방사선 돌연변이 블랙베리 추출물의 사염화탄소(Carbon Tetrachloride, CCl4) 투여에 의한 흰쥐의 간 손상에 대한 보호 효과 Protective Effects of Radiation-induced Blackberry Mutant Extract on Carbon Tetrachloride (CCl4)-induced Liver Injury in Sprague-Dawley Rats원문보기
본 연구에서는 흰쥐 SD rats에서 $CCl_4$로 유도된 간 손상에 미치는 방사선 돌연변이 블랙베리${\gamma}$-B201 추출물의 간 기능 개선 효과에 대하여 알아보고자 하였다. ${\gamma}$-B201 추출물을 경구 투여 시 SD rats에 $CCl_4$ 처리로 인해 증가된 혈청 AST, ALT 농도를 억제함을 확인하였다. 나아가 지질과산화 대사산물인 MDA의 농도를 억제함을 확인하였고, 조직염색 관찰 결과 손상된 간 조직을 ${\gamma}$-B201 추출물에 의해 회복되는 것을 확인하였다. Comet assay를 통해 DNA 손상정도를 분석한 결과, $CCl_4$로 인해 유발된 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상을 ${\gamma}$-B201 추출물의 경구 투여로 인하여 유의적으로 감소시켰다. $CCl_4$ 처리로 인해 감소된 SOD, CAT, GPx, GR의 항산화 효소 활성이 증가함을 확인하였다. 이러한 결과로 볼 때 방사선 돌연변이 ${\gamma}$-B201 추출물은 항산화 효소 활성을 증가시킴으로써 $CCl_4$에 의해 손상된 SD rat의 간 조직을 보호하는 것으로 판단되며, 방사선 돌연변이 ${\gamma}$-B201은 간 손상 보호 및 간 기능 개선 효과를 갖는 기능성 소재로 활용되어질 수 있을 것으로 사료된다.
본 연구에서는 흰쥐 SD rats에서 $CCl_4$로 유도된 간 손상에 미치는 방사선 돌연변이 블랙베리 ${\gamma}$-B201 추출물의 간 기능 개선 효과에 대하여 알아보고자 하였다. ${\gamma}$-B201 추출물을 경구 투여 시 SD rats에 $CCl_4$ 처리로 인해 증가된 혈청 AST, ALT 농도를 억제함을 확인하였다. 나아가 지질과산화 대사산물인 MDA의 농도를 억제함을 확인하였고, 조직염색 관찰 결과 손상된 간 조직을 ${\gamma}$-B201 추출물에 의해 회복되는 것을 확인하였다. Comet assay를 통해 DNA 손상정도를 분석한 결과, $CCl_4$로 인해 유발된 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상을 ${\gamma}$-B201 추출물의 경구 투여로 인하여 유의적으로 감소시켰다. $CCl_4$ 처리로 인해 감소된 SOD, CAT, GPx, GR의 항산화 효소 활성이 증가함을 확인하였다. 이러한 결과로 볼 때 방사선 돌연변이 ${\gamma}$-B201 추출물은 항산화 효소 활성을 증가시킴으로써 $CCl_4$에 의해 손상된 SD rat의 간 조직을 보호하는 것으로 판단되며, 방사선 돌연변이 ${\gamma}$-B201은 간 손상 보호 및 간 기능 개선 효과를 갖는 기능성 소재로 활용되어질 수 있을 것으로 사료된다.
The objective of the present study was to investigate the protective effects of anthocyanin-enriched extract from radiation-induced blackberry (Rubus fruticosus L.) mutant (${\gamma}$-B201) against carbon tetrachloride ($CCl_4$)-induced liver injury in Spargue-Dawley (SD) rats....
The objective of the present study was to investigate the protective effects of anthocyanin-enriched extract from radiation-induced blackberry (Rubus fruticosus L.) mutant (${\gamma}$-B201) against carbon tetrachloride ($CCl_4$)-induced liver injury in Spargue-Dawley (SD) rats. The in vivo results show that ${\gamma}$-B201 attenuated the levels of serum aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and liver lipid peroxidation in $CCl_4$-treated SD rats. Histopathological examination of rat livers showed that ${\gamma}$-B201 reduced the incidence of liver lesions induced by $CCl_4$. Moreover, ${\gamma}$-B201 prevented DNA damage in $CCl_4$-treated SD rats. Furthermore, administration of ${\gamma}$-B201 significantly increased the activity of antioxidant enzymes, such as superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and glutathione reductase (GR), in $CCl_4$-treated rat livers. In conclusion, the present study suggests that ${\gamma}$-B201 blackberry extract protects the liver from $CCl_4$-induced hepatic damage through an antioxidant mechanism. Therefore, ${\gamma}$-B201 blackberry may be functional food material for human health.
