[논문]반복측정자료를 가지는 적응적 집단축차검정에서의 신뢰구간 추정

조숙정; 이재원

doi:10.5351/kjas.2013.26.4.581

반복측정자료를 가지는 적응적 집단축차검정에서의 신뢰구간 추정
Confidence Bounds following Adaptive Group Sequential Tests with Repeated Measures in Clinical Trials 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.26 no.4, 2013년, pp.581 - 594

조숙정 (아이콘클리니컬 리서치 임상통계팀) , 이재원 (고려대학교 통계학과)

초록
AI-Helper

집단축차설계법은 중간분석을 실시하여 임상시험용 의약품의 유효성 또는 무용성이 조기에 발견되면 임상시험을 조기에 종료할 수 있는 시험설계법이다. 적응적 설계법은 중간분석 결과를 이용하여 시험설계를 변경하거나, 확률적으로 독립인 두개의 임상시험 결과를 결합하는 등 다양한 적응법으로 임상시험의 설계를 수정할 수 있는 시험설계법이다. 집단축차설계법과 적응적 설계법에서 주요하게 고려할 점은, 시험 전체적으로 제1종 오류를 적절히 분배하고 통제하여 임상시험 전체의 일관성을 유지하도록 하는 것이다. 반복측정자료 또는 경시적자료의 통계적 모형이 고려되는 경우에는 통계적 추론이 더욱 복잡하고 어려워진다. Lee 등 (2002)에서는 반복측정치를 가지는 임상시험에서 집단축차설계에서 미리 정한 기준에 의하여 임상시험이 종료된 후, 독립증분과 단계적 순서관계를 고려한 신뢰구간 추정법을 제안한 바 있다. 본 연구는 Lee 등 (2002)를 적응적 설계로 확장하였다. 적응법을 실시한 전과 후의 임상시험을 확률적으로 독립인 관계로 정의하는 검정통계량을 유도하여 적응적 집단축차검정법이 가능하게 하였다. 또한, 임상시험이 종료된 후 단계적 순서관계를 고려한 신뢰구간 추정법을 제안하였으며, 모의실험을 통하여 그 안정성을 확인하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

A group sequential design can end a clinical trial early if a confirmed efficacy or a futility of study medication is found during clinical trials. Adaptation can adjust the design of clinical trials based on accumulated data. The key to this methodology is considered to control the overall type 1 error rate while maintaining the integrity of clinical trials. The estimation would be more complex and the sample size calculation will be more difficult if the clinical trials have repeated measurement data. Lee et al. (2002) suggested a repeated observation case by using the independent increments properties of the interim test statistics and investigated the properties of the proposed confidence interval based on the stage-wise ordering. This study extend Lee et al. (2002) to adaptive group sequential design. We suggest test statistics for the adaptation as redesigning the second stage of clinical trials and induce the stage-wise confidence interval of parameter of interests. The simulation will help to confirm the suggested method.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

본 논문에서는 반복측정자료를 가지는 적응적 집단축차설계 임상시험에서, 임상시험 종료 후 신뢰구간을 추정하는 방법을 제안하였다. 반복측정치를 가지는 경우에 적응적집단축차설계법에서 적용할 수 있는 검정통계량과 임상시험이 종료된 후에 단계적 순서관계를 고려한 신뢰구간의 추정법을 유도하였고, 모의실험을 통하여 신뢰구간의 안정성을 증명하였다.
본 논문에서는 적응적 집단축차설계의 임상시험에서 자료가 반복측정자료를 가지는 경우의 신뢰구간 추정법에 대해서 논의하였다. Lee 등 (2002)은 집단축차설계법에서 선형혼합효과모형, 일반화추정방정식 등의 반복측정자료를 가지는 임상시험에 대하여 단계적 순서관계를 고려하여 신뢰구간을 추정하는 방법을 제안하였다.
본 절에서는 Brannath 등 (2009)의 방법을 반복측정자료 혹은 경시적자료를 가지는 모형으로 확장하여, 적응적 집단축차검정법 종료 후 관심모수에 대한 신뢰구간 계산방법을 유도하고자 한다. Laird와 Ware (1982)의 선형혼합모형을 m_1k + m_2k 개체 중 q (= 1, 2)처리를 받은 i번째 개체 y_i를
최대분석횟수가 K이고 두집단의 모평균인 µt, µc을 비교하는 집단축차검정법을 고려하여보자.

