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문제 정의
- 현재까지 두정엽 뒤쪽에 위치하는 쐐기앞소엽은 시공간을 형상화하는 기억력, 집중적 또는 일화적 기억력(episodic memory), 반추적 자기인식(reflective self-awareness)과 같은 의식 등에 관련된 정보를 처리하는 것으로 보고되었다[20-22]. 따라서 본 연구는 뇌 자기공명영상에서 쐐기앞소엽의 피질 두께가 뚜렷하게 감소하는 소견을 보이면서 신경 심리 선별검사에서 시공간 영역 및 기억력 영역의 인지 기능이 저하되는 경우 경도인지장애를 동반한 파킨슨병을 의심할 수 있는 진단적 기준을 마련할 수 있을 것으로 판단하였다.
- 따라서 본 연구는 파킨슨병으로 최초 진단 받고 경도인지장애가 동반된 환자를 대상으로 뇌 자기공명영상에서 인지 영역에 대한 대뇌 피질 두께를 측정하고 신경심리검사 결과와 비교하여 신경해부학적 상관관계를 규명하고자 하였다.
제안 방법
- Table 5. Results of the correlation analysis between the visuospatial ability and right-inferiortemporal lobe in the PD-MCI group.
- 1에 제시하였다. 뇌 자기공명영상에서 대뇌 피질 두께 분석법을 이용한 파킨슨병의 경도인지장애 환자의 신경해부학적 상관관계를 규명하기 위하여 세포구축학적(cytoarchitectonic)으로 대뇌 피질을 52개 영역으로 구분한 브로드만(Brodmann) 영역을 기준으로 주의력 영역, 언어 영역, 시공간 영역, 기억력 영역, 전두엽 집행 기능 영역의 5개 영역에 대한 인지 기능 평가를 시행하였다. 또한 집단적 인지 기능 평가 수준을 통제하기 위하여 임상치매척도(clinical dementia rating scale.
- 유한 요소(mesh)를 이용한 표면 모델 처리 후 표면 확장으로 팽창된 뇌 반구를 모델링하여 대뇌 피질을 연질막 및 백색질로 재구성함으로써 연질막과 백색질의 표면적 간 유클리디안 거리(Euclidean distance)를 대뇌피질 두께로 정의하였다. 뇌 자기공명영상에서 대뇌피질 두께 측정은 주의력 영역, 언어 영역, 시공간 영역, 기억력 영역, 전두엽 집행 기능 영역의 5개 영역에 대한 신경심리검사 결과와 신경해부학적 상관관계를 규명하기 위하여 전두엽, 측두엽, 후두엽, 그리고 두정엽에서 각각 측정하였다.
- 대뇌 피질 두께 분석은 회색질과 백색질의 경계 및 연질막(Pia mater)에 대한 기하학적 정밀 모델과 위상기하학적 보정의 재구성 등의 패턴 분석을 기반으로 상호 대상 정합 계산(inter-subject registration), 대뇌 피질 두께 및 표면적 분석, 뇌 주름(brain folding) 정도를 측정할 수 있는 프리서퍼(Freesurfer Ver. 5.1, MGH: Massachusetts General Hospital, Boston MA, USA)를 통해 수행되었다. Fig.
- 정규화된 표준 공간(Talairach template)에서 T1 영상을 정렬하고 프리서퍼 내 watershed 기능을 이용하여 뇌를 제외한 영역(skull, eyes, neck, dura)을 제거하고 백색질 영역의 분할을 위하여 삼각 모자이크화(triangular tesselation) 및 편평화(smoothing) 작업을 수행하였다. 유한 요소(mesh)를 이용한 표면 모델 처리 후 표면 확장으로 팽창된 뇌 반구를 모델링하여 대뇌 피질을 연질막 및 백색질로 재구성함으로써 연질막과 백색질의 표면적 간 유클리디안 거리(Euclidean distance)를 대뇌피질 두께로 정의하였다. 뇌 자기공명영상에서 대뇌피질 두께 측정은 주의력 영역, 언어 영역, 시공간 영역, 기억력 영역, 전두엽 집행 기능 영역의 5개 영역에 대한 신경심리검사 결과와 신경해부학적 상관관계를 규명하기 위하여 전두엽, 측두엽, 후두엽, 그리고 두정엽에서 각각 측정하였다.
