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문제 정의
- 따라서 본 연구는 지금까지 논란이 되어 온 부분을 좀더 명확히 규명하고자 일 지역 치매의심 노인군을 대상으로 갑상선 관련 호르몬들, 인지기능, 우울증 및 주관적 기억저하 사이의 관계를 알아보고자 한다.
- 대상자가 글을 읽을 수 없는 경우는 연구 간호사가 원문대로 읽어주고 ‘예’ 혹은 ‘아니오’로 대답하도록 지시하였다. 이는 우울증상이 검사에 미치는 영향을 배제하기 위하여 사용하였다.
제안 방법
- APOE ε4 유전자 유무에 따른 SMCQ, T4 level, TSH level 의 차이에 대한 분석은 양류 상관분석(point biserial correla- tion)을 사용하였다.
- Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism 방법을 이용하여 분석을 시행하였으며15) 각 대상군들에서 APOE ε2, APOE ε3, APOE ε4 중 두 개의 대립 유전자를 확인하였다.
- T4, TSH는 건국대학교 충주병원 임상검사실에서 화학발 광면역측정법을 사용하여 검사하였으며 혈액 채취는 가급적 아침 공복 상태에서 시행하였다. 혈청 검사실의 정상 기준은 T4 5.
- 간이정신상태 평가(Mini-Mental State Examination in the Korean version of CERAD assessment packet, 이하 MMSEKC)는 치매 조기검진 사업에서는 MMSE-Dementia Screening 을 주로 사용하나 본 연구 대상자들은 CERAD 검사에 포함된 MMSE-KC 검사를 그대로 사용하기 위해 추가로 MMSE-KC를 사용하여 평가하였다.
- 검체는 정맥을 통해 채취한 전혈의 백혈구에서 추출한 genomic DNA를 사용하였고 ethylenediaminetetraacetic acid 시험관을 이용하여 전혈을 채취한 후 genomic DNA를 추출하 였다. Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism 방법을 이용하여 분석을 시행하였으며15) 각 대상군들에서 APOE ε2, APOE ε3, APOE ε4 중 두 개의 대립 유전자를 확인하였다.
- 대상자가 글을 읽을 수 없는 경우는 연구 간호사가 원문대로 읽어주고 ‘예’ 혹은 ‘아니오’로 대답하도록 지시하였다.
- 50 mIU/L였다. 본 연구 에서는 인지기능 및 우울과의 상관관계를 검증하기 위해 혈청 TSH 수준을 갑상선기능저하 상태(＜ 0.50 mIU/L), 정상 갑상선 상태(0.50~4.50 mIU/L), 갑상선기능항진 상태(＞ 4.50 mIU/L)로 구분하였으며 정상 갑상선 상태의 경우 삼분위를 통해 세 개의 군으로 나누어 각 구간별로 변수들과의 상관관계가 어떤지 좀 더 자세히 살펴보았다.
- 즉, 언어 유창성, 보스톤이름대기, 간이정신상태, 단어목록기억, 구성행동, 단어목록회상, 단어목록재인, 구성회상 검사들이 그것이다. 신경심리검사 실시에 익숙한 연구간호사는 대상자 전원에게 CERAD-K 신경심리검사를 실시하였다. CERDA-K 신경 심리검사를 적용 순서별로 간략하게 소개하면 아래와 같다.
- 00 ug/dL) 갑상선기능 항진이 의심되는 참여자가 두명 있었다. 이 두 명을 제외한 나머지 참여자들은 모두 정상 범위의 T4 농도(5.00~12.00 ug/dL)를 보였으므로 혈청 TSH 농도에 따라 크게 무증상 갑상선기능 항진증, 정상 갑상선기능, 무증상 갑상선기능 저하증의 세 군으로 나눌 수 있었으며 추가적으로 정상 갑상선기능(TSH 0.50~4.50 mIU/L)군은 우울 및 인지기능과의 선형 관계를 좀더 뚜렷이 보기 위해 삼분 위로 나누어 분석하였다. 결과적으로 본 연구에서 무증상 갑상선기능 이상으로 의심되는 비율은 약 14%로 이전 연구들과 비슷한 수준이었다.
