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문제 정의
- 따라서, 본 연구의 목적은 첫째, 자가면역 갑상선 질환을 지닌 환자에서 인지장애의 발생 빈도를 알아보고, 둘째, 갑상선 자가항체가 양성인 환자군과 음성인 환자군에서 인지 기능에 차이가 있는지 비교해 보고, 이에 영향 미치는 인자를 검토해 보며, 마지막으로, 자가면역 갑상선 질환 환자에서 인지장애의 기전이 자가면역성 그 자체와 일차적으로 연관성이 있는지 알아보기 위함이다.
제안 방법
- 연구 대상군은 갑상선 크리닉에 내원하여 먼저 내과 전문의의 진찰이 끝난 후, 그 환자에 대한 사전 정보를 모르는 정신건강의학과 전공의가 일주에 삼일(화, 수, 목요일) 갑상선 크리닉에 상주하면서 자료를 수집하였다. 구조적 면담을 통해서 인구학적 자료(연령, 교육 수준, 결혼상태, 직업, 종교, 거주지, 경제수준)와 임상적 자료(자가면역 갑상선 질환 외 다른 신체, 정신질환의 기왕력)를 얻었다. K-HDRS15)를 사용해서 우울증을 평가하였고, MMSE-K16,17)과 MoCA-K18)를 사용해서 인지기능을 평가하였다.
- 또한 갑상선자극호르몬 수용체 항체(TSH re-ceptor antibody)22)는 면역방사측정법(immunoradiometric assay)을 사용해서 분석하였고, 정상범위는 0~10U/L로서 10U/L 초과시 양성으로 판정하였다. 그러나 전자의무기록지 검토 결과 antithyroglobulin 항체 검사와 TSH 수용체 항체 검사는 연구 대상군 모두에서 시행되지는 않았으므로, 연구 대상군 모두에서 검사가 이뤄진 antimicrosomal 항체만을 기준으로 갑상선 자가항체 양성군과 음성군으로 양분하였다.
- K-HDRS15)를 사용해서 우울증을 평가하였고, MMSE-K16,17)과 MoCA-K18)를 사용해서 인지기능을 평가하였다. 인지 기능이상의 정상, 이상의 기준은 MMSE-K 총점 25점 이상은 정상, 25점 미만은 이상으로 분류하였고, MOCA-K 총점 23점 이상은 정상, 23점 미만은 이상으로 분류하였다. 설문에 소요된 시간은 한명 당 평균 15~25분이었다.
- 자가면역 갑상선장애 환자에서 인지결함의 발생 빈도와 이에 영향 미치는 변인, 특히 갑상선 자가항체와의 연관성을 알아보기 위해서, 여성 자가면역 갑상선장애 환자 65명을 대상으로 구조적 면담과 도구적 인지기능 평가를 시행하여 다음의 결과를 얻었다.
대상 데이터
- 2016년 5월 초부터 동년 7월 말까지, 고신대학교복음병원 내분비센터 갑상선크리닉에서 내과 전문의가 자가면역 갑상선 질환으로 진단 내린 외래 환자 중에서 HT로 현성 갑상선기능저하증 또는 불현성 갑상선기능저하증을 보이는 환자를 대상으로 본 연구에 참여를 원하는 여성 서명동의자 65명을 연구대상군(N=65명)으로 선정하였고, 이들을 자가면역 갑상선항체 양성군(N=38명)과 자가면역 갑상선 항체 음성군(N=27명)으로 양분하였다.
- 연구 대상군은 갑상선 크리닉에 내원하여 먼저 내과 전문의의 진찰이 끝난 후, 그 환자에 대한 사전 정보를 모르는 정신건강의학과 전공의가 일주에 삼일(화, 수, 목요일) 갑상선 크리닉에 상주하면서 자료를 수집하였다. 구조적 면담을 통해서 인구학적 자료(연령, 교육 수준, 결혼상태, 직업, 종교, 거주지, 경제수준)와 임상적 자료(자가면역 갑상선 질환 외 다른 신체, 정신질환의 기왕력)를 얻었다.
데이터처리
- 갑상선 자가항체와 우울증, 인지기능 및 기타 여러 변인의 연관성은 Pearson 상관계수 및 Spearman 비모수 상관분석을 통해서 검토되었다.
- Regression analysis with ANOVA and standardized coefficients (β) for dependent variables.