- 획득한 뇌 자기공명영상의 원본 데이터(raw data)를 입력한 후 RF(radio frequency) 코일 및 와전류(eddy currents)의 비일률적 신호강도 보상을 위한 신호강도 보정(intensity bias correction)과 신호강도를 정규화(normalization) 하였다. 정규화된 표준 공간(Talairach template)에서 T1 영상을 정렬하고 프리서퍼 내 watershed 기능을 이용하여 뇌를 제외한 영역(skull, eyes, neck, dura)을 제거하고 백색질 영역의 분할을 위하여 삼각 모자이크화(triangular tesselation) 및 편평화(smoothing) 작업을 수행하였다. 유한 요소(mesh)를 이용한 표면 모델 처리 후 표면 확장으로 팽창된 뇌 반구를 모델링하여 대뇌 피질을 연질막 및 백색질로 재구성함으로써 연질막과 백색질의 표면적 간 유클리디안 거리(Euclidean distance)를 대뇌피질 두께로 정의하였다.
- 2는 프리서퍼를 이용한 대뇌 피질 두께 분석 과정을 보여준다. 획득한 뇌 자기공명영상의 원본 데이터(raw data)를 입력한 후 RF(radio frequency) 코일 및 와전류(eddy currents)의 비일률적 신호강도 보상을 위한 신호강도 보정(intensity bias correction)과 신호강도를 정규화(normalization) 하였다. 정규화된 표준 공간(Talairach template)에서 T1 영상을 정렬하고 프리서퍼 내 watershed 기능을 이용하여 뇌를 제외한 영역(skull, eyes, neck, dura)을 제거하고 백색질 영역의 분할을 위하여 삼각 모자이크화(triangular tesselation) 및 편평화(smoothing) 작업을 수행하였다.
대상 데이터
- 대뇌 피질 두께 분석을 위하여 사용된 장비는 3.0T MR(Achieva 3.0T TX, Philips, netherlands) 장비를 사용하였으며 데이터 수신을 위한 16채널 다중 코일(Sense-NV-16 coil, Philips, netherlands)을 사용하였다. 일반적 뇌 자기공명영상을 획득하기 위하여 펄스 시퀀스는 T1 및 T2 강조 영상(T1- and T2-weighted image)과 뇌척수액 소거 영상(fluid attenuation inversion recovery.
- PD-NC: 39명)을 대상으로 하였다. 모든 대상자는 뇌 자기공명영상 검사를 시행하였으며 대뇌 피질 두께를 비교하기 위한 대조군으로써 연령 및 성별 분포를 일치시킨 정상인 그룹 32명을 추가 선정하였다.
- 본 연구는 2011년 05월부터 2012년 12월까지 부산 소재 일개 대학병원 신경과 파킨슨병 센터를 내원한 환자 중에서 과거 약물 복용력이 없고 파킨슨병으로 최초 진단 받고 신경심리검사를 시행한 78명(경도인지장애군, Parkinson's disease with mild cognitive impairment. PD-MCI: 39명; 비인지장애군, Parkinson's disease with normal cognition. PD-NC: 39명)을 대상으로 하였다.
데이터처리
- , Chicago, USA)을 이용하여 분석 하였다. 대상자의 일반적 특성 및 모든 정량적 변수들은 평균과 표준편차를 구하였으며 종속 변수들은 카이제곱검정(Chi square test) 또는 휘셔의 정확 검정(Fisher exact test)으로 도수와 백분율을 표시하였다. 신경심리검사에서 경도인지장애군과 비인지장애군의 상관관계와 신경심리검사와 뇌 자기공명영상에서 대뇌 피질 두께의 상관관계는 독립표본 T 검증 또는 피어슨 상관분석(Pearson correlation coefficient)을 실시하였으며 수집된 자료의 유의 수준은 p<0.
- 신경심리검사에서 경도인지장애군과 비인지장애군의 상관관계와 신경심리검사와 뇌 자기공명영상에서 대뇌 피질 두께의 상관관계는 독립표본 T 검증 또는 피어슨 상관분석(Pearson correlation coefficient)을 실시하였으며 수집된 자료의 유의 수준은 p<0.05에서 검증하였다.