- 자가보고형 노인성 우울검사를 위한 노인우울척도(Geriatric Depression Scale)의 한국어판인 한국판 노인우울척도(Ko-rean version of Geriatric Depression Scale, 이하 GDS-K)로검사를 시행하였는데, 우울증 평가를 위해 총 30문항으로 구성된 GDS-K16) 를 스스로 완성하도록 하였다. 대상자가 글을 읽을 수 없는 경우는 연구 간호사가 원문대로 읽어주고 ‘예’ 혹은 ‘아니오’로 대답하도록 지시하였다.
- 주관적 기억저하(Subject Memory Complaint, 이하 SMC) 의 다양한 양상을 반영하는 14가지 문항으로 구성되며 노인의 SMC를 평가함에 있어 높은 신뢰도와 타당도를 보이는 주관적 기억감퇴 설문(Subjective Memory Complaints Question- naire, 이하 SMCQ)17) 을 모든 대상군에서 시행하였다.
- 총 3번 시도하며 각 시도마다 제시되는 단어의 순서는 모두 다르다. 피험자는 제시된 단어를 큰 소리로 읽고 즉각 암기한 후 10개 단어를 모두 읽은 후 바로 자신이 암시한 단어를 90초 내에 이야기 한다. 3회 시도 동안 암기한총 단어수가 점수이며 대상군의 삽화기억을 측정할 수 있다.
- APOE ε4 유전자 유무에 따른 SMCQ, T4 level, TSH level 의 차이에 대한 분석은 양류 상관분석(point biserial correla- tion)을 사용하였다. 혈청 T4, TSH 농도에 따른 VFT, mBNT, MMSE-KC, WLMT, CPT, WLRT, WLRcT, CRT 점수들의 차이에 대한 분석은 학력, 나이, 성별에 대한 통제 후, 편상관 분석으로 시행하였다. 본 연구에 사용된 모든 통계 분석은 Sta- tistical Package for the Social Sciences(이하 SPSS) version 19.
- 혈청 TSH 농도와 인지기능 사이의 관계를 알아보기 위한 CERAD-K 신경심리검사의 여덟 가지 검사항목과 혈청 TSH 농도 사이의 관계를 분석하였다. 인지기능과 관련이 있을 것이라 생각되는 나이, 교육년수, APOE ε4 유무, GDS-K를 통제변수로 하여 편상관분석을 시행한 결과, VFT 항목이 혈청 TSH 농도와 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 보였다(Table 3)(Fig.
대상 데이터
- 2009년 9월부터 2013년 8월까지 보건복지부 치매 조기검진 사업 대상자들 중에서 연구대상을 선정하였는데, 충청북도일 지역에 거주하며 60세 이상에 해당하는 노인집단을 대상으로 숙련된 정신건강의학과 의사가 임상치매평가척도(Clinical Dementia Rating, 이하 CDR) 검사를 시행하여, CDR 0.5인 대상군을 포함시켰다. 뇌혈관 질환의 병력이 없었고, Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, text revision에 따른 진단으로 주요우울장애가 없었으며 modified Hachinski Ischemia Scale14) 점수가 3점 이하인 대상들을 연구에 포함시켰으며, 섬망이나 혼돈, 기타 의식장애의 증거가 있을 경우, 파킨슨병, 뇌졸중, 종양, 정상뇌압 수두증 등의 신경학적 질환이 있을 경우, 심각한 뇌혈관성 병리의 증거가 있을 경우, 인지기능에 심각한 영향을 줄 수 있는 내과적 질환이 있거나 유관된 약물을 복용하고 있는 경우는 배제되 었다.
- CDR 0.5로 치매 의심군으로 분류된 65세 이상의 노인 399명이 본 연구에 참여하였다. 이들의 나이는 평균 76세였으며 남성 158명(39.