가설 설정

만약 임상시험의 중간분석결과가 적응적 집단축차설계에서 사전에 적응법을 실시하기 위한 조건과 부합하지 않아 적응법을 시행하지 않고 다음 단계로 진행되었다고 가정하자. 귀무가설 H_h : δ < h이고 최대 분석회수가 K인 집단축차검정에서 임상시험이 종료된 T(≤ K)단계 이 후 계산된 유의확률은 식(2.
본 논문은 1회의 적응법을 고려하여 적응적 설계를 기준으로는 2단계 형태를 가정하였으나, 이는 3단계 이상으로 확장해볼 수 있을 것이다. 또한, 본 논문에서는 2집단을 비교하는 확증적 3상 임상시험에 촛점이 맞추어져 있으나, 3집단 이상을 비교하여 치료효과가 적은 집단을 순차적으로 제외하는 형태의 임상시험에서 반복측정치를 적절한 형태로 적용하는 검정방법을 고찰하고 검정결과에 상관없이 임상시험 종료 후의 단계적 신뢰구간을 적용할 수 있는등의 후속연구를 기대할 수 있을 것이다.
본 모의실험에서 환자는 매년 초에 계획된 환자의 50%를 모집하여 2년간 등재를 마치는 것으로 가정하였다. 따라서, 1단계 임상시험 설계에서 환자모집이 2년, 마지막으로 등재된 환자의 추적기간이 3년임을 감안하면 예상되는 전체 임상시험 기간은 4년이 된다.
양 투여군의 기울기 차이인 δ는 0.75%로 가정하였고 5%를 유의수준으로 정하였다.
일반적인 귀무가설 Hh : δ < h를 고려하여 보자.

제안 방법

75%와 중간분석 시점에서 추정된 기울기의 산술평균을 사용하였다. 그리고, 피험자 수 재계산은 역시 모의실험을 통하여 추정하였는데, 1단계 임상시험 종료 후 계산된 조건부기각확률 하에서 90% 검정력을 가질 수 있도록 정하였다. 2단계에서 고려된 오류분배율 함수는 Pocock의 형태(PK)와 Hwang 등 (1990)이 제안한 오류분배율함수족(Hwang-Shih-DeCani family)에서 γ = −4인 경우(H-DC(−4))로 고려하였다.
그러므로, 적응법을 적용하여 2단계 임상시험을 고려하는 경우 1단계와 2단계 임상시험의 자료가 확률적으로 독립성을 유지할 수 없다. 따라서 본 논문에서는 독립증분을 하는 확률변수를 고려하여 2단계 임상시험을 1단계 임상시험과는 독립적으로 재설계 할 수 있게 하였고, 임상시험이 종료된 후 단계적 순서관계를 가지는 신뢰구간의 추정방법을 제안하였다. 또한, 신뢰 구간의 하한 추정에는 Brannath 등 (2009)이 제안한 알고리즘을 적용하였다.
모의실험에서 개체 내 효과인 임의효과 벡터의 공분산행렬(D = (d11, d12, d21, d22))은 (3, 1, 1, 4)으로 고정하고, 개체 간 분산인 σ2은 3, 0.3, 30의 세가지 경우를 고려하였다.
모의실험을 통해 단계별 순서관계를 고려한 신뢰구간의 성질을 알아보고, naive 신뢰구간, Mehta 등 (2007)의 반복신뢰구간(repeated confidence interval)과 비교하여 보았다. 2단계 임상시험이 종료된 후 naive 신뢰구간으로는 1단계 임상시험 종료 후 계산된 조건부기각확률과 초기 임상시험 설계 시 고려한 제 1종오류를 고려하여 각각
본 연구에서는 Lee 등 (2002)을 적응적 집단축차설계의 경우로 확장하여 반복측정자료를 가지는 임상시험에서 적응법 실시 이후의 2단계 임상시험을 새롭게 설계할 수 있는 검정통계량과 임상시험이 종료된 후 관심모수에 대한 신뢰구간을 추정하는 방법을 제안하였다. 먼저, 자료가 반복측정치를 가지는 경우, 중간분석 시점까지 누적된 자료는 개체들 중 임상시험을 종료하지 못한 경우 임상시험에서 필요로 하는 측정 횟수의 일부가 될 수 있다.
75%로 가정하였고 5%를 유의수준으로 정하였다. 선형혼합효과모형의 경우 피험자 수를 계산하는 방법이 닫힌 형태로 존재하지 않으므로 모의실험을 통하여 90%의 검정력을 얻을 수 있는 표본의 크기를 예측하였다. 자료의 분산구조와 오류분배율 함수에 따라 예측된 표본의 크기는 σ²이 3, 0.
모의실험에 사용된 자료는 폐경기에 있는 여성들에게 칼슘의 공급이 뼈의 밀도변화에 미치는 영향을 알아보는 시험결과이다. 시험군의 여성들에게는 칼슘을 공급하고, 대조군의 여성들에게는 위약(僞藥 ; placebo)을 공급하였다. 선형혼합모형에서는 칼슘을 공급한 처리군은 1년에 1%의 감소가 있는 것으로, 위약을 공급한 처리군은 (1 + δ)%의 감소가 있는 것으로 고려하였다.
3, 30일 때 각각 160, 140, 200명으로 계산되었다.참고로 피험자 수 추정을 위한 모의실험은 각 100회의 반복을 실시하였다. 2단계 임상시험에서 고려된 적응법(adaptation)으로는 피험자 수 재계산과 오류분배율 함수의 변경이다.

