들을 4,852개의 KOG 그룹으로 분류해 놓았다[4, 7].
데이터처리
- Alignment parameter는 기본값을 이용하였다. Phylodraw 프로그램(ver 0.8)을 이용하여 각 단백질의 distance value를 구하였고, distance value를 포함한 자료의 분석과 정리에는 MS 사의 엑셀 프로그램을 이용하였다. 아미노산 서열 분석66종의 미생물들이 공통적으로 함유하는 보존적 COG 63종 보존성 분석66종의 원핵생물에 보존적인 COG를 바탕으로 분석대상 7종의 진핵생물 모두에서 발견되는 71개의 보존적 KOG가 나타내는 distance value의 평균과 분산을 각 KOG와 생물에 대하여 구하여 보존성 정도를 분석하였다.
- 2는 66종 미생물 모두에서 보존적인 63개의 COG를 기반으로 진핵생물 7종 모두에 분포하는 71개 KOG의 보존정도를 나타낸 것이다. 보존정도의 파악을 위하여 distance value의 평균을 이용하였다. 각 KOG들의 평균은 0.
성능/효과
- 둘째, 하나의 COG가 둘 이상의 다양한 KOG로 나타난 경우가 많았다. 66종 미생물에 보존적인 63개의 COG 중 36개의 COG가 둘 이상의 KOG와 연관되었다. 중복된 KOG2783을 하나로 간주하면 63개의 COG가 104개의 KOG와 연관되었다.
- 셋째, 보존적 KOG의 수와 기능을 연관시키면 번역 관련 KOG의 수와 비율이 높은 것으로 나타났다. 66종 미생물에 보존적인 63개의 COG 중 3종류 이상의 진핵에 분포하는 KOG는 104개였고 87개가 번역 관련 KOG (83.6%)로 나타났다. 이 등[11]은 66종의 미생물에 보존적인 COG중 번역에 관여하는 유전자들이 총 52개(82.
- Table 2의 각 COG와 KOG를 나타내는 괄호 옆에 * 표시한 총 20개의 COG가 그런 양상을 보였다. 66종의 미생물에 보존적인 63개의 COG로 파악하면 tRNA synthetase 관련 16개의 COG 중 2개, ribosomal large subunit 관련 17개의 COG 중 10개, ribosomal small subunit 관련 13개의 COG 중 6개, translation initiation과 elongation 관련 COG 각 2개 중하나씩 이런 양상을 보였다. 숫자나 비율에서 ribosome을 구성하는 subunit가 높게 나타났다.
- 017) 순으로 distance의 평균과 유사하였다. KOG3403은 Translation initiation factor 1A (eIF-1A), KOG4163은 Prolyl-tRNA synthetase, KOG4655는 U3 small nucleolar ribonucleoprotein (snoRNP) component, KOG1148은 Glutaminyl-tRNA synthetase, KOG3271는 Translation initiation factor 5A (eIF-5A), KOG3301은 Ribosomal protein S4, KOG2472는 Phenylalanyl-tRNA synthetase beta subunit, KOG3506는 40S ribosomal protein S29로 나타나 번역관련 ortholog들의 높은 보존성을 확인할 수 있었다. 보존성이 높은 상위 10개 ortholog를 비교하면 66종의 미생물에서 6위 COG0099와 진핵 7종에서 9위 KOG3311만 동일한 ortholog였고 나머지는 모두 달랐다[11].
- KOG4655만 ‘RNA processing and modification’의 기능을 나타내고 나머지는 모두 ‘Translation, ribosomal structure and biogenesis’의 기능을 나타내어 번역관련 ortholog들이 보존된 수와 비율도 높고 (Table 2) 보존성도 높은 것을 확인할 수 있었다.
- 뇌회백염원충(Ecu)과 초파리(Dme) 그리고 빵효모 (Sce)와 분열효모(Spo)가 평균과 편차가 비슷하였다. 공통적인 단일 KOG에 속한 ortholog들에서 distance value가 최소인것들만 추출하여 구한 결과로(● 표시) 판단하면 빵효모(Sce)와 분열효모(Spo)를 제외하고 ortholog의 모든 구성원을 고려한 경우보다(+ 표시) distance의 평균과 표준편차가 감소하는 것을 볼 수 있었다.
- 넷째, 하나의 COG가 진핵생물의 핵에 분포하는 KOG와 미토콘드리아나 엽록체에 관련된 KOG로 나뉘는 것을 확인할 수 있었다. Table 2의 각 COG와 KOG를 나타내는 괄호 옆에 * 표시한 총 20개의 COG가 그런 양상을 보였다.
- 진핵미 생물은 빵효모인 Saccharomyces cerevisiae (Sce)와 분열효모인 Schizosaccharomyces pombe (Spo) 그리고 뇌회백염을 일으키는 원충이며 세포내 기생체인(이하 뇌회백염원충) Encephalitozoon cuniculi (Ecu) 3종이었다. 동물로는 선충류인 꼬마선충 Caenorhabditis elegans (Cel), 초파리 Drosophila melanogaster (Dme) 그리고 사람 Homo sapiens (Hsa) 이었고 식물로는 애기 장대 Arabidopsis thaliana (Ath)였다. Table 1에서 단백질을 코딩(coding)하는 유전자의 수는 KEGG에서 구하였다[6].
- 본 연구로 도출한 71개의 진핵생물 보존적 KOG는 현재 생명체의 본질적 기능에 중요한 역할을 담당하는 것으로 간주할 수 있다. 이들이 원시 진핵생명체의 출발부터 보존적이었는지, 환경변화에 순응하며 추가된 것인지, 진화과정에서 유전자의 수평적 전달에 의한 것인지[5], 유전자의 기능대체현상(gene displacement)에 의한 것인지[13] 정확히 알 수 없다.
