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문제 정의
- . 다양한 기형을 가진 2개월된 여자 환아에서 비정상적인 7-dehydrocholesterol 농도의 상승과 DHCR7 유전자의 돌연변이(p.R352W 및 p.G303R)의 발견으로 스미스-렘리-오피츠 증후군을 진단하였기에 보고하는 바이다.
- 이 질환은 경미한 증상에서부터 치명적인 증상까지 다양한 스펙트럼을 가진다. 저자들은 다양한 기형을 가진 환아에서 조기에 스미스-렘리-오피츠 증후군을 유전자 분석을 통하여 진단하였으며, 조기 진단 후 식이진행 및 기형에 대한 치료, 콜레스테롤을 보충 하였으며, 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
제안 방법
- 두 번째로 진단된 증례보고는 Park 등6)의 보고로 산전 초음파에서 성장지연 및 심장기형, 구개열, 소악증, 합지증이 있었던 경우로, 출생 2일째 cholesterol 수치 12 mg/dL와 특징적 임상양상으로 스미스-렘리-오피츠증후군을 의심하여 유전자 검사를 실시하여 진단하였다. 세 번째로 진단된 경우는 Lee 등5)의 보고로 반복적인 구토와 성장지연 증상을 가진 3개월 여자 환아에서 양안 격리증, 들린 콧구멍, 구개수열, 연구개파열, 발가락의 합지증의 임상양상으로 스미스-렘리-오피츠 증후군을 의심하여 진단하였다.
- 환아 안과검진상 이상 소견 발견되지 않았으며, 생후 2개월경 재 시행한 청력검사와 심장초음파에서 정상 소견 보였다. 또한 구강섭취 부진 및 구토증상에 대해 바륨 삼킴 검사와 24시간 식도 pH검사 및 복부초음파와 위장관 조영술을 시행하였다. 바륨삼킴 검사에서 비인두역류 및 연하장애 및 인두기에서 흡인되는 소견이 발견되었으며, 24시간 식도 pH검사상 생리적 위식도 역류 소견을 보였다.
- 7-dehydrocholesterol 농도를 측정하였으며, 3,493 ug/mL으로 정상수치 2 ug/mL 이하에 비해 현저한 상승 소견을 보였다. 분자유전학적 확진을 위해 유전자 검사를 시행하였고 DHCR7 유전자 분석에서 2개의 이형접합 유전자 변이(p.R352W 및 p.G303R)가 발견되었다. R352W와 G303R변이는 기존에 스미스-렘리-오피츠 증후군에서 밝혀진 유전자 변이이다.
- 성장지연, 소두증, 독특한 얼굴생김새, 연구개 파열 및 등 여러가지 임상양상으로 피에르 로빈 증후군(Pierre robin syndrome)과 스미스-렘리-오피츠 증후군을 함께 의심하였으나, 소악증, 두 번째와 세 번째 발가락의 합지증 등도 함께 동반 있어 스미스-렘리-오피츠 증후군에 대한 검사를 우선적으로 진행하였다. 7-dehydrocholesterol 농도를 측정하였으며, 3,493 ug/mL으로 정상수치 2 ug/mL 이하에 비해 현저한 상승 소견을 보였다.
- 의 보고로 산전 초음파에서 성장지연 및 심장기형, 구개열, 소악증, 합지증이 있었던 경우로, 출생 2일째 cholesterol 수치 12 mg/dL와 특징적 임상양상으로 스미스-렘리-오피츠증후군을 의심하여 유전자 검사를 실시하여 진단하였다. 세 번째로 진단된 경우는 Lee 등5)의 보고로 반복적인 구토와 성장지연 증상을 가진 3개월 여자 환아에서 양안 격리증, 들린 콧구멍, 구개수열, 연구개파열, 발가락의 합지증의 임상양상으로 스미스-렘리-오피츠 증후군을 의심하여 진단하였다. 또한 환아는 심한 과잉 행동 증상 있어 계란 노른자 식이로 콜레스테롤 보충하였으며, 콜레스테롤 보충과 과잉행동 증상 완화와 상관관계가 있음을 밝혔다.