데이터처리

1단계 임상시험에서 오류분배율 함수는 가장 보수적인 O’Brien and Fleming의 오류함수 #를 선택하여 각 중간분석 단계에서의 기각치를 계산하였다.
또한, 신뢰 구간의 하한 추정에는 Brannath 등 (2009)이 제안한 알고리즘을 적용하였다. 모의실험에서 Mehta 등(2007)이 제안한 반복신뢰구간과 navie 신뢰구간의 포함확률과 본 연구에서 제안한 단계적 순서관계를 이용한 신뢰구간의 포함확률을 비교하였다. 반복신뢰구간의 포함확률은 알려진대로 과대추정하는 경향을 보였고, 이와 비교하여 단계적 순서관계를 이용한 신뢰구간은 안정적인 포함확률을 보였다.
피험자 수 재계산은 중간분석결과에서 계산된 조건부기각확률과 조정된 기울기를 사용하였고, 재계산된 피험자 수는 최초 계획한 크기에서 감소하지는 않고 최대 2배까지 증가하는 것을 허용하였다. 조정된 기울기로는 0.75%와 중간분석 시점에서 추정된 기울기의 산술평균을 사용하였다. 그리고, 피험자 수 재계산은 역시 모의실험을 통하여 추정하였는데, 1단계 임상시험 종료 후 계산된 조건부기각확률 하에서 90% 검정력을 가질 수 있도록 정하였다.

이론/모형

2단계에서 고려된 오류분배율 함수는 Pocock의 형태(PK)와 Hwang 등 (1990)이 제안한 오류분배율함수족(Hwang-Shih-DeCani family)에서 γ = −4인 경우(H-DC(−4))로 고려하였다.
Brannath 등 (2009)은 두 모집단의 모평균을 비교하는 적응적집단축차설계법을 적용한 임상시험에서 임상시험이 종료된 후의 신뢰구간을 추정하는 방법을 제안하였다. Muller와 Schafer (2001, 2004)가 제안한 적응적 집단축차설계법에 Tsiatis 등 (1984)의 단계별 순서관계(stage-wise ordering)의 개념을 도입하였다.
따라서 본 논문에서는 독립증분을 하는 확률변수를 고려하여 2단계 임상시험을 1단계 임상시험과는 독립적으로 재설계 할 수 있게 하였고, 임상시험이 종료된 후 단계적 순서관계를 가지는 신뢰구간의 추정방법을 제안하였다. 또한, 신뢰 구간의 하한 추정에는 Brannath 등 (2009)이 제안한 알고리즘을 적용하였다. 모의실험에서 Mehta 등(2007)이 제안한 반복신뢰구간과 navie 신뢰구간의 포함확률과 본 연구에서 제안한 단계적 순서관계를 이용한 신뢰구간의 포함확률을 비교하였다.
적응법 이 후의 단계적 순서관계를 고려한 신뢰하한의 추정에는 Brannath 등 (2009)이 제안한 α 흡수상수를 도입한 알고리즘을 사용하였다.
집단축차검정에서 각 경우의 기각치는 정규성에 근거하여 계산하는 MULNOR (Schervish, 1984)를 이용하였고, 두 처리군의 기울기와 공분산 구조의 추정은 Lindstorm과 Bates (1988)의 알고리즘을 적용였다. 적응법 이 후의 단계적 순서관계를 고려한 신뢰하한의 추정에는 Brannath 등 (2009)이 제안한 α 흡수상수를 도입한 알고리즘을 사용하였다.

