[논문]청국장에서 얻은 Isoflavone의 MDA-MB-453세포에서 항암효과 및 관련 기전

신진영; 김태희; 김안근

청국장에서 얻은 Isoflavone의 MDA-MB-453세포에서 항암효과 및 관련 기전
Anticancer Effects of the Isoflavone Extract from Chungkukjang via Cell Cycle Arrest and Apoptosis in MDA-MB-453 Cells 원문보기

약학회지 = Yakhak hoeji, v.58 no.1, 2014년, pp.33 - 39

신진영 (숙명여자대학교 약학대학) , 김태희 (숙명여자대학교 약학대학) , 김안근 (숙명여자대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

The objective of this study is to evaluate the anticancer effects of the isoflavone extract from Chungkukjang in human breast cancer, MDA-MB-453 cells. For this study, MDA-MB-453 cells were treated with 12.5, 25, and $50{\mu}g$ isoflavone extract for 24, 48, and 72 hr. Cell proliferations were decreased in a time- and dose-dependent manner. Reduced cell proliferation was suspected by apoptosis or cell cycle arrest. Therefore, after treatment of $50{\mu}g$ isoflavone extract, apoptotic cells were investigated by annexin V staining. The results indicated that isoflavone extract increased the number of early apoptotic cells compared with control. Cleaved PARP was also increased. Next, we investigated the cell cycle and related proteins. The isoflavone extract leads to cell cycle arrest at the G2/M phase. Moreover isoflavone extract had influenced cell cycle relate proteins such as cyclin B1, cyclin A, and p21. These results suggest that isoflavone extract from Chungkukjang induce apoptosis and cell cycle arrest at G2/M phase via regulation of cell cycle-related proteins in MDA-MB-453 cells.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

따라서 본 연구에서는 단일 물질보다 복합적인 이소플라본 성분이 항암효과가 있을 것으로 기대되어 청국장에서 얻은 이소플라본 복합성분을 유방암세포주인 MDA-MB-453에 처리한 후 항암효과 및 관련 기전을 분자생물학적으로 조사하고자 하였다.
뿐만 아니라 CDK inhibitor인 p15, p18, p21의 발현이 증가하였다. 본 연구는 청국장에서 추출한 이소플라본 복합성분이 apoptosis 유발과 G2/M기의 억제를 통하여 항암효과를 나타낸다는 것을 시사한다.
본 연구에서는 청국장에서 추출한 이소플라본을 유방암 세포주인 MDA-MB-453에 처리하였을 때의 항암효과와 관련 기전을 조사하였다. 이소플라본을 처리하였을 때의 세포 증식에 미치는 영향을 알아보기 위하여 이소플라본을 12.
세포 주기 억제와 관련된 기전을 알아보기 위하여 관련 단백질의 발현을 조사하였다. 세포 주기가 각 단계로 진행되기 위해서는 cyclin dependent kinase(CDK)의 활성이 필수적이며, CDK는 cyclin의 결합으로 인해 활성화된다.
청국장에서 추출한 이소플라본 복합성분을 유방암 세포주인MDA-MB-453에 처리하였을 때의 항암효과를 조사하기 위하여 apoptosis와 세포주기 및 관련 기전을 살펴보았다. 이소플라본의 처리 농도와 시간이 증가함에 따라 세포증식이 유의적으로 억제되었으며, apoptosis의 발생도 정상군에 비하여 증가하였다.

가설 설정

세포주기는 G1기, S기, G2기, M기로 이루어져 있으며, 각 단계로 진행하기 위해서는 각각 다른 단백질의 활성이 필요하다.¹⁴⁾ 항암제나 약물을 처리하면 세포주기와 관련된 단백질의 발현이 억제하거나 과발현 되어 세포 주기가 다음 단계로 진행되지 않아 세포 주기가 정체된다.²⁸⁾ 세포주기의 억제는 세포 성장을 억제하므로, apoptosis를 유발하는 것과 세포주기를 억제하는 것은 약물의 항암효과를 위하여 중요한 요건이라고 할수 있다.
각 세포주기 마다 특정CDK와 cyclin이 있으며 CDK와 cyclin의 결합을 억제하는 cyclin dependent kinase inhibitor도 세포 주기를 조절한다.¹⁵⁾ 암세포에 항암효과가 있는 약물을 처리하는 경우 cyclin 발현 억제 및 cyclin dependent kinase inhibitor 발현 증가로 인하여 세포 주기가 정체된다.²⁸⁾ G1기와 관련된 단백질의 발현을 조사한 결과 50 µg의 이소플라본을 48시간 동안 처리한 경우 CDK6의 발현이 감소하였으며, 72시간 동안 처리한 경우 cyclin D1이 감소하였다.
¹⁴⁾ 항암제나 약물을 처리하면 세포주기와 관련된 단백질의 발현이 억제하거나 과발현 되어 세포 주기가 다음 단계로 진행되지 않아 세포 주기가 정체된다.²⁸⁾ 세포주기의 억제는 세포 성장을 억제하므로, apoptosis를 유발하는 것과 세포주기를 억제하는 것은 약물의 항암효과를 위하여 중요한 요건이라고 할수 있다.^29,30) 그러므로 이소플라본이 세포 주기에 미치는 영향을 조사하기 위하여 12.