- 첫번째 증례보고는 Chae 등4)의 보고로 발달지연과 근긴장 저하를 주소로 내원한 14개월의 여자 환아에서스미스-렘리-오피츠증후군으로 진단된 경우이다. 스미스-렘리-오피츠증후군에서 심각한 근 긴장저하증상은 영아기에서 주로 나타나는 증상인데 반하여 환아는 심한 운동발달 지연으로 근육 생검 검사까지 시행하였다.
- 산전 검사에서 초음파에서 성장지연 및 기형이 발견되거나 환아모의 혈청검사에서 낮은 에스트리올(estriol)수치일 때 의심할 수 있으며, 확진은 양수 및 융모막생검에서 스테롤(sterol) 분석 검사를 시행함으로써 알 수 있다15). 우리 환아 가족의 경우 유전상담이 시행되었으며, 환아 모가 이형접합자 돌연변이가 발견되어 둘째 아이 임신시 초음파 및 혈청검사를 시행하였으며, 융모막 검사를 통하여 유전진단을 시행하였다.
- 위루관 수술 2개월 후 지속적인 구토 증상 발생하여 생후 4개월경 재입원하여 검사한 24시간 식도 pH검사상 심한 위식도역류 발견되어 복강경 위저추벽 성형술 및 재 위관 위루술을 시행하였다. 이후 환아 위루관으로 식이 진행되었으며, 15개월 후 환아 구강식이 원활하게 진행되어 위루관 제거하였다.
- 이번 우리 증례에서는 혈액검사상 콜레스테롤 수치 및 중성지방 수치 정상으로 구토와 성장지연을 주소로 내원한 2개월 된 영아에서 소두증, 연구개 파열, 발가락의 합지증 등 특이 임상양상만으로 스미스-렘리-오피츠증후군을 의심하여 진단하였다. 스미스-렘리-오피츠증후군의 발병률이 낮은 데에는 증상의 정도가 다양하여 진단을 하는데 어려움이 있을 가능성이 있으며, 초기에 질환을 의심하여 유전자 검사를 시행하는 것이 진단율을 높이는데 도움이 될 것으로 보인다.
- 이번에 보고한 증례의 경우, 여러 가지 기형을 가지고 있는 환아에서 초기에 스미스-렘리-오피츠 증후군을 의심하여 유전자 검사가 시행되어 진단할 수 있었다. 이에 조기에 식이진행이 원활하게 이루어져 성장 발달을 도왔고, 다른 선천기형에 대한 적절한 검사 및 치료가 이루어 질 수 있었으며, 조기 재활치료 등으로 환자의 좋은 예후를 기대할 수 있었다.
- 또한 구개수열, 연구개 파열과 소하악증이 있었으며, 양쪽 2번째, 3번째 발가락에 합지증이 있었다. 입원 후 백혈구 수를 포함한 일반 혈액 검사, 화학혈액검사, 콜레스테롤 수치 및 중성지방 검사, 전해질 검사, 정맥혈 가스검사 시행하였으며, 특이 이상 소견은 없었다. 뇌자기공명영상에서 후두각부위에 소량의 뇌실확장증이 보였으며, 양측시상부위에 뇌실질 소실이 의심되는 부위가 있었다.
- 장회전이상증에 대한 정확한 진단 및 치료를 위해 복부 복강경 탐사를 시행하였다. 장회전이상증은 발견되지 않았으나, 삼킴 장애 소견이 발견되어 경피적 내시경 위루술을 시행하였다.
- 장회전이상증에 대한 정확한 진단 및 치료를 위해 복부 복강경 탐사를 시행하였다. 장회전이상증은 발견되지 않았으나, 삼킴 장애 소견이 발견되어 경피적 내시경 위루술을 시행하였다.
대상 데이터
- 6살 여자 환아로 재태기간 39주 5일, 출생체중 3.6 kg으로 자연분만으로 출생 후 합지증, 고구개가 발견되고 경구식이 진행되지 않아 생후 20일째 입원하였다. 신생아 선별검사와 염색체 검사상 이상 소견이 없었으며, 청력검사에서 오른쪽 귀 청력 역치 45 dB, 왼쪽 귀청력 역치 40 dB으로 감각 신경성 청력저하소견을 보였으며 심장초음파에서 2 mm 크기의 난원공개존증이 있었다.