성능/효과

결과를 보면, 2단계 임상시험에서 사용된 오류분배율 함수가 Pocock 형식이거나 Hwang과 DeCani (γ = −4)의 경우 모두 단계적 순서를 고려한 신뢰구간의 포함확률은 모수의 값이 작아질수록 과대추정되는 경향이 있기는 하였으나 다른 추정방법과 비교하여 보면 매우 안정적인 포함확률을 보이고 있었다.
1이고 σ² = 30인 경우의 결과로 개체내 변동이 개체 간 변동에 비하여 작으며 다른 모의실험 가정들과 비교하면 개체간 변동이 큰 경우이다. 결과를 보면,단계적 순서를 고려한 신뢰구간의 포함확률은 Table 4.1와 Table 4.2의 단계적 순서를 고려한 신뢰구간과 비교할때는 다소 과소 추정되는 경향을 보이나, Table 4.3의 다른 신뢰구간과 비교하여 보면 매우 안정적인 포함확률을 보이고 있었다.
일반적으로 임상시험이 종료된 후에 관심모수에 대한 신뢰구간을 계산해야 한다. 만약, 적응적 집단축차설계를 한 임상시험이 반복측정자료를 가지는 경우라면, 본 논문에서 제안한 단계적 순서관계를 고려한 신뢰구간을 사용할 때 가장 안정적인 추정결과를 얻을 수 있음을 모의실험을 통하여 확인하였다.
모의실험에서 Mehta 등(2007)이 제안한 반복신뢰구간과 navie 신뢰구간의 포함확률과 본 연구에서 제안한 단계적 순서관계를 이용한 신뢰구간의 포함확률을 비교하였다. 반복신뢰구간의 포함확률은 알려진대로 과대추정하는 경향을 보였고, 이와 비교하여 단계적 순서관계를 이용한 신뢰구간은 안정적인 포함확률을 보였다. naive 방법을 적응적 집단축차설계의 임상시험에 적용하는 것은 추천되지 않는다.
본 논문에서는 반복측정자료를 가지는 적응적 집단축차설계 임상시험에서, 임상시험 종료 후 신뢰구간을 추정하는 방법을 제안하였다. 반복측정치를 가지는 경우에 적응적집단축차설계법에서 적용할 수 있는 검정통계량과 임상시험이 종료된 후에 단계적 순서관계를 고려한 신뢰구간의 추정법을 유도하였고, 모의실험을 통하여 신뢰구간의 안정성을 증명하였다.
또한, 개체 간 변동이 클수록 포함확률은 원하는 수준에서 멀어지는 결과를 보였는데, 이는 Lee 등 (2002)의 반복측정치를 가지는 집단축차설계 임상시험에서 추정한 신뢰구간에 대한 모의실험 결과에서도 보인바 있다. 반복측정치를 가지는 임상시험의 경우에는 단일관측치의 결과와 비교하여 과대추정하는 경향을 보였고, 결과적으로 자료구조와 설계방법이 복잡해질수록 신중한 추정법을 적용해야함을 알 수 있다. 또한, 집단축차검정을 고려하지 않고 적용할 수 있는 naive 신뢰구간은 경우에 따라 과소추정 또는 과대추정하여 일관성을 보이지 못하였다.
결과를 보면, 2단계 임상시험에서 사용된 오류분배율 함수가 Pocock 형식이거나 Hwang과 DeCani (γ = −4)의 경우 모두 단계적 순서를 고려한 신뢰구간의 포함확률은 모수의 값이 작아질수록 과대추정되는 경향이 있기는 하였으나 다른 추정방법과 비교하여 보면 매우 안정적인 포함확률을 보이고 있었다. 이는 검정력의 반복신뢰구간과 naive2 신뢰구간의 포함확률은 전체적으로 과대추정되었으며, naive1 신뢰구간의 포함확률은 과소추정 하는 경향을 보였다.
첫번째 중간분석 시점에서 적응법을 실시한 경우(L = 1)와 2번째 중간분석 시점에서 적응법을 실시한 경우(L = 2) 두가지 결과이다. 적응법의 시점, 모수의 크기 및 2단계 임상시험에서 사용된 오류 분배율 함수의 종류와 상관없이 단계적 순서를 고려한 신뢰구간의 포함확률은 신뢰계수인 0.95에 가까운 매우 안정적인 포함확률을 보이고 있다. 적응법의 시기를 비교하면 L = 2일 때 δ가 작을수록 다소 과소추정하는 경향을 보였다.
반복신뢰구간의 포함확률은 과대추정하는 경향을 보였는데, 이는 Mehta 등 (2007)의 결과와 일치한다. 조건부 기각확률을 사용한 naive1 신뢰구간의 포함확률은 전체적으로 과소추정되었으며, 1단계 임상시험의 유의수준을 이용하여 naive2 신뢰구간의 포함확률은 과대추정되는 경향을 보였다.
2단계 임상시험에서 고려된 적응법(adaptation)으로는 피험자 수 재계산과 오류분배율 함수의 변경이다. 피험자 수 재계산은 중간분석결과에서 계산된 조건부기각확률과 조정된 기울기를 사용하였고, 재계산된 피험자 수는 최초 계획한 크기에서 감소하지는 않고 최대 2배까지 증가하는 것을 허용하였다. 조정된 기울기로는 0.

