NMED-01과 NMED-02의 간기능 개선에 대한 인체 효능 평가 A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to the efficacy and Safety of NMED-01 and NMED-02 in Mild Alcoholic Liver Subjects원문보기
Objectives : The purpose of this study was to determine whether NMED-01 or NMED-02 improves laboratory test results in participants with liver function disorder. Methods : This is a randomized, placebo-controlled trial in which participants, treating physicians and data management staff were blinded...
Objectives : The purpose of this study was to determine whether NMED-01 or NMED-02 improves laboratory test results in participants with liver function disorder. Methods : This is a randomized, placebo-controlled trial in which participants, treating physicians and data management staff were blinded to treatment group. The study was conducted at Semyung university oriental medicine hospital in Jecheon where participants with high level of serum ${\gamma}$-GTP (60-350 U/L) were enrolled. The intervention consisted of three times daily ingestion of either two capsules of placebo, NMED-01 (NeuMed. co. ltd., Seoul), or NMED-02 (NeuMed. co. ltd., Seoul) for twelve weeks. To evaluate the efficacy and safety of NMED-01 and NMED-02, we primarily evaluated the degree of decrement of serum ${\gamma}$-GPT level among three groups. Secondarily the decrement of serum ALT, AST, and triglyceride level in each group were also evaluated. Adverse effects were monitored during the twelve weeks treatment. Results : The change of ${\gamma}$-GTP level of NMED-01 group was lower than that of placebo group at the end of 12-week administration ($28.1{\pm}38.7U/L$ vs. $9.3{\pm}27.0U/L$, p=0.046). Other variables including AST, ALT, and triglyceride level were not significantly reduced. The decrement of ${\gamma}$-GPT, AST, ALT, and triglyceride level of NMED-02 group was not significant. There were no significant adverse effects or toxicities during treatment period. Conclusions : Participants receiving NMED-01 had improvement in laboratory test results. Despite a modest sample size, our results suggest that NMED-01 are safe and may be potentially effective in improving liver function. However, NMED-02 have lack of a detectable effect in this study.
Objectives : The purpose of this study was to determine whether NMED-01 or NMED-02 improves laboratory test results in participants with liver function disorder. Methods : This is a randomized, placebo-controlled trial in which participants, treating physicians and data management staff were blinded to treatment group. The study was conducted at Semyung university oriental medicine hospital in Jecheon where participants with high level of serum ${\gamma}$-GTP (60-350 U/L) were enrolled. The intervention consisted of three times daily ingestion of either two capsules of placebo, NMED-01 (NeuMed. co. ltd., Seoul), or NMED-02 (NeuMed. co. ltd., Seoul) for twelve weeks. To evaluate the efficacy and safety of NMED-01 and NMED-02, we primarily evaluated the degree of decrement of serum ${\gamma}$-GPT level among three groups. Secondarily the decrement of serum ALT, AST, and triglyceride level in each group were also evaluated. Adverse effects were monitored during the twelve weeks treatment. Results : The change of ${\gamma}$-GTP level of NMED-01 group was lower than that of placebo group at the end of 12-week administration ($28.1{\pm}38.7U/L$ vs. $9.3{\pm}27.0U/L$, p=0.046). Other variables including AST, ALT, and triglyceride level were not significantly reduced. The decrement of ${\gamma}$-GPT, AST, ALT, and triglyceride level of NMED-02 group was not significant. There were no significant adverse effects or toxicities during treatment period. Conclusions : Participants receiving NMED-01 had improvement in laboratory test results. Despite a modest sample size, our results suggest that NMED-01 are safe and may be potentially effective in improving liver function. However, NMED-02 have lack of a detectable effect in this study.
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문제 정의
본 연구에서는 장기간 알코올 섭취로 인한 경증 간기능 저하 피험자를 대상으로 枳椇子 추출물과 葛根 추출물의 간기능 개선 효과 및 안전성을 무작위 이중맹검 위약 대조 시험으로 평가하고자 하였다. 알코올로 인한 간 기능 저하의 경우에는 감마지티피가 가장 민감하게 상승하는 것으로 알려져 있어 유효성 평가 지표로 γ-GTP의 변화치를 설정하였다.
제안 방법
1차 유효성 평가 지표로 γ-GTP의 변화치를 설정하였고 2차 유효성 평가 지표로 AST, ALT, TG의 변화치를 설정하였다.