The objective of the present study was to investigate the protective effects of anthocyanin-enriched extract from radiation-induced blackberry (Rubus fruticosus L.) mutant (${\gamma}$-B201) against carbon tetrachloride ($CCl_4$)-induced liver injury in Spargue-Dawley (SD) rats. The in vivo results show that ${\gamma}$-B201 attenuated the levels of serum aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and liver lipid peroxidation in $CCl_4$-treated SD rats. Histopathological examination of rat livers showed that ${\gamma}$-B201 reduced the incidence of liver lesions induced by $CCl_4$. Moreover, ${\gamma}$-B201 prevented DNA damage in $CCl_4$-treated SD rats. Furthermore, administration of ${\gamma}$-B201 significantly increased the activity of antioxidant enzymes, such as superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and glutathione reductase (GR), in $CCl_4$-treated rat livers. In conclusion, the present study suggests that ${\gamma}$-B201 blackberry extract protects the liver from $CCl_4$-induced hepatic damage through an antioxidant mechanism. Therefore, ${\gamma}$-B201 blackberry may be functional food material for human health.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 안토시아닌 색소인 C3G가 다량으로 함유되어 있는 돌연변이 블랙베리 γ-B201 추출물을 이용하여 산화적 스트레스를 유발하는 CCl4를 처리한 Sprague-Dawley(SD) rats에 대한 γ-B201 추출물의 간 보호효과 및 항산화 효소 활성을 검증함으로써 간 기능 개선 효과를 확인하였다.
본 연구에서는 흰쥐 SD rats에서 CCl4로 유도된 간 손상에 미치는 방사선 돌연변이 블랙베리 γ-B201 추출물의 간 기능 개선 효과에 대하여 알아보고자 하였다.
제안 방법
γ-B201 추출물의 간 기능 조절에 대한 실험을 위하여 실험동물은 생후 5주령의 수컷 Sprague-Dawley계 수컷 흰쥐를 Orient Bio(Iksan, Korea)에서 구입하여 첨단방사선연구소 동물 사육실에서 식이 및 일정한 조건(23±2℃, 습도 50±5%, 명암 12시간)으로 1주일간 환경 적응을 시켰다. 1주의 적응기간 후 난괴법에 따라 군당 6마리씩 3군으로 나누었다. 실험군은 대조군, carbon tetrachloride(CCl4) 처리군, CCl4+γ-B201 추출물 200 mg/kg 처리군으로 나누어일정한 시간에 γ-B201 추출물을 1일 1회 총 7회 경구 투여하였다.
95%, 100%에 2번씩 담근 뒤 xylene에 5분씩 3번 담그고 mount solution과 xylene을 1:1로 혼합한 뒤 염색이 끝난 조직에 혼합용액을 35 μL를 떨어뜨리고 cover glass로 씌워 봉입한 후 형광현미경(×200, ECLIPSE TE2000-E, Nikon, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다.
Aspartate aminotransferse(AST) 및 alanine aminotransferase(ALT)의 농도는 Biovision(Milpitas, CA, USA)사의 AST 및 ALT activity colorimetric assay kit를 이용하여 제조사에서 권장하는 실험방법에 따라서 측정하였다.
이상의 모든 과정은 빛에 의한 추가적인 DNA 손상을 막기 위해 어두운 조명상태에서 수행하였다. CCD 카메라가 부착된 형광현미경(Leica DM2500, Wetzlar, Germany)을 사용하여 관찰하였으며, 세포의 DNA 손상 정도는 Komet 5.5 이미지분석 프로그램(Kinetic Imaging Ltd, Liverpool, UK)을 통해 각 시료마다 준비된 2개의 slide에서 100개의 세포를 무작위로 선택하여 측정하였다.
CCl4를 처리하여 급성 간 손상을 유발시키고 간 조직의 지질과산화 반응에 대한 γ-B201추출물의 지질과산화 반응의 억제 정도를 확인하기 위하여 MDA 농도를 측정하였다(Fig. 2A).