- DHCR7 유전자는 11q13번 염색체에 위치하며, 14 kb의 무게를 가지며, 475개의 아미노산으로 구성되어있다. 154개의 각기 다른 유전자 돌연변이가 발견되었으며, 130개의 과오돌연변이(missense mutation), 8개의 정지돌연변이(nonsense mutation), 8개의 결실 돌연변이(deletion mutation), 2개의 삽입돌연변이 (insertion mutation) 등이 있다.
- 또한 뇌자기공명영상에서 소두증이 발견되었고, 복부초음파에서는 장회전이상증 의심소견을 보였다. 이후 반복적인 구토증상과 성장지연 지속되어 생후 2개월경 삼성서울병원 소아청소년과 외래에 내원하였다. 외래 내원 당시 환아 경구 식이 진행되지 않는 상태로 체중 3.
- 현재 우리나라에서는 4명의 환아가 보고 되었다. 첫번째 증례보고는 Chae 등4)의 보고로 발달지연과 근긴장 저하를 주소로 내원한 14개월의 여자 환아에서스미스-렘리-오피츠증후군으로 진단된 경우이다. 스미스-렘리-오피츠증후군에서 심각한 근 긴장저하증상은 영아기에서 주로 나타나는 증상인데 반하여 환아는 심한 운동발달 지연으로 근육 생검 검사까지 시행하였다.
- 정기적으로 콜레스테롤 수치 검사하며 외래 경과 관찰 중 4세경 과잉행동 보이며, 콜레스테롤 수치 64 mg/dL (정상: 110-240 mg/dL) 보여 계란 노른자 식이 진행하였으며, 이후 콜레스테롤 수치는 정상으로, 과잉행동양상은 완화 되었다. 환아 현재 6세로 체중 12.7 kg (-5.2 표준편차점수), 신장 99.8 cm (-3.3 표준편차점수)이나 지속적으로 체증증가 및 신장 증가 보이고 있다. 현재까지 발작 등 신경학적 증상은 없었으며, 콜레스테롤 수치 정상 범위 유지하며, 특수학교 재학 중으로 혼자서 계단을 올라갈 수 있으며, 마마 또는 아빠를 지칭하여 말할수 있는 상태로 언어 및 재활치료 하며, 외래 경과 관찰 중이다.
성능/효과
- 성장지연, 소두증, 독특한 얼굴생김새, 연구개 파열 및 등 여러가지 임상양상으로 피에르 로빈 증후군(Pierre robin syndrome)과 스미스-렘리-오피츠 증후군을 함께 의심하였으나, 소악증, 두 번째와 세 번째 발가락의 합지증 등도 함께 동반 있어 스미스-렘리-오피츠 증후군에 대한 검사를 우선적으로 진행하였다. 7-dehydrocholesterol 농도를 측정하였으며, 3,493 ug/mL으로 정상수치 2 ug/mL 이하에 비해 현저한 상승 소견을 보였다. 분자유전학적 확진을 위해 유전자 검사를 시행하였고 DHCR7 유전자 분석에서 2개의 이형접합 유전자 변이(p.
- 세 번째로 진단된 경우는 Lee 등5)의 보고로 반복적인 구토와 성장지연 증상을 가진 3개월 여자 환아에서 양안 격리증, 들린 콧구멍, 구개수열, 연구개파열, 발가락의 합지증의 임상양상으로 스미스-렘리-오피츠 증후군을 의심하여 진단하였다. 또한 환아는 심한 과잉 행동 증상 있어 계란 노른자 식이로 콜레스테롤 보충하였으며, 콜레스테롤 보충과 과잉행동 증상 완화와 상관관계가 있음을 밝혔다. 네 번째로는 Ko 등3)의 보고로 신생아 담즙 정체증을 가진 4개월의 남자 환아에서 콜레스테롤 수치 저하와 함께 성장지연, 동맥관 개존증, 구개열, 합지증, 모호한 생식기 등 여러가지 기형 소견으로 스미스-렘리-오피츠증후군을 의심하여 진단되었다.