제안 방법

29,30) 그러므로 이소플라본이 세포 주기에 미치는 영향을 조사하기 위하여 12.5, 25, 50 µg의 이소플라본을 처리한 후 세포주기를 측정하였다.
2). Apoptosis의 발생을 다른 방법으로 확인하기 위하여 cleavage PARP의 발현양도 측정하였다. PARP는 손상된 DNA를 복구함으로써 세포 내 발생하는 apoptosis를 억제하는 역할을 한다.
Binding buffer 400 µl를 각 tube에 첨가한 후 FACS calibur instrument(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)를 통하여 측정하였으며 FlowJo software(Tree Star, Inc., Ashland, OR, USA)로 분석하였다.
청국장에서 이소플라본을 추출하기 위하여 감압냉각추출법을 사용하였다. 건조된 청국장 가루를 분쇄하여 여가한 후 증류수를 첨가하여 혼합물을 만들었다. 만들어진 혼합물을 110℃의 온도에서 감압하여 5시간 동안 3회에 걸쳐서 추출하였다.
세포 증식에 영향을 미치는 요인으로는 apoptosis와 세포주기조절이 있다. 그러므로 이소플라본을 처리한 후 세포에서 발생한 apoptosis를 측정하였다. Apoptosis는 세포 내부의 기전으로 세포가 스스로 사멸하는 과정이므로 암세포에서 특이적으로 apoptosis를 유발하는 약물의 경우 항암제로써의 가능성을 가진다.
12시간 반응 후, membrane을 세척하여 2차 항체와 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 단백질의 발현은 ECL advanced detection kit(GE Healthcare Bio-Sciences Corp., Piscataway, NJ, USA)를 사용하여 LAS-3000(Fujifilm, Tokyo, Japan)에서 관찰하였다.
세포 증식률을 측정하기 위하여 MTT assay를 사용하였다. 세포에 24, 48, 72시간 동안 이소플라본을 처리한 후, MTT를 첨가하였다. 4시간 후 형성된 formazan crystal을 DMSO로 녹인 후 microplate reader(EL800, Bio-TEK instrument inc.
세척한 후 RNase A(20 µg/ml)과 propidium iodide 염색 용액(50 µg/ml)을 넣어 37℃에서 30분간 빛을 차단하여 반응시켰다. 세포주기는 FACS calibur instrument(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)로 측정하였고, FlowJo software(Tree Star, Inc., Ashland, OR, USA) 프로그램을 이용하여 세포 주기의 각 단계의 세포 비율을 분석하였다.
세포주기를 분석하기 위하여, 약물처리한 세포를 차가운 PBS로 세척하였다. 세포는 absolute ethanol로 고정하여 -20℃에서 분석할 때까지 보관하였다.
이소플라본을 처리하였을 때의 세포 증식에 미치는 영향을 알아보기 위하여 이소플라본을 12.5, 25, 50 µg을 처리한 후 24, 48, 72시간 후에 MTT assay를 시행하였다.
청국장에 추출한 이소플라본은 12.5, 25, 50 µg의 농도로 24, 48, 72시간 동안 처리하였다.

