[논문]신생아 대사질환 선별검사에서 발견된 갈락토스혈증의 감별진단

최성윤; 송웅주; 임한혁; 길홍량; 김숙자

신생아 대사질환 선별검사에서 발견된 갈락토스혈증의 감별진단
Differential Diagnosis of Galactosemia Detected by Neonatal Screening 원문보기

대한유전성대사질환학회지 = Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Disease, v.13 no.2, 2013년, pp.89 - 97

최성윤 (한국유전학연구소) , 송웅주 (한국유전학연구소) , 임한혁 (충남대학교 의학전문대학원 소아과학교실) , 길홍량 (충남대학교 의학전문대학원 소아과학교실) , 김숙자 (한국유전학연구소)

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Purpose: We retrospectively investigated individuals who hadbeen identified by neonatal screening as potential galactosemia patients to determine the etiology of galactosemia. Methods: One hundred fifty-three patients referred to Korea Genetics Research Center due to high galactose level detected by neonatal screening test between February 2005 and May 2013 were examined. Galactose and galactose-1-phosphate levels were measured by using a fluoro metric microplate reader. Lactose free diet was initiated immediately after confirmed by urine Clinitest. If reducing sugar was negative, we employed abdominal sonogram and echocardiogram to check for possible porto-systemic shunt. Results: Fifteen patients were diagnosed with galactosemia. One patient had galactokinase (GALK) deficiency; four had UDP galactose-4-epimerase (GALE) deficiency; two had citrin deficiency; and four had porto-systemic shunt. Two had unknown causes of galactosemia. Conclusion: In addition to genetic defects of GALT, GALK and GALE, citrin deficiency or porto-systemic shunt could also cause galactosemia. It is crucial to carry out differential diagnosis to determine the cause of galactosemia.

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문제 정의

신생아 대사질환 선별검사는 출생 후 조기에 대사질환을 발견하여 이로 인한 합병증을 예방하기 위하여 시행된다. 1961년 Guthrie에 의해서 건조된 혈액 여지를 이용한 신생아 대사질환 선별검사가 실시되기 시작하였고, 최근에는 Tandem 질량분석기가 도입되면서 유기산과 지방대사 질환의 진단이 가능하게 되었다²⁶⁾.
저자는 신생아 대사질환 선별검사에서 혈중 갈락토스 농도가 증가한 경우, 1차성 갈락토스혈증과 2차성 갈락토스혈증이 원인으로 나타나는 빈도를 분석하고, 우리나라 신생아 갈락토스혈증의 감별진단에 대한 기초자료로 활용하고자 본 연구를 시행하였다.

제안 방법

. 그리고 대사질환 선별검사에서 혈중 갈락토스 농도가 상승한 환아는 혈중 갈락토스, Gal-1-phosphate, 적혈구 내의 GALT, GALK, GALE 농도를 측정하였고, 소변 환원당 검사를 실시하였다.
신생아 대사질환 선별검사는 3일 이상 수유한 신생아의 발 뒤꿈치에서 란셋을 이용하여, 혈액 여지 한쪽면 동그라미 안에 혈액이 앞뒤로 충분히 젖도록 채취하였고, 면역형광측정법을 이용하여 결과를 측정하였다²¹⁾. 그리고 대사질환 선별검사에서 혈중 갈락토스 농도가 상승한 환아는 혈중 갈락토스, Gal-1-phosphate, 적혈구 내의 GALT, GALK, GALE 농도를 측정하였고, 소변 환원당 검사를 실시하였다.
혈중 갈락토스 농도가 증가된 모든 예에서 소변으로 환원당 검사를 실시하여, 환원당이 양성일 경우 즉시 갈락토스 제한식이를 했으며, 환원당이 음성일 경우에는 간문맥과 전신혈관 단락을 확인하기 위하여 간문맥칼라도플러 초음파와 심초음파 검사(ProSound 5000, ALOKA®, Japan)를 시행하였다.

대상 데이터

또 1례는 간문맥이 좌측 신장 정맥을 통해서 하대정맥으로 연결되어 있었다. 1례는 제대의 일부분에 해면혈관종(Cavernous hemangioma)이 관찰되었다(Fig. 5).
7%) 있었다. 1례에서 간의 혈관내피세포종(Hemangioendothelioma)이 있었다(Fig. 2). 1례에서 선천적으로 간내 간문맥이 형성되지 않은 환아에서 단락이 간외 간문맥이 상부장관 혈관과 비장정맥을 통해 하대정맥으로 연결되어 있었다(Fig.
2). 1례에서 선천적으로 간내 간문맥이 형성되지 않은 환아에서 단락이 간외 간문맥이 상부장관 혈관과 비장정맥을 통해 하대정맥으로 연결되어 있었다(Fig. 3, 4). 또 1례는 간문맥이 좌측 신장 정맥을 통해서 하대정맥으로 연결되어 있었다.
1차 갈락토스 선별검사에서 이상 소견을 보인 153명을 대상으로 2차 검사를 실시하였고, 15례에서 의미 있게 혈중 갈락토스 농도가 증가하였다.
2005년 2월부터 2013년 5월까지 8년 4개월 동안 한국유전학연구소에서 실시한 갈락토스선별검사에서 이상이 있었던 환아와, 타 기관에서 실시한 갈락토스선별 검사에서 이상이 있어 2차 검사를 위해 전원된 생후 3일 이상된 153명의 신생아와 영아를 대상으로 하였다.
확진 받은 갈락토스 대사질환 환아는 총 5례(33.4%)였다. 효소검사결과 epimerase (GALE) 결핍이 4례였고 galacktokinase (GALK) 결핍 1례 이었으며 galactose-1-phospho-uridyltransferase (GALT) 결핍은 없었다.

