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문제 정의
- 골다공증의 치료를 위한 약제의 경우 다양한 기전과 제형으로 지속적으로 연구 개발되고 있는데 본 연구에서는 골다공증 및 골감소증으로 진단된 폐경여성을 중심으로 그중 최근 많이 사용되고 있는 골다공증 치료제인 SERM과 bisphosphonates를 중심으로 계열별, 투여경로 및 투여주기 등에 따라 골밀도 변화에 미치는 영향을 비교하여 그 효과를 비교해 보고자 하였다.
- 본 연구에서는 폐경 후 골다공증 또는 골감소증으로 진단되어 골다공증 약제를 투여 받은 환자 중에서 빈용 되는 6가지 연구대상의 약제를 선정하여 투여 전과 투여 1년 후의 골밀도 변화를 중심으로 후향적으로 비교함으로써 계열별, 투여경로별, 투여주기별, VD3 복합 여부에 따른 효과를 비교 분석하고자 하였다.
제안 방법
- Bisphosphonate계열의 약제 중 경구로 투여하는 약제(ALD 군, RSD군)와 주사로 투여하는 약제(IBD군, ZLD군)의 및 효과를 비교하기 위해 약물 투여 1년 후의 기저치에 대한 골밀도 변화율의 차이를 비교하였다.
- Bisphosphonate계열의 약제 중 투여주기별로 매일 투여하는 약제(ALD군, RSD군) 1D군과 3개월에 한 번 투여하는 약제(IBD군) 3M군과 1년에 한 번 투여하는 약제(ZLD군) 1Y군으로 나누어 각각의 효과를 비교하기 위해 약물 투여 1년 후의 기저치에 대한 골밀도 변화율의 차이를 비교하였다.
- 각 연구 대상 약물의 복용 1년 후의 골밀도 변화율을 기준으로 투여경로별, 투여주기별, 계열별, Vit.D3 복합여부의 관점에서 비교하였다.
- 경구투여 약제 중 SERM계열의 RAL군과 bisphosphonate 계열의 ALD군, RSD군, IBD군, ZLD군 약물의 효과를 비교하기 약물 투여 1년 후의 기저치에 대한 골밀도 변화율의 차이를 비교하였다. 두 계열 간 골밀도 변화율을 독립표본 T 검정으로 비교하였을 때 각 계열 평균은 SERM 계열이 2.
- 경구투여 약제 중 alendronate 단일제제인 ALD군과 alendronate에 VD3가 복합되어진 AVD3군과의 효과를 비교하기 위해 약물 투여 1년 후의 기저치에 대한 골밀도 변화율의 차이를 비교하였다.
- 골밀도의 측정치는 이중에너지 방사선 흡수법으로 측정한 결과를 사용하였고, 폐경 후 여성의 경우 척추의 골밀도가 대퇴골에 비해 골다공증의 빈도가 높게 측정되며 골대사의 변화를 예민하게 반영하므로 척추의 골밀도 변화를 조사하였으며, L5는 골밀도의 편차가 너무 심하여 ISCD (International Society for Clinical Densitometry) 권고안인 요추 1~4번(L1-L4) 평균치를 기준으로 조사하였다.19,20)
- 본 연구에 필요한 자료는 환자의 의무기록 자료를 토대로 환자의 나이, 신장, 체중, 투여 전 및 투여 1년 후 골밀도(Tscore, g/cm2)를 후향적으로 조사하였다.
대상 데이터
- 연구대상 약물은 SERM 계열의 raloxifene, bisphosphonate 계열의 alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate와 alendronate와 Vit. D3 복합제를 대상으로 하였다(Table 1).
- 본 연구는 2007년 1월부터 2008년 12월까지 C대학 부속병원에서 다음의 골다공증 치료제를 투여 받은 폐경 후 골다공증 및 골감소증 환자를 대상으로 조사하였다. 연구대상 약물은 SERM 계열의 raloxifene, bisphosphonate 계열의 alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate와 alendronate와 Vit.