1차 검사는 스크리닝을 위하여 시행하였고, 2차는 시료 복용 전 0주차 baseline을 위하여 측정되었다. 3차 검사는 시료 복용 6주 후 중간 평가를 위하여 시행되었고, 4차 검사는 시료 복용을 12주간 모두 마친 후 시행되었다. 매 검사 시마다 연구 대상자의 시료 복용에 대한 순응도 미달, 계획서 위반, 동의철회 여부 등을 조사하여 증례기록서에 기록하였다.
시험 진행 중에는 연구자와 피험자 모두 각 피험자가 어느 군에 배정되어 있는지 알지 못하게 하였으며, 의학적 긴급상황이 발생하기 전까지 이중눈가림을 해제하지 않았다. 간기능 개선효과의 비교를 위하여 스크리닝 검사를 포함하여 총 4회의 검사를 진행하였다. 1차 검사는 스크리닝을 위하여 시행하였고, 2차는 시료 복용 전 0주차 baseline을 위하여 측정되었다.
간기능 관련 검사로 내원 8시간 전부터 금식하게 한 후 전혈을 채취하여 검사하였다. 이를 통하여 γ-GTP, AST, ALT, TG 수치를 측정하였다.
알코올로 인한 간 기능 저하의 경우에는 감마지티피가 가장 민감하게 상승하는 것으로 알려져 있어 유효성 평가 지표로 γ-GTP의 변화치를 설정하였다. 또한 부가적인 지표로 간 손상에 의하여 증가한다고 알려진 AST, ALT, 알코올성 지방간과 관련된 triglyceride (TG)도 함께 분석하였다. 이에 따라 만 20세 이상 만 70세 미만의 건강한 성인 남녀 중 알코올 섭취로 인하여 간기능이 손상되어 γ-GTP 60 이상 350 이하의 생화학적 소견을 가지고 있는 피험자들에게 12주간 枳椇子 추출물(NMED-01) 및 葛根 추출물(NMED-02)을 섭취시킨 후 γ-GTP, AST, ALT, TG의 변화치를 위약군과 대조하여 관찰하였다.
본 인체적용시험에서 발생할 수 있는 이상반응을 조사하기 위해 방문 시마다 이상반응을 포함한 피험자의 임상적 상태를 평가하고 이를 증례기록지에 기록하였다. 또한 피험자의 활력 징후를 측정하였고 실험실 검사를 시행하였다. 일반 혈액검사와 일반화학검사의 내용은 Table 1과 같다.
3차 검사는 시료 복용 6주 후 중간 평가를 위하여 시행되었고, 4차 검사는 시료 복용을 12주간 모두 마친 후 시행되었다. 매 검사 시마다 연구 대상자의 시료 복용에 대한 순응도 미달, 계획서 위반, 동의철회 여부 등을 조사하여 증례기록서에 기록하였다. 1차 유효성 평가 지표로 γ-GTP의 변화치를 설정하였고 2차 유효성 평가 지표로 AST, ALT, TG의 변화치를 설정하였다.
본 연구 대상자로 선정된 120명은 통계학자로부터 제공받은 무작위 배정코드에 위해 placebo, NMED-01, NMED-02 군에 1:1:1의 비율로 무작위 배정되었으며 하루 3회 2캅셀씩 (부형제 포함 2.58 g/day) 12주간 복용하게 하였다. 시험 진행 중에는 연구자와 피험자 모두 각 피험자가 어느 군에 배정되어 있는지 알지 못하게 하였으며, 의학적 긴급상황이 발생하기 전까지 이중눈가림을 해제하지 않았다.
본 연구에서는 장기간 알코올 섭취로 인한 경증 간기능 저하 피험자 만 20세 이상 만 70세 미만의 건강한 성인 남녀 중 γ-GTP 60 이상 350 이하의 생화학적 소견을 가지고 있는 피험자들에게 12주간 枳椇子 추출물(NMED-01) 및 葛根 추출물(NMED-02)을 섭취시킨 후 γ-GTP, AST, ALT, TG 의 변화치를 위약군과 대조하여 관찰한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
본 인체적용시험에서 발생할 수 있는 이상반응을 조사하기 위해 방문 시마다 이상반응을 포함한 피험자의 임상적 상태를 평가하고 이를 증례기록지에 기록하였다. 또한 피험자의 활력 징후를 측정하였고 실험실 검사를 시행하였다.