적출한 간장을 10% 포르말린에 18시간 동안 고정을 한 후 흐르는 물에 12시간 동안 수세하였다. Ethanol 70%, 80%, 90%, 95%, 95% 순으로 한 시간씩 담그고, 95%에서 overnight 한 후 다시 100%에 3회에 걸쳐 각각 한 시간씩 담가 탈수 과정을 하였다. Xylene에 3회에 걸쳐 각각 한 시간씩 담가 투명과정을 마친 후 xylene : paraffin=2:1, xylene : paraffin=1:1, xylene : paraffin=1:2, onlyparaffin에 한 시간씩 담그고, only paraffin에 12시간 담가 파라핀을 침투시킨 뒤 포매과정을 통해 parffin block을 제조하였다.
Malondyaldehyde(MDA)는 OxiSelectTM MDA ELISA kit(Cell Biolabs, Inc., San Diego, CA, USA)를 이용하였으며, 제조사에서 권장하는 실험방법에 따라서 측정하였다.
SD rat에 CCl4 처리에 의하여 간 조직의 산화적 DNA 손상에 대한 γ-B201 추출물의 DNA 보호 효과를 확인하기 위하여 comet assay를 실시하였으며 실험 결과는 Fig. 3과 같다.
Ethanol 70%, 80%, 90%, 95%, 95% 순으로 한 시간씩 담그고, 95%에서 overnight 한 후 다시 100%에 3회에 걸쳐 각각 한 시간씩 담가 탈수 과정을 하였다. Xylene에 3회에 걸쳐 각각 한 시간씩 담가 투명과정을 마친 후 xylene : paraffin=2:1, xylene : paraffin=1:1, xylene : paraffin=1:2, onlyparaffin에 한 시간씩 담그고, only paraffin에 12시간 담가 파라핀을 침투시킨 뒤 포매과정을 통해 parffin block을 제조하였다. 포매된 paraffin block을 6 μm의 두께로 삭정한 뒤 60℃ dry oven에 1시간 동안 넣은 후 xylene에 10분간 3번 탈 paraffin 과정을 거치고, ethanol 100%, 95%, 90%,80%, 70%에 각각 15번씩 담근 후 흐르는 물에 10분간 수세하였다.
γ-B201 추출물의 농도는 이전에 보고한 원품종V-9의 농도와 비교하여 결정하였다(13). 대조군 및 CCl4처리군은 동일한 용량의 증류수를 동일한 기간 동안 동일한 방법으로 경구 투여하였다. 올리브 오일에 희석한 50% CCl4를 γ-B201 추출물 마지막 투여 1시간 후 2 mL/kg의농도로 복강 투여하였고 18시간 절식시킨 뒤 희생하였다.
따라서 CCl4 처리에 의해 유발된 간 손상에 대한 γ-B201 추출물의 간 보호 기전을 확인하기 위하여 항산화 효소계 물질인SOD, CAT, GPx, GR의 활성을 측정하였다.
따라서 본 실험에서는 CCl4를 처리하여 급성 간 손상이 유발된 실험동물의 혈청 AST, ALT의 농도를 측정하여 γ-B201 추출물에 대한 간 기능 조절 효과를 확인하였다.
1% SDS)에 담가 4℃에서 1시간 동안세포를 용해시켰다. 세포 용해가 끝난 후, slide를 electrophoresis tank에 올려놓고 TAE buffer를 채워 4 V, 21 mA에서 25분 동안 전기영동을 시행하였다. 전기영동이 끝난후 slide를 증류수에서 세척하고 실온에서 건조하였다.
실험군은 대조군, carbon tetrachloride(CCl4) 처리군, CCl4+γ-B201 추출물 200 mg/kg 처리군으로 나누어일정한 시간에 γ-B201 추출물을 1일 1회 총 7회 경구 투여하였다.
실험동물의 CCl4 처리에 따른 DNA 손상 정도를 확인하기 위하여 적출된 간장을 PBS로 2회 세척한 후 lysis buffer(20 mM EDTA, 10% DMSO)를 첨가하여 잘게 자른다. 잘게 자른 간장을 filter로 여과한 후 실온 15,000 rpm에서 2분간 원심분리 한다.
올리브 오일에 희석한 50% CCl4를 γ-B201 추출물 마지막 투여 1시간 후 2 mL/kg의농도로 복강 투여하였고 18시간 절식시킨 뒤 희생하였다.
이후 slide를 10 mg/mL의 propidium iodide에 담가 10분 동안 염색한 후 증류수로 조심히 세척하였다. 이상의 모든 과정은 빛에 의한 추가적인 DNA 손상을 막기 위해 어두운 조명상태에서 수행하였다. CCD 카메라가 부착된 형광현미경(Leica DM2500, Wetzlar, Germany)을 사용하여 관찰하였으며, 세포의 DNA 손상 정도는 Komet 5.