이론/모형
- 0T TX, Philips, netherlands) 장비를 사용하였으며 데이터 수신을 위한 16채널 다중 코일(Sense-NV-16 coil, Philips, netherlands)을 사용하였다. 일반적 뇌 자기공명영상을 획득하기 위하여 펄스 시퀀스는 T1 및 T2 강조 영상(T1- and T2-weighted image)과 뇌척수액 소거 영상(fluid attenuation inversion recovery. FLAIR) 기법을 사용하였다. 추가적으로 3차원 T1 시상면(sagittal)을 획득하였으며 본 연구에 사용된 파라메터는 Table 1에 제시하였다.
성능/효과
- 3은 Linux-centos 4에서 가동되는 프리서퍼에서대뇌 피질 두께 분석을 위한 영상 전처리 과정을 보여준다. 3차원 T1 영상에서 대뇌 피질 두께를 측정한 결과 빨간색으로 표시된 영역은 대조군(정상인 그룹)과 비교하여 두 실험군(경도인지장애군과 비인지장애군)의 대뇌 피질 두께가 감소되었다는 것을 의미한다. 대뇌 피질 두께는 대조군보다 두 실험군에서 통계적으로 유의하게 감소되었으며 두 실험군간 두께 차이는 좌·우측 쐐기앞소엽(left and right precuneus), 우하측두엽(right-inferiortemporal lobe)에서 비인지장애군과 비교하여 경도인지장애를 동반한 파킨슨병 환자의 대뇌피질 두께가 통계적으로 유의하게 감소되었다(p<0.
- 경도인지장애를 동반한 파킨슨병 환자는 인지장애를 동반하지 않는 파킨슨병 환자와 비교하여 주의력(attention) 영역, 언어(language) 영역, 시공간(visuospatial ability) 영역, 기억력(memory) 영역, 그리고 전두엽 집행 기능(Frontal/executive functions) 영역에 대한 인지 기능 평가 점수가 낮게 나타났으며 5개 영역 중에서 시공간 및 기억력 영역 검사에 대한 두 실험군의 인지 기능 평가 결과는 통계적으로 유의하였다(p<0.05).
- 그러나 기억력 검사 결과와 우측 쐐기앞소엽에 대한 대뇌 피질 두께 감소의 상관관계 계수는 약한 선형관계 또는 거의 무시될 수 있는 선형관계를 나타냈으며 통계적으로 유의하지 않았다(r<±0.1 또는 r<±0.3, p>0.05).
- 대뇌 피질 두께는 대조군보다 두 실험군에서 통계적으로 유의하게 감소되었으며 두 실험군간 두께 차이는 좌·우측 쐐기앞소엽(left and right precuneus), 우하측두엽(right-inferiortemporal lobe)에서 비인지장애군과 비교하여 경도인지장애를 동반한 파킨슨병 환자의 대뇌피질 두께가 통계적으로 유의하게 감소되었다(p<0.05).
- 대뇌 피질 두께의 감소를 나타내는 다른 신경해부학적 영역은 시공간 또는 기억력 영역에 대한 검사 결과와 뚜렷한 양적 선형관계를 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.05).
- 또한 뇌 자기공명 3차원 T1 영상에서 대뇌 피질 두께를 분석한 결과 통계적으로 유의한 두께 감소를 나타낸 신경해부학적 영역은 좌·우측 쐐기앞소엽(left and right precuneus), 우하측두엽(right-inferiortemporal lobe)으로 나타났으며 좌측 쐐기앞소엽의 피질 두께 감소는 신경심리검사에서 언어 및 시각 기억력 영역에 대한 즉시회상과 지연회상 결과와 뚜렷한 양적 선형관계를 보였다(Pearson correlation coefficient. r>±0.5).
- 또한 두 실험군간 대뇌 피질 두께 차이를 나타내는 신경해부학적 영역의 면적을 측정한 결과 우하측두엽은 5.63±1.83mm2, 우측 쐐기앞소엽은 4.51±0.94mm2, 그리고 좌측 쐐기앞소엽은 2.26±1.06mm2의 차이를 보였으며 탈라이락(Talairach) 좌표계 위치가 X, Y, Z 방향으로 각각 48.80, -32.10, -23.00인 우하측두엽은 회전 영상에서 선명하게 관찰할 수 있었다(Table 4).