성별의 구성이나 체중, 키, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 맥박, 체온 등은 군 간 유의하지 않았으며(p>0.05) 연령에서 유의하게 차이를 보여 유효성 평가에서 이를 보정하여 분석하였다.
안전성 평가는 시험약물을 한 번이라도 투여 받고 적어도 한 번 이상 시험 기관을 방문하여 부작용 여부나 실험실 검사치 측정을 통해 이상 여부를 확인할 수 있었던 모든 피험자를 대상으로 실시하였으며 안전성을 평가하기 위하여 크게 실험실 검사의 이상과 임상적으로 측정한 이상반응 자료에 근거하여 평가하였다.
이를 통하여 γ-GTP, AST, ALT, TG 수치를 측정하였다.
이에 따라 만 20세 이상 만 70세 미만의 건강한 성인 남녀 중 알코올 섭취로 인하여 간기능이 손상되어 γ-GTP 60 이상 350 이하의 생화학적 소견을 가지고 있는 피험자들에게 12주간 枳椇子 추출물(NMED-01) 및 葛根 추출물(NMED-02)을 섭취시킨 후 γ-GTP, AST, ALT, TG의 변화치를 위약군과 대조하여 관찰하였다.
대상 데이터
본 시험의 피험자는 특별한 과거 질환이 없고 평소 다른 약물을 복용하지 않으며 알코올 섭취로 인하여 γ-GTP가 60 이상 350 U/L 이하인 만 20세 이상 만 70세 미만의 건강한 성인 남녀로 선정하였다.
본 인체적용시험에 참여한 241명을 스크리닝하여 선정/제외기준 위반으로 121명이 탈락되어 총 120명이 무작위 배정을 받고 등록되었다. 등록된 대상자 120명 모두 1회 이상 1차 유효성 평가를 실시하여 시험에 포함되었다.
이 중 동의철회 6명, 계획서 위반 7명, 복약순응도 2회 연속 80% 미만으로 2명이 제외되었으며 초기에는 선정기준에 합당하였으나 γ-GTP 수치에 영향을 미치는 당뇨, 고지혈증, 고요산혈증51,52)을 보인 24명의 피험자는 중지탈락 기준에 해당하여 통계 시 제외되어 최종 81명이 시험계획서에 따라 인체적용시험을 종료하였다(Fig. 1).
데이터처리
0을 이용하여 분석하였다. 두 군의 평균 비교는 독립된 표본의 경우 독립표본 t-검정(Independent samples t-test)을 이용하였고, 짝을 이룬 경우에는 대응 표본 t-검정 (Paired samples t-test)을 이용하였다. 세군 이상인 경우에는 일원배치 분산분석법(One-way ANOVA)을 이용하였으며, baseline의 연령, γ-GTP, AST, ALT를 공분산분석(ANCOVA)을 이용하여 보정하였다.
세군 이상인 경우에는 일원배치 분산분석법(One-way ANOVA)을 이용하였으며, baseline의 연령, γ-GTP, AST, ALT를 공분산분석(ANCOVA)을 이용하여 보정하였다.
연구결과는 per protocol(PP)분석을 시행하였으며 SPSS 12.0을 이용하여 분석하였다. 두 군의 평균 비교는 독립된 표본의 경우 독립표본 t-검정(Independent samples t-test)을 이용하였고, 짝을 이룬 경우에는 대응 표본 t-검정 (Paired samples t-test)을 이용하였다.
성능/효과
γ-GTP는 12주 후 NMED-01 군과 placebo 군이 각각 28.1 ± 38.7, 9.3 ± 27.0 감소하였으며, NMED-02 군은 0.2 ± 47.0 증가하였다.
1. NMED-01은 섭취 전 후 군 내에서 γ-GTP와 TG가 유의하게 감소되었으며, 군 간 비교에서도 γ-GTP가 유의하게 감소되어 알코올 섭취로 인해 손상된 간을 보호하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.
2. NMED-02를 섭취한 군에서는 섭취전후와 위약군과의 비교에서 모두 γ-GTP가 유의하게 감소되지 않았다.
3. NMED-01과 NMED-02는 모두 섭취 전 후 군 내 비교와 군 간 비교에서 AST, ALT, TG의 변화가 없었으므로 간 독성을 유발하지 않는 것으로 생각된다. 그리고 NMED-01과 NMED-02 모두에서 유의한 이상반응은 없었다.