조직염색은 H&E stain(Hematoxylin & Eosin)으로 실시하였다.
포매된 paraffin block을 6 μm의 두께로 삭정한 뒤 60℃ dry oven에 1시간 동안 넣은 후 xylene에 10분간 3번 탈 paraffin 과정을 거치고, ethanol 100%, 95%, 90%,80%, 70%에 각각 15번씩 담근 후 흐르는 물에 10분간 수세하였다.
대상 데이터
γ-B201 추출물의 간 기능 조절에 대한 실험을 위하여 실험동물은 생후 5주령의 수컷 Sprague-Dawley계 수컷 흰쥐를 Orient Bio(Iksan, Korea)에서 구입하여 첨단방사선연구소 동물 사육실에서 식이 및 일정한 조건(23±2℃, 습도 50±5%, 명암 12시간)으로 1주일간 환경 적응을 시켰다.
본 실험에 사용된 블랙베리는 원품종(블랙베리 메이플)V-9계통의 기내배양체에 60Co 감마선을 80 Gy 선량으로 조사하여 돌연변이를 발생시킨 후 육성하였으며, 원품종보다 개화기가 빠르고 당도와 C3G 함량이 10% 이상 증가한 돌연변이 블랙베리 γ-B201 품종을 한국원자력연구원 방사선육종연구팀 김동섭 박사로부터 제공받아 실험에 사용하였다.
데이터처리
모든 실험결과는 평균±표준편차로 나타내었으며, 통계적 유의성에 대한 검증은 SAS(Statistical Analysis System V9.3, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) 프로그램을 이용하여 분산분석(ANOVA)으로 검증한 후, P<0.05 수준에서 통계적으로 유의적인 차이가 보일 때 평균값 간의 차이를 Duncan의 다중범위 검정으로 비교 분석하여 각 군 간의 유의성을 검정하였다.
성능/효과
γ-B201 추출물을 경구 투여 시 SD rats에 CCl4 처리로 인해 증가된 혈청 AST, ALT 농도를 억제함을 확인하였다.
Comet assay를 통해 DNA 손상정도를 분석한 결과, CCl4로 인해 유발된 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상을 γ-B201 추출물의 경구 투여로 인하여유의적으로 감소시켰다. CCl4 처리로 인해 감소된 SOD, CAT, GPx, GR의 항산화 효소 활성이 증가함을 확인하였다. 이러한 결과로 볼 때 방사선 돌연변이 γ-B201 추출물은 항산화 효소 활성을 증가시킴으로써 CCl4에 의해 손상된SD rat의 간 조직을 보호하는 것으로 판단되며, 방사선 돌연변이 γ-B201은 간 손상 보호 및 간 기능 개선 효과를 갖는 기능성 소재로 활용되어질 수 있을 것으로 사료된다.
CCl4 처리에 의해 유발된 급성 간 손상으로 인한 과산화지질 반응의 대사산물인MDA 농도가 약 152%로 증가였으나 γ-B201 추출물을 경구 투여한 군에서의 MDA 농도는 약 105%로 유의적으로 감소하였다.
CCl4를 처리하여 간 독성을 유발시킨SD rat의 혈청 AST, ALT 농도는 각각 약 337%와 약 326%였으나 γ-B201 추출물을 경구 투여한 군에서 AST 농도는 약 208%로 유의적으로 감소하였고(Fig. 1A), ALT 농도 역시 약 110%로 유의적으로 감소하였다(Fig. 1B).
CCl4를 처리한 군에서의 tail length와 olive tail moment를 측정한 결과 크게 증가한 것을 보였으나, γ-B201추출물을 경구 투여한 군에서는 손상된 DNA 움직임이 유의적으로 감소하였으며(Fig. 3A), olive tail moment 역시 γ-B201 추출물을 경구 투여한 군에서 감소되었다(Fig. 3B).
Comet assay를 통해 DNA 손상정도를 분석한 결과, CCl4로 인해 유발된 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상을 γ-B201 추출물의 경구 투여로 인하여유의적으로 감소시켰다.
또한 H&E staining을 통해 CCl4 처리로 인하여간 조직이 손상되는 것을 확인하였다. Control 군은 간 구조와 형태가 잘 유지되어 있고 세포질과 원형의 핵이 모두 뚜렷하며, 세포의 괴사를 찾아볼 수 없는 정상적인 간 조직을 보였다. CCl4 처리군은 괴사된 간세포를 확인할 수 있으며 경미한 fibrin으로 형태를 유지하고 염증세포의 출현이 뚜렷하게 관찰되었다.