- 특히 언어 및 시각 기억력 영역에 대한 신경심리검사와 신경해부학적으로 좌측 쐐기앞소엽의 상관관계가 있었다. 본 연구를 통하여 복셀 기반의 형태 측정법(voxel-based morphometry. VBM)을 이용한 기존 분석법을 탈피하여 대뇌 피질에 대한 상호 대상 정합 분석법(inter-subject registration)의 계산과 대뇌 피질의 두께 및 표면적, 그리고 접힘 정도를 측정하여 신경심리검사 결과의 상관관계를 분석함으로써 경도인지장애를 동반한 파킨슨병 환자의 진단적 기준을 마련할 수 있었다. 추가적으로 항 파킨슨 약제를 사용하기 전 최초로 진단된 파킨슨병 환자의 인지 기능을 평가함으로써 항 파킨슨 약제에 의한 인지 기능의 변화를 배제할 수 있으며 파킨슨병 자체에 의한 인지 기능 장애를 정확히 연구할 수 있을 것으로 판단되었다.
- 본 연구에서 경도인지장애를 동반한 파킨슨병 환자는 비인지장애군과 비교하여 5개 영역의 인지 기능 평가 점수가 대부분 낮게 나타났으며 시공간(visuospatialability) 영역에 대한 레이 복합 도형 모사 속도(Rey complex figure test. RCFT)와 기억력(memory) 영역에 대한 언어 기억력(verbal memory) 및 시각 기억력(visual memory) 능력이 현저하게 낮아지는 것을 알 수 있었다. Yarnall 등[16], [17]의 연구에서 경도인지장애를 동반한 파킨슨병 환자의 대부분은 기억력 저하가 특징적으로 나타나며 기억력의 손상 정도에 따라 기억상실형 경도인지장애(amnestic MCI)와 비기억상실형 경도인지장애(non-amnestic MCI)로 구분하였으며 기억상실형 경도인지장애의 경우 알츠하이머병(Alzheimer's disease)으로 비기억상실형 경도인지장애의 경우 전두엽 또는 측두엽의 변성이나 레비소체 치매(dementia with Lewy body)로 이행할 확률이 높다고 보고하였다.
- 시공간 영역 검사에 대한 레이 복합 도형 모사 속도와 우하측두엽에 대한 피질 두께 감소의 상관관계 계수(r)는 0.507로 뚜렷한 양적 선형관계를 가졌으나 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.05).
후속연구
- 신경심리검사는 임상적으로 표준화된 방법에 의해 진행되기 때문에 객관성이 높고 건강보험 적용에 따른 환자 본인 부담금이 적다는 장점이 있으나 검사 시간이 환자에 따라 2시간 내지 2시간 30분 정도 소요된다는 단점이 있다. 그러나 뇌 자기공명영상은 약 10분 이내의 주사 시간(scan time)으로 분석에 필요한 환자의 초기 데이터(raw data)를 획득함으로써 신경해부학적 영상 분석이 가능하고 다양한 펄스 시퀀스를 사용함으로써 질환을 특성화할 수 있다는 장점이 있으나 초기 검사 비용이 신경심리검사에 비하여 고가이고 초기 데이터의 후처리 과정의 정형화된 표준이 확립되지 않은 것은 추가적 연구가 필요할 것이다.
- VBM)을 이용한 기존 분석법을 탈피하여 대뇌 피질에 대한 상호 대상 정합 분석법(inter-subject registration)의 계산과 대뇌 피질의 두께 및 표면적, 그리고 접힘 정도를 측정하여 신경심리검사 결과의 상관관계를 분석함으로써 경도인지장애를 동반한 파킨슨병 환자의 진단적 기준을 마련할 수 있었다. 추가적으로 항 파킨슨 약제를 사용하기 전 최초로 진단된 파킨슨병 환자의 인지 기능을 평가함으로써 항 파킨슨 약제에 의한 인지 기능의 변화를 배제할 수 있으며 파킨슨병 자체에 의한 인지 기능 장애를 정확히 연구할 수 있을 것으로 판단되었다.
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