- CDR은 기억력(memory), 지남력(orientation), 판단력과 문제해결능력(judgment and problem solving), 사회활동(com-munity affairs), 집안생활과 취미(home and hobbies), 위생과 몸치장(personal care)의 6가지 영역에 대한 질문을 정신건강 의학과 의사가 보호자를 대상으로 하여 시행하였으며 이 중 CDR 0.5인 치매의심 노인군(questionable dementia)을 본 연구의 대상으로 선정하였다. 치매의심 노인군에는 초기 치매환자가 포함될 것으로 예상되나 이를 제외하지는 않았다.
- 해당 대상군들은 모두 혈청 thyroxine(이하 T4), TSH 농도를 측정하였고 apolipoprotein E ε4(이하 APOE ε4) 대립 유전자 여부 확인을 위한 유전자 검사에 대한 동의서를 받은 뒤 시행되었다. 연구 대상으로 최종 선정하여 진행하였으며 본연구를 위하여 선택된 최종 대상은 총 399명이었다.
데이터처리
- SMC와 인지기능 사이의 관계를 알아보기 위해 SMCQ와 CERAD-K 각 항목들 간의 관계를 상관분석 하였는데, WLMT 와 WLRT 항목이 SMCQ와 각각 통계적으로 유의한 음의 상관관계를 보였다(Table 4).
- 일차적으로 성별, APOE ε4 유무 등의 범주형 변수에 대해 서는 x2 분석(Fisher’s exact test), 연령이나 학력 등의 연속형 변수에 대해서는 analysis of covariance 검증을 통해 비교하 였다.
성능/효과
- 이는 노인에서 흔하며 유병률은 연구에 따라 조금씩 다르지만 노인 인구에서 약 20%까지 보일 수 있다.18) 혈청 T4의 경우 혈청에 있는 티록신의 농도를 측정한 것으로 이는 갑상선결합 글로불린, 알부민, 갑상선결합 프리알부민 등의 결합 단백질 농도의 영향을 받는 반면 혈청 free T4의 경우 생물학적으로 활성화된 부분의 농도만을 나타냄으로 결합 단백질 농도의 영향을 받지 않는다. 따라서 혈청 free T4는 결합 단백질의 농도가 변할수 있는 임신이나 에스트로겐, 안드로겐 치료 등의 상태에 크게 영향을 받지 않아 일반적으로 갑상선기능을 나타내는 좀 더 신뢰할 만한 지표로 여겨진다.
- APOE ε4 유무와 주관적 기억호소, 혈청 T4 농도, 혈청 TSH 농도 사이의 관계를 알아보기 위해 상관분석을 시행한 결과 통계적으로 유의한 상관관계는 없었다(Table 2).
- 50 mIU/L)군은 우울 및 인지기능과의 선형 관계를 좀더 뚜렷이 보기 위해 삼분 위로 나누어 분석하였다. 결과적으로 본 연구에서 무증상 갑상선기능 이상으로 의심되는 비율은 약 14%로 이전 연구들과 비슷한 수준이었다.6)8)21)
- 대상자들은 모두 Korean version of the Consortium Es- tablish a Registry for Alzheimer’s Disease(이하 CERAD-K) 신경심리검사로 평가되었으며 CERAD-K 신경심리검사에 포함되는 8개 항목의 신경심리검사 검사를 완성하였다.
- 반면, 우울과 관련된다고 생각되는 변수인 나이, 교육년수를 통제한 혈청 TSH 농도와 우울 사이의 관계에서는 유의한 관련성의 증거를 찾을 수 없었다. 또한 SMC가 있는 경우 WLMT와 WLRT 검사에서 통계적으로 유의한 차이가 있다는 것을 알수 있었다.
- Juncos-Rabadán 등32) 은 SMC가 있는 50세 이상의 연구 대상 중 약 1/3에서 경도인지장애가 있음을 보고한 반면, Lene-han 등33) 과 Riedel-Heller 등34) 은 이와 다르게 SMC와 객관 적인 인지장애 사이엔 유의한 상관관계가 없다고 보고하였는데 이렇게 다른 결과가 나타난 이유로 각 연구마다 SMC와 객관적인 인지장애를 평가함에 있어 각기 다른 방식을 사용했기 때문일 가능성이 높다고 생각된다. 본 연구 결과에서 보이는 SMCQ 총점과 WLMT 점수 또는 WLRT 검사 점수와의 관계는 SMCQ 점수가 삽화적 기억장애 점수와의 유의한 상관관계를 보이는 것이 특정적이라고 할 수 있겠다.