이론/모형

갈락토스, Gal-1-phosphate, 적혈구 내의 GALT는 면역형광측정법²¹⁾으로, GALK는 동위원소법으로 측정하였고, GALE는 세척한 적혈구를 이용하여 효소비색법²²⁾으로 측정하였다.
또한 선천적으로 간내 문맥 형성부전(hypoplasia of the intrahepatic portal vein)으로 간외 문맥과 전신 혈관의 단락이 의심되는 환자에서는 지방간과 간기능 장애등을 확인하기 위해, 혈중 유리 지방산을 비색 방법으로 측정하고²³⁾, 혈중 담즙산은 방사능면역분석법으로 측정하였다²⁴⁾. 그리고 혈중암모니아를 검사하였다²⁵⁾.

성능/효과

2례에서 혈중 갈락토스 농도가 17.9-25.6 mg/dL (참고치 <12 mg/dL)으로 증가했으나 갈락토스 분해효소는 정상이며, PCR을 이용한 DNA 검출 결과 Citrin 결핍돌연변이검사 양성인 증례가 2례(13.3%)있었다 (Table 4).
4례에서 혈중 갈락토스 농도가 17.1-34.5 mg/dL (참고치 <12 mg/dL)로 높고 Gal-1-p 25.4-35.1 mg/dL (참고치 >12 mg/dL), 소변환원당 검사에서 양성(2+)이고 세가지 갈락토스 대사효소가 모두 정상이었으며 복부초음파와 심장초음파 검사가 정상으로 나타난 원인불명의 갈락토스혈증이 4례(26.7%)로 나타났다(Table 6).
, 본 증례에서도 선천적으로 간문맥이 없는 2례에서 지방간과 간기능장애가 관찰되었다. 간외 간문맥 혈관과 전신 혈관 사이에 단락으로 인한 혈관기형에 의해 장에서 흡수된 갈락토스가 간을 통과하지 않고 전신혈관으로 연결되어 혈중 갈락토스 농도가 증가하게 되며, 동시에 혈중 담즙산 농도와 암모니아 수치가 의미 있게 증가하게 되나, 혈중 유리지방산 수치는 변화가 없었다. 또한 태아 간정맥관이 없어지지 않고 지속되었던 경우에서도 혈중 담즙산과 갈락토스 농도가 증가될 수 있다는 증례도 보고되고 있다^{29, 30)}.
본 연구에서 관찰된 혈관기형 중 간의 혈관내피세포 종이 있는 1례에서는 인터페론 치료와 간수술이 시행되었고, 이후 대사이상이 소실되었다. 이와 비슷한 사례가 간의 다발성 혈관종과 관련된 혈중 갈락토스 농도 증가로 보고되었다²⁸⁾.
본 연구에서는 신생아 대사질환 선별검사 시행 후 혈중 갈락토스 농도가 증가한 신생아 153명 중 약 15례(9.8%)에서만 2차 검사에서 혈중 갈락토스 농도 증가 소견이 있었다. 일시적으로 상승했던 대부분의 신생아들은 정맥관(ductus venosus)의 폐쇄가 지연되어 장에서 흡수된 갈락토스와 간을 통과하지 않은 전신 혈액이 서로 혼합되기 때문에 발생한 것으로 사료된다.
갈락토스혈증의 임상 증상으로는 발육 부전, 황달, 간비대, 경련 및 정신지체 등이 나타난다¹⁾ . 신생아 대사질환 선별검사(Newborn screening)를 통해 혈중 갈락토스 농도와 비정상적인 파생물이 증가하는 것을 확인하여 갈락토스혈증을 조기에 발견할 수 있다.
4%)였다. 효소검사결과 epimerase (GALE) 결핍이 4례였고 galacktokinase (GALK) 결핍 1례 이었으며 galactose-1-phospho-uridyltransferase (GALT) 결핍은 없었다. 이 빈도는 2003년 신생아대사질환 선별검사로 발견된 갈락토스혈증 중 한국에서 가장 빈도가 높은 갈락토스혈증은 GALE결핍으로 보고된 것과 유사하다 .

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	갈락토스혈증이란?	갈락토스혈증(galactosemia)은 갈락토스 분해효소 결핍에 의해 갈락토스를 포도당으로 바꾸지 못하여 혈중에 갈락토스와 그 파생물(galactose-1-phosphate, galactitol)들이 증가하면서 발생되는 유전성 대사질환 이다1) (Fig. 1).
	갈락토스혈증의 임상 증상은?	1). 갈락토스혈증의 임상 증상으로는 발육 부전, 황달, 간비대, 경련 및 정신지체 등이 나타난다1) . 신생아 대사질환 선별검사(Newborn screening)를 통해 혈중 갈락토스 농도와 비정상적인 파생물이 증가하는 것을 확인하여 갈락토스혈증을 조기에 발견할 수 있다.
	갈락토스혈증을 어떻게 나눌 수 있는가?	갈락토스가 혈중에서 증가되는 경우는 1차성 갈락토스혈증(primary hypergalactosemia)과 2차성 갈락토스혈증(secondary hypergalactosemia)으로 나눌 수 있다2) (Table 1, 2). 1차성 갈락토스혈증으로는 Galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) 결핍에 의한 갈락토스혈증 1형, galactokinase (GALK) 결핍에 의한 갈락토스혈증 2형 및 uridinediphosphate galactose-4-epimerase (GALE) 결핍에 의한 갈락토스혈증 3형으로 분류할 수 있다2-4) .

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