- 갑상선 자가항체 양성군과 음성군의 인구학적 자료 및 임상적 자료에 대한 기술통계 및 빈도분석을 우선 시행하였다. 갑상선 자가항체 양성군과 음성군 간의 변인별 차이는 카이검정 또는 T 검정을 사용해서 비교분석하였다. 갑상선 자가항체와 우울증, 인지기능 및 기타 여러 변인의 연관성은 Pearson 상관계수 및 Spearman 비모수 상관분석을 통해서 검토되었다.
- 0, for Windows ; IBM, Armonk, NY, USA)를 사용해서 통계 분석하였다. 갑상선 자가항체 양성군과 음성군의 인구학적 자료 및 임상적 자료에 대한 기술통계 및 빈도분석을 우선 시행하였다. 갑상선 자가항체 양성군과 음성군 간의 변인별 차이는 카이검정 또는 T 검정을 사용해서 비교분석하였다.
- 갑상선 자가항체와 우울증, 인지기능 및 기타 여러 변인의 연관성은 Pearson 상관계수 및 Spearman 비모수 상관분석을 통해서 검토되었다. 갑상선 자가항체에 영향 미치는 변인은 회귀분석을 사용해서 검토하였다. 통계적 유의성은 p＜0.
이론/모형
- 구조적 면담을 통해서 인구학적 자료(연령, 교육 수준, 결혼상태, 직업, 종교, 거주지, 경제수준)와 임상적 자료(자가면역 갑상선 질환 외 다른 신체, 정신질환의 기왕력)를 얻었다. K-HDRS15)를 사용해서 우울증을 평가하였고, MMSE-K16,17)과 MoCA-K18)를 사용해서 인지기능을 평가하였다. 인지 기능이상의 정상, 이상의 기준은 MMSE-K 총점 25점 이상은 정상, 25점 미만은 이상으로 분류하였고, MOCA-K 총점 23점 이상은 정상, 23점 미만은 이상으로 분류하였다.
- 갑상선질환의 자가면역성을 진단하기 위한 항체 검사들19) 중에서 antithyroglubulin 항체20)와 antimicrosomal 항체로도 알려진 thyroid peroxidase 항체21)는 화학발광면역법(che-miluminescence immunoassay)으로 측정하였고, 각 항체의 정상범위는 0~60U/mL로서 60U/mL 초과시 양성으로 판정하였다.
- 는 화학발광면역법(che-miluminescence immunoassay)으로 측정하였고, 각 항체의 정상범위는 0~60U/mL로서 60U/mL 초과시 양성으로 판정하였다. 또한 갑상선자극호르몬 수용체 항체(TSH re-ceptor antibody)22)는 면역방사측정법(immunoradiometric assay)을 사용해서 분석하였고, 정상범위는 0~10U/L로서 10U/L 초과시 양성으로 판정하였다. 그러나 전자의무기록지 검토 결과 antithyroglobulin 항체 검사와 TSH 수용체 항체 검사는 연구 대상군 모두에서 시행되지는 않았으므로, 연구 대상군 모두에서 검사가 이뤄진 antimicrosomal 항체만을 기준으로 갑상선 자가항체 양성군과 음성군으로 양분하였다.
성능/효과
- 1) MMSE-K 검사상 총점 24점 이하는 7.69%, MoCA-K 검사상 총점 22점 이하는 10.77%였다.
- 대부분의 연구들은 갑상선 상태와 인지기능, 특히 느린 정보 전달속도, 실행기능의 효율성 저하, 학습력 저하와의 관련성을 지지한다.1,2) 현성(overt) 갑상선기능저하증(hypothyroidism)과 갑상선중독(thyrotoxicosis)은 기분과 인지기능의 유의한 저하에 연관된다고 알려졌으며, 일차적인 작업기억(working memory)과 실행기능(executive function)을 포함하는 특수한 인지 영역에서의 경미한 결함은 불현성(subclinical) 갑상선기능저하증과 갑상선중독증에서도 나타난다고 알려졌으나,3) 불현성 갑상선기능저하증은 인지하강을 촉진시키지 않는다는 보고도 있다.4) 그러나, 아직까지 갑상선 기능부 전에서 인지장애가 발생하는 병태생리 및 기전은 잘 알려지지 않았다.
- 2) Antimicrosomal 항체 양성군과 음성군의 변인별 차이를 비교한 결과, 음성군보다 양성군에서 antithyroglobulin 항체 수치, antimicrosomal 항체 수치, TSH 농도는 유의하게 높았고, free T4는 유의하게 낮았다(각각 p＜0.05).