- 본 연구에서는 나이, 교육년수를 통제하여 혈청 TSH 농도와 우울 사이의 상관관계를 분석한 결과 유의한 관련성을 찾을 수 없었다. 이는 Kim 등3) 과 de Jongh 등4) 의 결과와 일치 하지만 정상 범위 내에서 낮은 TSH 농도가 우울의 중요한 위험 인자라고 보고한 Medici 등 12) 높은 혈청 TSH 농도와 노년기 우울 사이에 상관관계가 있다고 보고한 Chueire 등11) 과는 상이한 결과이다.
- APOE ε4의 유무를 평가한 결과 56명(14%)이 APOE ε4 유전 자를 가지고 있었다. 연구 참여자의 특성을 혈청 TSH 농도로 분류한 결과 나이, 혈청 T4 농도, GDS-K가 혈청 TSH 농도와 유의한 상관관계가 있었다(Table 1).
- 인지기능과 관련이 있을 것이라 생각되는 나이, 교육년수, APOE ε4 유무, GDS-K를 통제변수로 하여 편상관분석을 시행한 결과, VFT 항목이 혈청 TSH 농도와 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 보였다(Table 3)(Fig. 1)
- 일 지역 치매의심 노인군을 대상으로 시행한 이번 연구를 통하여 우리는 낮은 혈청 TSH 농도가 인지기능, 그 중에서도 VFT 검사 점수의 저하와 유의하게 관련되어 있음을 발견하였다. 반면, 우울과 관련된다고 생각되는 변수인 나이, 교육년수를 통제한 혈청 TSH 농도와 우울 사이의 관계에서는 유의한 관련성의 증거를 찾을 수 없었다.
- 또한 청소년을 대상으로 한 Wu 등26) 의 연구에서도 무증상 갑상선기능 항진증이 인지기능 저하의 잠재적인 위험 요인으로 파악 되었으며 성인 여성을 대상으로 갑상선 호르몬 농도와 실행성 기능 사이의 상관관계를 연구한 Grigorova 등20) 은 정상 범위 내에 존재하는 혈청 free T3 농도와 길 만들기 검사 A와 B, 런던타워검사(Tower of London Test)에 걸린 총 시간 사이에 유의한 양의 상관관계가 있음을 보고하였는데, 이는 정상 범위 내에서라도 높은 갑상선기능 상태가 실행 기능과 처리 속도의 저하와 연관되어 있다는 점에서 본 연구와 일맥상통하는 결과라 할 수 있다. 좀 더 자세히 살펴보자면, 본 연구 검사 결과는 기억 평가 항목 중에서 삽화적(episodic) 기억보다는 어의 기억(semantic) 부분이 더 영향을 받는 것을 알 수 있었다. 이와 같은 연구 결과들을 설명할 수 있는 몇몇 가능한 기전들이 제시되어 왔으며 높은 갑상선호르몬이 베타아밀로이드의 침착과 신피질의 신경반(neuritic plaque)수 증가와 관련되어 있다는 Latasa 등,27) de Jong 등28) 의 연구, 뇌 구조적으로 높은 갑상선 호르몬이 해마용적의 감소와 관련되어 있다는 de Jong 등29) 의 연구가 보고되어 있다.
- 4년이었다. 참여자 중 2명(0.5%)이 낮은 TSH 농도(＜ 0.50 mIU/L), 341명(85.5%)이 정상 TSH 농도(0.50~4.50 mIU/L), 56명(14%) 이 높은 TSH 농도(＞ 4.50 mIU/L)로 측정되었으며 상관관계를 좀더 자세히 살펴보기 위해 정상 TSH 농도군을 삼분위 수로 나누어 세분화한 결과 115명(28.8%)이 1 삼분위수(0.50~1.70 mIU/L), 117명(29.3%)이 2 삼분위수(1.80~2.80 mIU/L), 109 명(27.3%)이 3 삼분위수(2.90~4.50 mIU/L)로 분류되었다. APOE ε4의 유무를 평가한 결과 56명(14%)이 APOE ε4 유전 자를 가지고 있었다.
