[논문]뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력

손영배

뮤코다당증의 장기 치료 효과와 한계점 극복을 위한 노력 원문보기

대한유전성대사질환학회지 = Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Disease, v.14 no.1, 2014년, pp.29 - 36

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Mucopolysaccharidoses (MPSs) are a group of rare inherited metabolic diseases caused by deficiency of lysosomal enzymes. MPSs are clinically heterogeneous and characterized by progressive deterioration in visceral, skeletal and neurological functions. The aim of this article is to review the treatment of MPSs, the unmet needs of current treatments and vision for the future including recent clinical trials. Until recently, supportive care was the only option available for the management of MPSs. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), another potentially curative treatment, is not routinely advocated in clinical practice due to its high risk profile and lack of evidence for efficacy. From the early 2000s, enzyme replacement therapy (ERT) was approved and available for the treatment of MPS I, II and VI. ERT is effective for the treatment of many somatic symptoms, particularly walking ability and respiratory function, and remains the mainstay of MPS treatment. However, no benefit was found in the neurological symptoms because the enzymes do not readily cross the blood-brain barrier (BBB). In recent years, intrathecal (IT) ERT, substrate reduction therapy (SRT) and gene therapy have been rapidly gaining greater recognition as potential therapeutic avenues. Although still under investigation, IT ERT, SRT and gene therapy are promising MPS treatments that may prevent the neurodegeneration not improved by ERT.

주제어

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문제 정의

현재 효소보충요법에 사용되는 단백질 효소는 분자량이 커서 뇌혈관장벽을 통과할 수 없기 때문에 신경 증상이 있는 중증 뮤코다당증 환자의 질환의 진행을 막을 수 없다. 따라서 척수강 내(intrathecal) 또는 뇌실 내(intraventricular)에 효소를 투여하여 신경계로 직접 전달하는 치료법에 대해 연구하게 되었다. 여러 뮤코다당증 동물모델에서 척수강 내 효소주입치료의 효과에 대한 보고들이 있어 왔으며^{18, 19)}, 최근 뮤코다당증 II형 동물모델에서 척수강 내 효소 주입치료가 효과적임이 보고되었고, 뇌실 내 효소주입치료의 성과도 보고되었다²⁰⁾.
뮤코다당증의 치료는 보존적인 치료에 의존해 왔으나, 1990년대 초부터 조혈모세포 이식치료와 유전자 재조합술 및 단백합성을 통한 효소 보충 요법이 적용되기 시작하였다. 뮤코다당증 I형에서 2001년 처음으로 효소보충요법이 시작된 이래 15년 가량이 지난 현재, 장기치료 효과와 현재 치료의 한계점, 이러한 한계점을 극복하기 위한 노력들과 향후 뮤코다당증 치료가 나아가야 할 방향에 대해 논하고자 한다.

성능/효과

현재, 바이러스 벡터를 이용한 방법 또는 줄기세포를 이용한 방법 등이 연구되고 있다. IDS 유전자를 포함하는 재조합 바이러스를 이용한 유전자 치료가 뮤코다당증 II형 동물모델에서 효소능의 증가와 GAG 축적을 감소시킴이 확인되었다. 그러나 사람을 대상으로 한 임상연구 전에 적절한 벡터의 선택, 면역억제제의 사용, 벡터 주입경로, 효과의 지속성, 윤리적 문제 등에 대한 연구가 선행되어야 한다.
현재 뮤코다당증의 치료에 효소보충요법이 시행되고 있으며, 효소 보충요법은 비교적 치료 효과가 좋으며 안정적인 것으로 평가된다. 뮤코다당증 환아들에서 효소 보충요법을 통하여 많은 증상들의 호전이 있었고, 환아 및 환아 보호자들의 삶의 질이 향상되어왔다. 그러나 효소 보충요법은 간, 비장, 피부 및 피하조직과 같은 연부 조직에는 효과적이나, 뇌혈관장벽을 통과하지 못하여 신경계 증상 호전을 기대할 수 없으며, 뼈의 변형도 효과적으로 호전시키지 못하는 중요한 결점이 있다.
치료 시작 후 6개월 즈음이 되었을 때, 대부분 환자에서 6분 걷기 검사 상 치료 전과 비교하여 호전을 보인다. 치료 전과 비교한 임상적 증상의 호전은 치료 후 첫 12-18개월에 뚜렷하게 나타난다. 이 시기 이후에는 호전의 정도가 감소되고, 대부분의 환자가 안정기에 접어든다^8-10).