575). ALT 역시 12주 후 NMED-01 군에서만 감소하였으나 군 내의 섭취 전과 후는 통계적으로 유의하지 않았으며(p=0.226), 섭취 전과 후의 변화된 수치에 대한 독립표본 t 검정 결과 NMED-01, NMED-02 군과 placebo 군 사이에 통계적 유의성은 관찰되지 않았다 (각각 p=0.152, p=0.926).
AST는 12주 후 NMED-01 군에서만 감소하였으나 군 내의 섭취 전과 후는 통계적으로 유의하지 않았으며(p=0.132), 섭취 전과 후의 변화된 수치에 대한 독립표본 t 검정 결과 NMED-01, NMED-02 군은 placebo 군에 비해 통계적 유의성은 관찰되지 않았다 (각각 p=0.113, p=0.575). ALT 역시 12주 후 NMED-01 군에서만 감소하였으나 군 내의 섭취 전과 후는 통계적으로 유의하지 않았으며(p=0.
NMED-01을 12주간 섭취한 군에서는 γ-GTP가 섭취 전에 비하여 유의하게 감소하였을 뿐 아니라 위약군에 비해서도 유의하게 감소되었다.
Placebo군, NMED-01군, NMED-02군의 연령, γ-GTP, AST, ALT의 baseline 값을 보정하여 분석한 결과에서도 γ-GTP 변화치는 세 군의 차이가 유의하게 나타났다.
TG는 NMED-01, NMED-02 군과 placebo 군 사이에 통계적 유의성은 관찰되지 않았으나 (각각 p=0.539, p=0.561) NMED-01 군에서 가장 크게 감소하였으며 섭취 전과 후를 비교한 결과에서도 NMED-01 군만 유의하게(p=0.013) 감소하였다.
참여자들은 연구의 목적, 내용 등에 대하여 충분히 설명을 듣고 자의에 의하여 참여를 결정하였다. 그러나 임신부, 수유부 및 가임여성으로 참여기간 동안 임신 및 수유의 계획이 있는 피험자는 제외시켰으며, 3개월 이내 간기능 관련 약물, 건강기능식품을 복용중이거나 간염보균자, 급성간염환자 등 심한 간 기능 장애가 있는 환자와 심질환, 신질환, 담도계 질환, 위장관계 질환, 암 등으로 약물을 복용 중인 자, 항결핵제나 비스테로이드성 소염진통제, 항생제 및 CYP450에 영향을 줄 수 있는 항전간제를 복용하는 자는 제외시켰다. 그 외에 정신적 무능력자, 본 연구에 사용되는 시험약 이외에 현재 연구 개발 중인 다른 시험약을 복용하고 있는 자와 이전에 약물 과민의 이력이 있는 자는 대상에서 제외시켰다.
0 증가하였다. 독립표본 t 검정 결과 NMED-01군이 placebo 군에 비하여 통계적으로 유의(p=0.039)하였으며 NMED-02 군은 유의하지 않았다. 또한, NMED-01 군만 섭취 전에 비하여 12주 섭취 후에 군 내에서 유의하게 (p=0.
039)하였으며 NMED-02 군은 유의하지 않았다. 또한, NMED-01 군만 섭취 전에 비하여 12주 섭취 후에 군 내에서 유의하게 (p=0.001) 감소하였다.
반면 NMED-02를 섭취한 군에서는 섭취전후와 위약군과의 비교에서 모두 γ-GTP가 유의하게 감소되지 않았다.
본 연구에서 모집한 피험자는 γ-GTP가 높은 정상인과 환자의 경계에 있는 준 건강인으로 AST, ALT, TG 값은 정상인에 비하여 유의하게 높지 않았다.
본 연구와 명확히 관련이 없다고 생각되는 통증의 반응들에는 치료 약물을 병용 투여하였고 대부분의 반응은 일시적으로 나타났다가 회복되었으며 각 군간 이상반응 출현 빈도는 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.05).
연구 대상자에게 제공된 모든 시료는 ㈜뉴메드에서 제조하여 동일 용기에 담아 완전하게 밀봉하여 전달되었다. NMED-01과 NMED-02는 각각 부형제 포함 하루 2,460 mg, 450 mg을 복용하게 제조되어 일정한 모양으로 포장되었다.