대상 데이터

CDK4, CDK6, cyclin D1, cyclin D3, cyclin E2, phosphorylated cdc2, cyclin B1, cyclin A, phosphorylated wee1, p15, p18, p21, p27, β-actin의 항체는Cell Signaling(Danvers, MA, USA)에서 구입하였다.
세포 배양에 사용된 RPMI1640, fetal bovine serum(FBS), penicillin-streptomycin solution은 WelGENE(Daegu, Korea)에서 구입하였다. Thiazolyl blue tetrazolium bromide(MTT), propidium iodide, RNase는 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. CDK4, CDK6, cyclin D1, cyclin D3, cyclin E2, phosphorylated cdc2, cyclin B1, cyclin A, phosphorylated wee1, p15, p18, p21, p27, β-actin의 항체는Cell Signaling(Danvers, MA, USA)에서 구입하였다.
유방암 세포인 MDA-MB-453은 한국 세포주은행(KCLB; Korean cell line bank, Seoul, Korea)에서 구입하여 사용하였다. 세포 배양에 사용된 RPMI1640, fetal bovine serum(FBS), penicillin-streptomycin solution은 WelGENE(Daegu, Korea)에서 구입하였다. Thiazolyl blue tetrazolium bromide(MTT), propidium iodide, RNase는 Sigma-Aldrich(St.
유방암 세포인 MDA-MB-453 세포는 10%의 FBS와 항생제(penicillin 50 U/ml, steptomycin 50 µg/ml)가 포함된 RPMI1640 배지에서 5% CO2, 37℃의 환경을 유지시켜 배양하였다.
유방암 세포인 MDA-MB-453은 한국 세포주은행(KCLB; Korean cell line bank, Seoul, Korea)에서 구입하여 사용하였다. 세포 배양에 사용된 RPMI1640, fetal bovine serum(FBS), penicillin-streptomycin solution은 WelGENE(Daegu, Korea)에서 구입하였다.
청국장에서 추출한 이소플라본은 유로코스텍(Eurocostech, Chungcheongnam-do, Korea)에서 받아서 사용하였다. 이소플라본을 추출한 방법은 다음과 같다.

데이터처리

실험 결과는 Tukey's multiple comparison test(SigmaStat, Jandel, Sna Rafael, CA, USA)로 검정하였으며, p값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였다.

이론/모형

5, 25, and 50 µg) for 24, 48, and 72 hr. Cell proliferations were determined using the MTT assay. *p<0.
단백질 발현은 western blotting으로 측정하였다. 세포는 protease inhibitor가 포함된 RIPA buffer[1% NP-40, 150 mM NaCl, 0.
세포 증식률을 측정하기 위하여 MTT assay를 사용하였다. 세포에 24, 48, 72시간 동안 이소플라본을 처리한 후, MTT를 첨가하였다.
이소플라본을 추출한 방법은 다음과 같다. 청국장에서 이소플라본을 추출하기 위하여 감압냉각추출법을 사용하였다. 건조된 청국장 가루를 분쇄하여 여가한 후 증류수를 첨가하여 혼합물을 만들었다.

성능/효과

등의 연구결과에 따르면, 150 µM의 daidzin, 또는 150 µM의 genistin을 3일동안 전립선암세포주인 LNCaP에 처리한 경우 정상군에 비하여 세포 증식 억제의 효과는 거의 없었다.²⁵⁾ 본 실험결과는 청국장의 주성분인 genistin과 daidzin의 단독처리에 비하여 청국장에서 추출한 이소플라본 복합성분이 암세포의 증식을 더욱 효과적으로 억제함으로써 항암효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
26) Annexin V staining으로 apoptosis의 발생 정도를 측정한결과 정상군에 비하여 이소플라본을 50 µg 처리한 경우 apoptotic cell의 발생이 증가했다.
27) 실험 결과 50 µg의 이소플라본을 72시간 동안 처리한 경우 정상군에 비해 cleavage PARP가 증가하였다(Fig. 3).
28) G1기와 관련된 단백질의 발현을 조사한 결과 50 µg의 이소플라본을 48시간 동안 처리한 경우 CDK6의 발현이 감소하였으며, 72시간 동안 처리한 경우 cyclin D1이 감소하였다.
6). CDK와 cyclin의 결합을 억제하는 CDK inhibitor의 발현을 조사한 결과 48시간 동안 이소플라본을 처리하는 경우 p18과 p21의 발현이 증가하였으며, 72시간 동안 처리한 경우 p15와 p21의 발현이 증가하였다(Fig. 7). 본 실험결과를 통해서 G2/M기와 관련된 단백질인 cyclin B1, cyclin A, phosphorylated wee1의 발현 조절로 인하여 세포 주기가 G2/M기에서 정체되고, 이를 통하여 이소플라본이 항암효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
7). 본 실험결과를 통해서 G2/M기와 관련된 단백질인 cyclin B1, cyclin A, phosphorylated wee1의 발현 조절로 인하여 세포 주기가 G2/M기에서 정체되고, 이를 통하여 이소플라본이 항암효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
이소플라본의 처리 농도와 시간이 증가함에 따라 세포증식이 유의적으로 억제되었으며, apoptosis의 발생도 정상군에 비하여 증가하였다. 세포 주기를 측정한 결과 G2/M기에서 세포주기가 억제되었고, 관련 단백질인 cyclin B1, cyclin A의 발현이 감소하였으며, phosphorylated wee1의 발현도 감소하였다. 뿐만 아니라 CDK inhibitor인 p15, p18, p21의 발현이 증가하였다.
5, 25, 50 µg의 이소플라본을 처리한 후 세포주기를 측정하였다. 실험 결과 G2/M기가 24시간 처리하였을 때 정상군인 9.7%에 비하여 27.4%로 증가하였고, 48시간 처리한 경우 28.5%, 72시간의 경우 34.1%로 증가하였다(Fig. 4). 이를 통해 이소플라본의 처리가 G2/M기에서 세포주기를 억제한다는 것을 확인하였으며, 이러한 결과는 이소플라본이 bladder cancer cell에서 G2/M arrest 를 유발한다는 Zhou, J.
5, 25, 50 µg을 처리한 후 24, 48, 72시간 후에 MTT assay를 시행하였다. 실험결과 정상군에 비하여 이소플라본을 처리한 실험군에서 세포증식이 유의적으로 억제되었으며, 처리 시간과 농도가 능가함에 따라 더욱 억제되었다. 50 µg 이소플라본을 24시간 동안 처리한 경우 66.
청국장에서 추출한 이소플라본 복합성분을 유방암 세포주인MDA-MB-453에 처리하였을 때의 항암효과를 조사하기 위하여 apoptosis와 세포주기 및 관련 기전을 살펴보았다. 이소플라본의 처리 농도와 시간이 증가함에 따라 세포증식이 유의적으로 억제되었으며, apoptosis의 발생도 정상군에 비하여 증가하였다. 세포 주기를 측정한 결과 G2/M기에서 세포주기가 억제되었고, 관련 단백질인 cyclin B1, cyclin A의 발현이 감소하였으며, phosphorylated wee1의 발현도 감소하였다.
농축액을 에탄올로 추출한 후 감압 농축하여 농축된 이소플라본을 얻었으며, 수분건조기를 통하여 진공상태에서 용매를 증발시켜 수분함량을 4% 이하로 만들었다. 최종적으로 생산된 이소플라본 분말은 이소플라본이 99% 이상,수분 5% 이하였다. 추출한 이소플라본 분말은 dimethyl sulfoxide (DMSO)에 용해하여 약물 처리 후 배지 내의 DMSO 농도가 0.