- 또한 구강섭취 부진 및 구토증상에 대해 바륨 삼킴 검사와 24시간 식도 pH검사 및 복부초음파와 위장관 조영술을 시행하였다. 바륨삼킴 검사에서 비인두역류 및 연하장애 및 인두기에서 흡인되는 소견이 발견되었으며, 24시간 식도 pH검사상 생리적 위식도 역류 소견을 보였다. 복부초음파에서는 상간막정맥이 상간막동맥의 앞쪽, 왼쪽에 위치해 있었으며, 위장관 조영술에서 샘창자걸이근이 오른쪽 아래 부위에 위치하여 장회전이상증이 의심되었다.
- 6 kg으로 자연분만으로 출생 후 합지증, 고구개가 발견되고 경구식이 진행되지 않아 생후 20일째 입원하였다. 신생아 선별검사와 염색체 검사상 이상 소견이 없었으며, 청력검사에서 오른쪽 귀 청력 역치 45 dB, 왼쪽 귀청력 역치 40 dB으로 감각 신경성 청력저하소견을 보였으며 심장초음파에서 2 mm 크기의 난원공개존증이 있었다. 또한 뇌자기공명영상에서 소두증이 발견되었고, 복부초음파에서는 장회전이상증 의심소견을 보였다.
- 이후 반복적인 구토증상과 성장지연 지속되어 생후 2개월경 삼성서울병원 소아청소년과 외래에 내원하였다. 외래 내원 당시 환아 경구 식이 진행되지 않는 상태로 체중 3.9 kg (3 백분위수 미만), 신장 36 cm (3 백분위수 미만), 두위 35.2 cm (3 백분위수 미만)으로 성장장애를 보였으며, 신체 진찰상 소두증, 안검하수, 내안각주름이 있었으며, 높은 콧마루와 긴 인중과 역 V 형 입술 모양을 보였다. 또한 구개수열, 연구개 파열과 소하악증이 있었으며, 양쪽 2번째, 3번째 발가락에 합지증이 있었다.
- 이번에 보고한 증례의 경우, 여러 가지 기형을 가지고 있는 환아에서 초기에 스미스-렘리-오피츠 증후군을 의심하여 유전자 검사가 시행되어 진단할 수 있었다. 이에 조기에 식이진행이 원활하게 이루어져 성장 발달을 도왔고, 다른 선천기형에 대한 적절한 검사 및 치료가 이루어 질 수 있었으며, 조기 재활치료 등으로 환자의 좋은 예후를 기대할 수 있었다.
- 이후 환아 위루관으로 식이 진행되었으며, 15개월 후 환아 구강식이 원활하게 진행되어 위루관 제거하였다. 정기적으로 콜레스테롤 수치 검사하며 외래 경과 관찰 중 4세경 과잉행동 보이며, 콜레스테롤 수치 64 mg/dL (정상: 110-240 mg/dL) 보여 계란 노른자 식이 진행하였으며, 이후 콜레스테롤 수치는 정상으로, 과잉행동양상은 완화 되었다. 환아 현재 6세로 체중 12.
- R352W와 G303R변이는 기존에 스미스-렘리-오피츠 증후군에서 밝혀진 유전자 변이이다. 환아 부모를 검사한 결과 환아부는 p.R352W이형접합자, 환아 모는 p.
- 뇌자기공명영상에서 후두각부위에 소량의 뇌실확장증이 보였으며, 양측시상부위에 뇌실질 소실이 의심되는 부위가 있었다. 환아 안과검진상 이상 소견 발견되지 않았으며, 생후 2개월경 재 시행한 청력검사와 심장초음파에서 정상 소견 보였다. 또한 구강섭취 부진 및 구토증상에 대해 바륨 삼킴 검사와 24시간 식도 pH검사 및 복부초음파와 위장관 조영술을 시행하였다.
후속연구
- Hass 등13)의 연구에 따르면 cholesterol 공급치료와 cholesterol과 statin을 함께 치료한 군에서 유의한 치료효과의 차이는 없었다. 향후 스미스-렘리-오피츠 증후군에서 cholesterol 공급 뿐만 아니라 statin 및 교환수혈 치료법 등 새로운 치료법에 대한 많은 연구가 필요할 것으로 사료된다.
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