- 셋째, 보존적 KOG의 수와 기능을 연관시키면 번역 관련 KOG의 수와 비율이 높은 것으로 나타났다. 66종 미생물에 보존적인 63개의 COG 중 3종류 이상의 진핵에 분포하는 KOG는 104개였고 87개가 번역 관련 KOG (83.
- 226의 분포를 보였다. 전반적으로 보면 평균과 변이가 낮은 그룹과 그렇지 않은 그룹으로 나뉘는 것을 알 수 있었다. 평균이 낮게 나타나는 경우는 각 종들 사이에 동일한 KOG를 구성하는 단백질의 아미노산서열 차이가 작다는 것을 의미하며, 이는 곧 종간의 유전자 보존성이 높음을 의미한다고 할 수 있다.
- Table 1에 분석대상 각 진핵생물이 보유하는 KOG 종류의수(A), KOG를 구성하는 단백질 수(B), 단백질을 코딩하는 전체 유전자 수(C) 등을 나타내었다. 전체 단백질에서 KOG의구성비율은 사람(Hsa)이 95.33%로 가장 높고 애기장대(Ath)와 꼬마선충(Cel)이 낮은 것을 알 수 있다. 애기장대(Ath)와 꼬마선충(Cel)은 단백질 코딩 유전자수가 사람보다 많지만 KOG구성비율이 낮아 연구대상 다른 생물들에 비해 독자적 생명현상을 보이는 단백질이 많다고 할 수 있을 것이다.
- Table 2에서 밑줄로 나타낸 것은 연구대상 7종의 모든 진핵생물에 분포하지 않고 6종 이하의 진핵생물에서 발견되는 KOG 로 총 34개 KOG였다. 즉 미생물과 연구대상 진핵생물 모두에서 보존적인 ortholog들은 미생물 COG로는 62개, 진핵생물 KOG로는 71개로 나타났다. RNA polymerase 관련 COG 2개와 exonuclease 관련 COG 들은 각각 3개의 KOG로 분화되었으며 2개의 KOG로 분화한 COG도 다수이다(Table 2).
- Table 1은 실제로 분석한 생물들이다. 진핵미 생물은 빵효모인 Saccharomyces cerevisiae (Sce)와 분열효모인 Schizosaccharomyces pombe (Spo) 그리고 뇌회백염을 일으키는 원충이며 세포내 기생체인(이하 뇌회백염원충) Encephalitozoon cuniculi (Ecu) 3종이었다. 동물로는 선충류인 꼬마선충 Caenorhabditis elegans (Cel), 초파리 Drosophila melanogaster (Dme) 그리고 사람 Homo sapiens (Hsa) 이었고 식물로는 애기 장대 Arabidopsis thaliana (Ath)였다.
- 첫째, 원핵과 진핵 70종의 생물 모두에서 보존적인 ortholog 의 개수는 COG 기준으로 62개로 나타났다. 이 등이 보고한 [11] 66종의 미생물에서 63개의 COG가 보존적이라는 결과와 비교하면 COG0143 (Methionyl-tRNA synthetase)에 상응하는 두 개의 KOG중 KOG0436은 뇌회백염원충(Ecu)에서 KOG1247은 초파리(Dme)에서 해당하는 ortholog를 찾을 수 없었다.
- 높은 합은 57개인 구성원의 수도 기여했을 것이다. 하지만 KOG3401, KOG3255, KOG3204, KOG3353은 25개 이상의 구성원으로도 distance의 평균 0.368이하, 합 12.147 이하로 나타나는 등 구성원의 수가 낮은 보존성에 크게 기여하지 않는 것을 알 수 있었다.
- 한편 유전체에 paralog 없이 ortholog 하나씩만 있으면 ortholog의 보존성은 낮고, paralog가 있으면 ortholog의 보존성이 높다는 보고가 있었다[8]. 하지만 본 연구에서는 생물체의 각 유전체에 유전자 하나씩만 존재하는 KOG0261, KOG0262, KOG1147, KOG2708은 평균이 1.362 이하, 합 9.531 이하로 비교적 보존성이 높았다.
- 유전자복사에 의해 새로이 출현한 유전자들이 진핵생물의 종분화(speciation) 과정에서도 오랫동안 보존된 것으로 유추할 수 있었다[20]. 확산된 36개의COG를 기능별로 분류하면 tRNA synthetase 관련 9개, ribosomal large subunit 12개 등 번역(translation) 관련한 COG가 32개로 최다였다(Table 2).
후속연구
- 이들이 원시 진핵생명체의 출발부터 보존적이었는지, 환경변화에 순응하며 추가된 것인지, 진화과정에서 유전자의 수평적 전달에 의한 것인지[5], 유전자의 기능대체현상(gene displacement)에 의한 것인지[13] 정확히 알 수 없다. 하지만 진핵생명체의 진화 과정에서 보존된 유전자는 현재 존재하는 생명체의 생명현상에 필수적일 가능성이 높으므로 본 연구결과는 유전자의 보존성과 함께 항생제의 대상이 되는 단백질 연구[2] 등 기능적 연계에 대한 기초 자료를 제공할 수 있을 것이다. 특히 항생제의 경우 진핵생물 혹은 원핵생물에서만 나타나는 유전자를 대상으로 선택성이 높은 항생제 또는 진균제 개발이 가능할 것이며 사람과 원핵생물 등에서 공통적인 보존유전자는 항생제의 부작용을 막기 위해 항생제 개발의 타겟에서 제외되는 것이 좋을 것이다.
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