후속연구

뿐만 아니라 G2/M기에서 세포주기가 정체되었으며 이는 G2/M기와 관련된 단백질의 발현 조절 때문인 것으로 확인되었다. 본 연구결과를 통하여 청국장에서 추출한 이소플라본 복합성분이 청국장에 높은 비율로 함유되어 있는 daidzin 또는 genistin의 단독처리 경우보다 높은 항암효과를 나타낸다는 것을 밝혀내었으나, 항암제로써의 가능성을 살펴보기 위해서는 차후에 동물실험이 시행되어야 할 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	콩에 함유된 성분 중 암의 발병을 억제하는 기능을 하는 것은 무엇인가?	동양인의 경우 두부나 된장, 청국장, 낫토 등의 다양한 조리방법을 통하여 많은 양의 콩을 섭취하고 있다.1-3) 콩 안에 함유된 이소플라본, 아미노산, 식이섬유소, 미네랄, 비타민 등이 암의 발병을 억제하는 기능을 하는 것으로 알려져 있다.4,5) 특히 콩 속에 함유된 이소플라본은 플라보노이드의 한 종류로 식품 내에 적은 양으로 존재하나 미량으로 생체 내에서 다양한 작용을 한다.
	청국장에 존재하는 이소플라본 배당체는 무엇이 있는가?	청국장에는 많은 종류의 이소플라본과 이소플라본 배당체가 존재한다. 가장 많은 비율을 차지하는 것은 genistin(790 µg/g)과daidzin(865 µg/g)이며, 이외에도 daidzein, genistein이 있다.21) 청국장이나 청국장에서 추출한 물질에 관련된 연구는 항산화작용, 항염작용, 미백효과 등으로 한정되어 있다.
	이소플라본의 특징은 무엇인가?	4,5) 특히 콩 속에 함유된 이소플라본은 플라보노이드의 한 종류로 식품 내에 적은 양으로 존재하나 미량으로 생체 내에서 다양한 작용을 한다. 이소플라본은 여성호르몬의 에스트로겐과 구조적으로 유사하고 생물학적 작용이 유사해서 식물성 에스트로겐이라고 불린다. 그렇기 때문에 폐경기증후군, 골다공증의 치료에서 대체요법으로 사용될 가능성을 가지고 있으며, 낮은 농도에서는 세포의 활성산소를 억제하는 항산화 작용을 통해 암의 발생을 간접적으로 억제하는 효과도 가지고 있다.6-10)

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

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용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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