후속연구

Genistein은 자연에서 얻을 수 있는 식물성 이소플라본(isoflavone)으로, 10명의 뮤코다당증 III형 환자를 대상으로 한 연구에서 뮤코다당의 축적을 줄이고, 인지기능을 향상시킨다고 보고되었다²⁸⁾. 그러나 Genistein의 장기 효과와 안정성에 대해서는 향후 추적관찰이 더 필요하다. 기질감소치료제는 경구 복용으로 삶의 질의 개선 효과가 있으나, 임상 경험이 적고 장기적인 안정성이 알려져 있지 않다.
. 그러나 아직까지 사람을 대상으로 한 연구 결과는 없으며, 고용량 효소치료의 안전성에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
그러나 효소 보충요법은 간, 비장, 피부 및 피하조직과 같은 연부 조직에는 효과적이나, 뇌혈관장벽을 통과하지 못하여 신경계 증상 호전을 기대할 수 없으며, 뼈의 변형도 효과적으로 호전시키지 못하는 중요한 결점이 있다. 따라서 결핍된 리소좀 효소를 원하는 장기에 효과적으로 전달되도록 하는 새로운 방법에 대한 연구가 향후 절실하다. 현재 치료법의 한계를 극복하기 위한 새로운 치료 방법에 대한 많은 전임상 및 임상연구가 수행 중이며, 멀지 않은 미래에 임상에 적용되어 환자 치료에 유용하게 이용되기를 기대해본다.
보존적 치료를 적절하게 하고 가능한 합병증에 대해 대비를 하는 것은 환아와 가족의 삶의 질에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 또한, 진단 시 초기 평가와 효소보충요법 시행 후의 시계열적인 변화에 대해 정기적인 추적관찰이 필요하다. 기본적으로 매 주사 투여 시마다 세심한 신체 진찰과 6-12개월마다의 생화학적 평가, 행동 평가가 필요하다⁴⁾.
따라서 결핍된 리소좀 효소를 원하는 장기에 효과적으로 전달되도록 하는 새로운 방법에 대한 연구가 향후 절실하다. 현재 치료법의 한계를 극복하기 위한 새로운 치료 방법에 대한 많은 전임상 및 임상연구가 수행 중이며, 멀지 않은 미래에 임상에 적용되어 환자 치료에 유용하게 이용되기를 기대해본다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	뮤코다당증의 임상상은 어떤 증상을 보이는가?	결핍된 효소에 따라 dermatan sulfate, heparin sulfate, keratin sulfate, chondroitin sulfate 등이 모든 신체 기관의 세포내 리소좀에 축적 되어 퇴행성 병변이 진행하여 발생하며 7종류로 분류된다(Table 1)1). 뮤코다당증의 임상상은 매우 다양하지만 일반적으로는 만성적이고 진행되는 경과를 보이며, 얼굴 모양이 투박하고, 관절의 움직임이 부자유스럽고, 간비종대가 있으며, 골격계 이형성증(dysostosis multiplex)과 성장 지연을 보이며, 일부 아형에서는 신경학적 퇴화를 보인다2, 3). 또한 같은 아형이라 할지라도 임상 증상은 다양한 스펙트럼으로 나타나며 중증의 경우 2세경에 외모의 변화와 관절강직, 신경계 증상이 나타나기 시작하고 심한 인지기능 저하와 심폐 기능 저하가 나타나는 반면 경증의 경우 경미한 외모의 변화만 보이고 거의 정상지능을 가지며 정상 수명을 다하는 경우도 있다.
	뮤코다당증이란 무엇인가?	뮤코다당증(mucopolysaccharidosis)은 glycosaminoglycan (GAG)의 분해과정에 작용하는 일련의 효소의 결핍에 의해 리소좀에 전구물질이 축적되는 리소좀 축적질환의 일종이다1). 결핍된 효소에 따라 dermatan sulfate, heparin sulfate, keratin sulfate, chondroitin sulfate 등이 모든 신체 기관의 세포내 리소좀에 축적 되어 퇴행성 병변이 진행하여 발생하며 7종류로 분류된다(Table 1)1).
	뮤코다당증에서 리소좀에 축적 될 수 있는 물질은 어떤 것들이 있는가?	뮤코다당증(mucopolysaccharidosis)은 glycosaminoglycan (GAG)의 분해과정에 작용하는 일련의 효소의 결핍에 의해 리소좀에 전구물질이 축적되는 리소좀 축적질환의 일종이다1). 결핍된 효소에 따라 dermatan sulfate, heparin sulfate, keratin sulfate, chondroitin sulfate 등이 모든 신체 기관의 세포내 리소좀에 축적 되어 퇴행성 병변이 진행하여 발생하며 7종류로 분류된다(Table 1)1). 뮤코다당증의 임상상은 매우 다양하지만 일반적으로는 만성적이고 진행되는 경과를 보이며, 얼굴 모양이 투박하고, 관절의 움직임이 부자유스럽고, 간비종대가 있으며, 골격계 이형성증(dysostosis multiplex)과 성장 지연을 보이며, 일부 아형에서는 신경학적 퇴화를 보인다2, 3).

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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