연령, γ-GTP, AST, ALT의 baseline 값을 보정한 후 각 유효성 평가지표의 변화치를 분석한 결과 γ-GTP에서만 군간 차이가 유의하게(p=0.046) 나타났으며 AST, ALT, TG의 변화치는 군 간 유의하지 않았다.
피험자들이 보고한 이상반응의 빈도와 내용들은 Table 4와 같다. 이 이상반응의 특징은 중증도에 있어서 주로 경증이었고 위중도에 있어서는 중대하지 않은 것으로 나타났다. 본 연구와 명확히 관련이 없다고 생각되는 통증의 반응들에는 치료 약물을 병용 투여하였고 대부분의 반응은 일시적으로 나타났다가 회복되었으며 각 군간 이상반응 출현 빈도는 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.
알코올성 지방간의 경우 TG가 상승하는데66) 본 연구에서는 지방간 같은 중증의 알코올성 간 질환이 아니었으며 시험 전에도 정상 참고치 수준이었다. 이상의 결과로 보아 NMED-01과 NMED-02를 12주간 꾸준히 복용하여도 간 독성을 유발하지 않는 것으로 생각된다.
그 외에 이상반응은 위약군과 비슷한 수준으로 유의한 결과가 아니었다. 이상의 결과로 보아 NMED-01과 NMED-02를 3개월 이상 장기간 투여하더라도 간 독성을 나타내지 않고 부작용이 없는 안전한 약물로 생각된다.
이상의 결과로 보아 NMED-01은 간독성이나 이상반응 없이 알코올로 인하여 간세포가 손상되는 것을 막아주거나 손상된 간세포를 수복시켜 줌으로서 간기능을 개선시키는 것으로 생각된다.
NMED-02군은 간 보호와 관련된 많은 선행연구가 있음에도 불구하고 혈중 γ-GTP의 변화치가 유의하지 않았는데 하루 450 mg의 섭취량은 효능을 나타내기에 부족한 용량으로 생각된다. 이상의 결과로 보아 NMED-01은 알코올로 인하여 간세포가 손상되는 것을 막아주거나 손상된 간세포를 수복시켜 줌으로서 간기능을 개선시키는 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
알코올성 간 질환의 발생빈도가 상대적으로 증가하고 있는 이유는?
알코올성 간 질환은 B형 간염에 이어 만성 간질환 발생 원인의 18.6%를 차지하고 있으며, 사회, 문화, 관례적으로 허용되는 음주에 의해 발병하는 특성 때문에 의료인의 관심이 낮아 발생 빈도가 상대적으로 증가하고 있다1).
현재 사용되는 알코올성 간 질환의 치료법은?
알코올성 간 질환을 치료하지 않으면 간경화로 진행되는데 금주 외에는 효과적인 치료방법이 없다2). 현재 치료법으로는 고칼로리, 비타민 무기질이 풍부한 영양식이나 심한 경우에는 당질 코르티코이드, pentoxifylline, anticytokine therapy, 대사개선을 위한 propylthiouracil, 간 섬유화를 억제하기 위한 colchicine 등이 사용된다3). 이러한 치료제들은 대증요법에 지나지 않는다.
헛개나무(Hovenia dulcis Thunb.)란?
헛개나무(Hovenia dulcis Thunb.)는 갈매나무과의 낙엽교목으로 우리나라와 일본, 중국 등에 분포하며6-7), 지구자(枳椇子)라는 한약명으로 『唐本草』에 처음 기재된 이래 열매자루가 달린 열매 또는 씨를 사용하고 있으며8-9), 甘酸, 平하여 養陰生津, 補中益氣, 潤腸通便, 解酒毒의 효능으로 熱病煩渴, 嘔吐呃逆, 小兒疳積, 小便不利, 飮酒中毒 등에 사용되어 왔다10). 枳椇子에는 (+)-ampelopsin, laricetrin, myricetin, (+)-gallocatechin 등의 flavonoid류, hovenitin I, II, III 등의 flavonol류, frangulanine 등 alkaloid류11-12), hovenidulciosides A1, A2, B1, B2 등13-14)의 triterpene glycoside류 성분 등이 함유되어 있으며 항산화15-19), 아질산염 소거19), 알코올 분해6,19-20), 항암21-22), 항돌연변이22), 지질개선22), 항당뇨15,23), 간보호6,11-12,14,24-29) 등이 보고되어 있다.
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