- APOE ε4 유무와 주관적 기억호소, 혈청 T4 농도, 혈청 TSH 농도 사이의 관계를 알아보기 위해 상관분석을 시행한 결과 통계적으로 유의한 상관관계는 없었다(Table 2). 혈청 TSH 농도와 GDS-K 사이에 유의한 상관관계가 있었지만(Table 1) 우울과 관련되어 있을 것이라 생각되는 나이, 교육년수를 통제 변수로 하여 추가로 편상관분석을 시행한 결과 혈청 TSH 농도와 우울 사이에 유의한 상관관계가 발견되지 않았다.
후속연구
- 이와 같이 갑상선기능과 인지기능, 나아가서는 기분장애를 포함하는 정신질환과의 연관성을 명확히 하기 위해 지금까지 많은 노력이 있었지만 아직까지도 논란이 지속되고 있는 상태이다. 덧붙여 주관적 기억저하와 우울 및 갑상선 호르몬의 관계를 알아보고자 하는데, 주관적 기억저하가 노인들에서 흔하지만 인지기능이나 우울과의 관계가 명확히 규명되고 있지 않아서 이들과의 관계를 규명하게 되면 본 연구의 연구대 상들에서 갑상선기능과의 관계까지 확인할 수 있을 것으로 보여 의미 있는 일로 생각된다.
- 마지막으로, 본 연구의 제한점으로는 일반적으로 갑상선기 능을 나타내는 좀 더 신뢰할 만한 지표인 혈청 free T4를 측 정하지 못했다는 점, 낮은 TSH 농도를 보이는 연구 대상자가두 명밖에 없었으며 이 때문에 혈청 TSH 농도와 인지기능 사이의 선형 관계를 볼 때 통계적 검증력이 낮아 제외할 수밖에 없었다는 점, 길 만들기 검사 A와 B의 경우 완성한 참여자가 적었고 분석상의 어려움으로 포함시키지 못했다는 점이 있었다. 그럼에도 불구하고 유의한 결과들이 도출되어 향후 지속 적인 연구를 통한 지평의 확대가 가능해졌다는 점은 본 연구의 강점으로 사료된다.
- 이는 Kim 등3) 과 de Jongh 등4) 의 결과와 일치 하지만 정상 범위 내에서 낮은 TSH 농도가 우울의 중요한 위험 인자라고 보고한 Medici 등 12) 높은 혈청 TSH 농도와 노년기 우울 사이에 상관관계가 있다고 보고한 Chueire 등11) 과는 상이한 결과이다. 전통적으로 갑상선기능 저하증은 우울의 위험을 높인다고 알려져 왔으며 갑상선기능 항진증 또한 우울의 위험을 높인다고 비교적 일관되게 보고22-25) 되는 것과 다르게 무증상 갑상선기능 이상과 우울의 관계는 아직까지 논란이 많으며 앞으로 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각 된다.
- 반면, Gussekloo 등9) Roberts 등8) 의 경우 혈청 TSH, free T4 농도와 인지기능 사이에 유의한 상관관계가 없다는 결과를 보였고 Annerbo 등30) 과 de Jongh 등4) 은 혈청 TSH 농도와 인지기능 사이에 상관관계가 없음을 보고하였는데, 이러한 결과상의 차이가 나타나게 된 이유로는각 연구들마다 혈액 채취 방법 및 시간, 측정한 갑상선 호르몬의 종류가 통일되지 않았다는 점, 몇몇 연구들의 경우 정상 범위 이하나 이상의 혈청 TSH 농도를 보인 참여자 수가 매우 적어 통계적 검증력이 떨어졌을 가능성이 있다는 점을 생각해 볼수 있었다. 향후 이러한 제한점을 보완한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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