후속연구

본 논문은 1회의 적응법을 고려하여 적응적 설계를 기준으로는 2단계 형태를 가정하였으나, 이는 3단계 이상으로 확장해볼 수 있을 것이다. 또한, 본 논문에서는 2집단을 비교하는 확증적 3상 임상시험에 촛점이 맞추어져 있으나, 3집단 이상을 비교하여 치료효과가 적은 집단을 순차적으로 제외하는 형태의 임상시험에서 반복측정치를 적절한 형태로 적용하는 검정방법을 고찰하고 검정결과에 상관없이 임상시험 종료 후의 단계적 신뢰구간을 적용할 수 있는등의 후속연구를 기대할 수 있을 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	집단축차설계법이란 무엇인가?	집단축차설계법은 중간분석을 실시하여 임상시험용 의약품의 유효성 또는 무용성이 조기에 발견되면 임상시험을 조기에 종료할 수 있는 시험설계법이다. 적응적 설계법은 중간분석 결과를 이용하여 시험설계를 변경하거나, 확률적으로 독립인 두개의 임상시험 결과를 결합하는 등 다양한 적응법으로 임상시험의 설계를 수정할 수 있는 시험설계법이다.
	집단축차설계법과 적응적 설계법에서 주요하게 고려할 점은 무엇인가?	적응적 설계법은 중간분석 결과를 이용하여 시험설계를 변경하거나, 확률적으로 독립인 두개의 임상시험 결과를 결합하는 등 다양한 적응법으로 임상시험의 설계를 수정할 수 있는 시험설계법이다. 집단축차설계법과 적응적 설계법에서 주요하게 고려할 점은, 시험 전체적으로 제1종 오류를 적절히 분배하고 통제하여 임상시험 전체의 일관성을 유지하도록 하는 것이다. 반복측정자료 또는 경시적자료의 통계적 모형이 고려되는 경우에는 통계적 추론이 더욱 복잡하고 어려워진다.
	실제 실험에 적응적 설계법을 적용한 예로 무엇이 있는가?	적응적 설계법은 일정시점까지 누적된 자료에 근거하여, 임상시험을 조기에 종료하거나, 연구계획서를 변경하는 등 다양한 설계법을 포함한다. 예를 들면, 임상시험에 등재할 피험자의 수를 재계산할 수도 있고, 효과가 없는 투여군을 제외할 수도 있다. 중간에 누적되 자료로 중간분석(interim analysis)을 실시하여 유효성/무용성 또는 독성이 조기에 입증되는 경우 임상시험을 중단할 수 있는 집단축차설계법(group sequential design)도 대표적인 적응설계법이라고 할 수 있다.

참고문헌 (22)

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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