- 24) 임신중 갑상선호르몬의 단지 경미한 차이만으로도 신경발생(neurodevelopment)에 많은 영향을 미쳐서, 소아의 지능에 상당한 변화를 일으킨다고 보고되었다.25) 임신 동안 모의 갑상선 항체는 조기 유소아 인지결함을 포함하는 신경발달의 지연에 관계된다고 알려졌다.26) Li 등27)은 25~30개월 된 소아의 지능과 운동발달은 태생 16~20주에 모의 갑상선 이상과 독립적으로 연관되며, antimicrosomal 항체 수치의 증가가 동반된 모의 불현성 갑상선기능저하증, 갑상선기능저하증, 갑상선기능정상(euthy-roidism)은 25~30개월시 운동 및 지능 발달 저하의 유의한 예측인자라고 보고하였다.
- 3) 자가면역 갑상선장애 환자의 인지기능과 여러 변인의 연관성을 분석한 결과, MMSE-K 검사와 MoCA-K 검사의 총점은 연령, 결혼상태, antithyroglobulin 항체 수치, KHDRS 총점, 인지기능 검사의 총점과 각각 유의한 상관관계가 있었다(각각 p＜0.05).
- 1,2) 현성(overt) 갑상선기능저하증(hypothyroidism)과 갑상선중독(thyrotoxicosis)은 기분과 인지기능의 유의한 저하에 연관된다고 알려졌으며, 일차적인 작업기억(working memory)과 실행기능(executive function)을 포함하는 특수한 인지 영역에서의 경미한 결함은 불현성(subclinical) 갑상선기능저하증과 갑상선중독증에서도 나타난다고 알려졌으나,3) 불현성 갑상선기능저하증은 인지하강을 촉진시키지 않는다는 보고도 있다.4) 그러나, 아직까지 갑상선 기능부 전에서 인지장애가 발생하는 병태생리 및 기전은 잘 알려지지 않았다.
- 4) 회귀분석 결과, 연령, 교육수준, 갑상선 자가항체, 갑상선기능, 우울증은 자가면역 갑상선장애 환자의 인지기능에 영향을 미치지 않았다.
- 5) 갑상선호르몬은 신경단위(neuronal) 세포의 연접전달(synaptic transmission)과 가소성(plasticity) 뿐만 아니라 교질(glial) 세포의 발생과 분화(differentiation)에도 중요하다.6) Forti 등7)은 노인에서 기저치 TSH 농도는 경도인지장애(mild cogni-tive impairment)나 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)의 위험도와 무관 하였으나, 높은 TSH 농도는 혈관성치매(vas-cular dementia)의 위험도 증가와 연관 되었으므로, 혈관성 인지장애(vascular cognitive impairment)에서 갑상선 자가 면역성의 역할에 대한 연구가 필요하다고 제시하였다.
- Antithyroglobulin 항체와 antimicrosomal 항체 수치는 갑상선 자가항체 양성군(전자 300.57±380.80U/mL, 후자 897.43±556.46U/mL)이 음성군(전자 11.58±12.39, 후자 18.40±16.25U/mL) 보다 통계적으로 유의하게 높았으며(각각 p＜0.001), TSH 수용체 항체 수치는 양군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 3).
- MMSE-K 총점은 MOCA-K 총점에 통계적으로 유의한 정의 영향을 미쳤으며(β=0.923, p＜0.01), MoCA-K 총점은 MMSE-K 총점에 통계적으로 유의한 정의 영향을 미쳤다(β= 0.953, p＜0.01)(Table 5).
- MoCA-K 총점도 연령(γ=-0.293, p＜0.05), 결혼상태(ρ= -0.301, p＜0.05), antithyroglobulin 항체(γ=-0.290, p＜ 0.05), K-HDRS 총점(γ=-0.387, p＜0.01) 및 MMSE-K 총점(γ=0.948, p＜0.01)과 통계적으로 유의한 상관관계가 있었다(Table 4).
- 갑상선기능검사상 free T4는 antimicrosomal 항체 양성군(0.83±0.40ng/dL)에서 음성군(1.05±0.30ng/dL) 보다 통계적으로 유의하게 낮았고, TSH는 음성군(12.20±21.74μ IU/mL) 보다 양성군(31.36±46.53μIU/mL)에서 통계적으로 유의하게 높았다(각각 p＜0.05)(Table 3).