GPx(Fig. 4C)는 CCl4 처리에 의해 약 79%로 감소한 것을 γ-B201 추출물 투여군은 약 102%로 증가하였고 GR(Fig. 4D)은 CCl4 처리에 의해 약 45%로 감소한 것을 γ-B201 추출물 투여군에서는 약 102%로 증가하였다.
SOD 활성측정 결과(Fig. 4A), CCl4를 처리한 군에서는 대조군과 비교하여 SOD 활성이 약 68%로 감소하였으나 γ-B201 추출물을 경구 투여한 군에서의 SOD 활성은 약 91%로 증가하였다.
나아가 지질과산화 대사산물인 MDA의 농도를 억제함을 확인하였고, 조직염색 관찰 결과 손상된 간 조직을 γ-B201 추출물에 의해 회복되는 것을 확인하였다.
따라서 CCl4 처리에 의하여 유발된 급성 간 손상에 의해 방출되는 혈청 AST 및 ALT농도는 γ-B201 추출물의 경구 투여로 인해 감소되는 것으로 보아 γ-B201 추출물이 간 손상을 억제시키는 것으로 확인되었으며, γ-B201 추출물은 간 기능 조절 효과에 관여한다고 사료되고 원품종보다 더 나은 효능을 나타낼 것으로 생각된다.
본 실험 결과는 Cho 등(13)이 보고한 선행 연구 결과와 비교하였을 때, 블랙베리 메이플 원품종의 ALT 억제 농도보다 더 낮은 농도에서 신품종 블랙베리 γ-B201 추출물이 간 손상을 억제하는 것으로 나타났다.
이러한 결과로 볼 때 방사선 돌연변이 γ-B201 추출물은 항산화 효소 활성을 증가시킴으로써 CCl4에 의해 손상된SD rat의 간 조직을 보호하는 것으로 판단되며, 방사선 돌연변이 γ-B201은 간 손상 보호 및 간 기능 개선 효과를 갖는 기능성 소재로 활용되어질 수 있을 것으로 사료된다.
후속연구
하지만 야생종과 재배종의 항산화 효능 및 폴리페놀과 안토시아닌 함량은 상이한 것으로 보고되었다(27,28). 본 실험의 효능 차이 또한 돌연변이 블랙베리와 원품종 간에 포함된 성분의 함량 차이 때문인지 향후 연구가 필요할 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
나무딸기류에 포함되는 종류는?
나무딸기류에는 블랙베리(blackberry, Rubus fruticosus L.), 복분자(Rubus coreanus), 멍석딸기(Rubus parvifolius) 등이 있으며, 블랙베리 중에 가시 없는 블랙베리는 가시가 없기 때문에 수확 시 편리하며, 열매는 기존 복분자보다 3~4배 크고 맛 또한 복분자와 차이가 있는 것으로 알려져 있다(1). 블랙베리, 포도, 양배추, 라즈베리, 복분자 등은 붉은색을 나타내는 안토시아닌계 색소인 cyanidin-3-Oglucoside(C3G)가 다량으로 존재하고 있다(2).
생체 내 미토콘드리아에서 에너지 대사를 통해 생성되는 것은?
모든 생물체는 미토콘드리아에서 에너지 대사를 통해 ATP를 생성한다. 이러한 에너지 대사과정 중 ATP를 형성하는 산화 인산화 과정 중에 반응성이 강한 free radical이 생성되며 대표적인 것들로는 reactive nitrogen species(RNS)와 reactive oxygen species(ROS)가 있다(3).
reactive oxygen species에는 어떤 것들이 있는가?
이러한 에너지 대사과정 중 ATP를 형성하는 산화 인산화 과정 중에 반응성이 강한 free radical이 생성되며 대표적인 것들로는 reactive nitrogen species(RNS)와 reactive oxygen species(ROS)가 있다(3). ROS는 높은 산화력을 갖는 산소종으로써 superoxide anion radical(･O2ˉ), hydroxylradical(･OH)과 같은 산소 중심의 라디칼뿐만 아니라 hydrogen peroxide(H2O2), singletoxygen(1O2)과 같은 비라디칼 종이 존재하며, 이들이 생체성분과 반응하여 생성된 peroxyl radical(ROO･), alkoxyl radical(RO･) 등이 포함된다(4,5). 이러한 ROS는 반응성이 강하여 생체 내에 존재하는 여러 생체물질과 쉽게 화학반응을 일으킴으로써 조직 및 세포에 손상을 일으키며 염증을 유발한다(6).
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