- 결론적으로, 본 연구의 결과는 자가면역 갑상선장애 환자의 인지기능과 자가면역 갑상선 항체의 연관성을 지지할 수 없었다.
- 본 연구에서 HT 및 불현성 갑상선기능저하증 환자의 8∼11%에서 인지기능의 저하를 볼 수 있었고, 이는 연령, 결혼상태, antithyroglobulin 항체, 우울증과 유의한 연관성이 있었으나, 회귀분석 결과는 이러한 변인들이 인지기능에 영향을 미치지 않았다.
- 본 연구에서는 연구 대상군 중 59%가 antimicrosomal 항체 양성이었으며, 이들에서 antithyroglobulin 항체수치와 TSH 농도가 유의하게 높았고, free T4는 유의하게 낮았다. 1966년 Lord Brain에 의해서 맨처음 기술된 하시모토씨 뇌병변(Hashimoto’s encephalopathy, HE)8)의 증례 보고가 최근에 늘어남으로써 이의 병인과 기전에 대한 관심도 증가되고 있다.
- 본 연구의 결과에 따르면 자가면역 갑상선장애 환자군에 있어서 antimicrosomal 항체의 유무와 인지기능 저하의 연관성의 상관관계는 뚜렷하게 나타나지 않았다. 이는 갑상선 자가항체가 인지기능과 연관이 있다고 보고하는 몇몇 연구의 결과와 차이가 있다.
- 전체 환자군에서 MMSE-K 검사상 총점 25점 이상 92.31%, 24점 이하 7.69%였으며, MoCA-K 검사상 총점이 23점 이상은 89.23%, 22점 이하는 10.77%였다(Table 2).
- 즉, MMSE-K 총점은 연령(γ=-0.324, p＜0.01), 결혼상태 (ρ=-0.272, p＜0.05), antithyroglobulin 항체(γ=-0.279, p＜ 0.05), K-HDRS 총점(γ=-0.346, p＜0.01) 및 MoCA-K 총점(γ=0.948, p＜0.01)과 통계적으로 유의한 상관관계가 있었다(Table 4).
- 즉, 연령, 교육수준, 갑상선 자가항체(antithyroglobulin 항체, antimicrosomal 항체, TSH 수용체 항체), 갑상선기능(T3, free T4, TSH), 우울증(K-HDRS)은 자가면역 갑상선장애 환자의 인지기능에 영향을 미치지 않았다(Table 5).
- 즉, 연령, 교육수준, 결혼상태, 직업, 종교, 경제상태, 자가면역질환의 진단명, 갑상선장애 치료 약물, 우울증(K-HDRS) 및 인지기능(MMSEK, MoCA-K)은 양군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 3).
후속연구
- 본 연구의 제한점은, 첫째, 표본의 숫자를 늘려서 자가면역 갑상선장애 환자의 인지기능에 대한 갑상선호르몬과 갑상선항체의 역할에 대해서 재분석해 볼 필요성이 있다는 점이다, 둘째로는, 구조적 면담과 인지기능 평가 후에 전자 의무기록지를 검토해보니 모든 대상 환자에서 갑상선항체 검사가 동일하게 시행되지 않았으므로, 차후에 이 문제를 해결해서 갑상선항체 종류별로 인지기능과 어떤 연관성이 있는지 알아 볼 필요가 있다. 마지막으로, 여성 환자군만 연구 대상으로 선정하였으나, 요즈음 남성에서도 갑상선 장애의 발병이 증가되고 있으므로, 남녀 성별에 따른 비교분석이 필요하다고 생각된다.
- 본 연구의 제한점은, 첫째, 표본의 숫자를 늘려서 자가면역 갑상선장애 환자의 인지기능에 대한 갑상선호르몬과 갑상선항체의 역할에 대해서 재분석해 볼 필요성이 있다는 점이다, 둘째로는, 구조적 면담과 인지기능 평가 후에 전자 의무기록지를 검토해보니 모든 대상 환자에서 갑상선항체 검사가 동일하게 시행되지 않았으므로, 차후에 이 문제를 해결해서 갑상선항체 종류별로 인지기능과 어떤 연관성이 있는지 알아 볼 필요가 있다. 마지막으로, 여성 환자군만 연구 대상으로 선정하였으나, 요즈음 남성에서도 갑상선 장애의 발병이 증가되고 있으므로, 남녀 성별에 따른 비교분석이 필요하다고 생각된다.
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