- 연구대상 약제를 투여 받은 환자는 총 1157명(RAL군 162명, ALD군 206명, RSD군 397명, AVD3 199명, IBD군 152명, ZLD군 41명)이었고 이중 약물 투여 전 척추 골밀도 Tscore가 -1.0 이상인 경우, 폐경 여성이 아닌 경우, 대상약제를 1년 이상 투여하지 않은 경우, 투여 1년 후 골밀도를 재측정하지 않은 경우, 골밀도나 골 교체율에 영향을 줄 수 있는 갑상선 기능항진증, 부갑상선 기능항진증, 만성 신부전증, 소화흡수장애, 조절되지 않은 당뇨병 등의 질환을 가지고 있는 환자, 자료가 불충분한 환자를 제외한 총 209명을 연구대상(RAL군 27명, ALD군 50명, RSD군 60명, AVD3 30명, IBD군 35명, ZLD군 7명)으로 하였다.
데이터처리
- 치료시작 전 각 군의 기저치 특성 비교에는 일원분산분석(one-way ANOVA)를 사용하였고 각각의 군에 있어 치료제의 효과 여부를 검증하기 위해 치료 전후의 T-score와 골밀도 수치로 대응표본 T 검정(paired t-test)를 실시하였다. 각 치료제의 효과 비교는 독립표본 T-검정(independent sample t-test)과 공분산분석(analysis of covariance), 일원분산분석(one-way ANOVA) 및 Kruskal-Wallis test를 사용하였다.
- 각각의 연구대상 치료제가 투여전과 비교하여 투여 1년 후에 효과를 나타내는지를 검증하기 위해 각 군에 대해 투여 전후의 T-score와 골밀도 수치를 가지고 대응표본 T-검정(paired t-test)를 실시하였다.
- 두 비교군 간의 골밀도 변화율을 독립표본 T 검정(independent sample t-test)으로 비교하였을 때 각각의 평균은 경구제가 3.885±3.479 주사제가 5.557±4.645로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 6).
- 또한 치료제 별로 약효에 차이가 있는지를 검정하기 위해 골밀도 변화율에 대해 n수가 크지 않은 경우를 고려하여 비모수검정으로써 Kruskal-Wallis test를 시행한 결과 유의확률 0.044로 각 치료제의 약효가 다르다고 할 수 있다(Table 3)(Fig. 1).
- 치료시작 전 각 군의 기저치 특성 비교에는 일원분산분석(one-way ANOVA)를 사용하였고 각각의 군에 있어 치료제의 효과 여부를 검증하기 위해 치료 전후의 T-score와 골밀도 수치로 대응표본 T 검정(paired t-test)를 실시하였다. 각 치료제의 효과 비교는 독립표본 T-검정(independent sample t-test)과 공분산분석(analysis of covariance), 일원분산분석(one-way ANOVA) 및 Kruskal-Wallis test를 사용하였다.
- 통계학적 분석은 Statistical Package for the Social Science(SPSS) version 12.0 program을 사용하였으며, 분석된 통계 결과는 평균±표준편차로 표기하였다.
성능/효과
- 여러 연구에서 Bisphosphonate 제제는 보든 폐경 여성에서 용량의존적으로 척추 및 골반 골밀도를 의미있게 증가시키는 것으로 나타났으며 현재 골다공증 치료제로 가장 먼저 선택하는 표준 치료제이다.18) 골다공증 치료제로 국내에서 승인된 bisphosphonate 제제는 pamidronate, alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate가 있다.4)
- 각 비교군의 골밀도 변화율을 일원분산분석(one-way ANOVA) 비교하였을 때 각각의 평균은 1D군이 3.578±3.8703M군이 5.357±4.370 1Y군이 6.556±6.148로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 8).
- 기저치 골밀도의 차이에 따른 영향을 고려하여 투여 전 골밀도를 공변량으로 공분산 분석을 실시한 결과 또한 공변량 변동에 따른 유의확률은 0.001로 기저치 골밀도가 골밀도 변화에 영향을 주며 이 요인을 제거한 순수한 골밀도 변화율에 대한 유의확률은 0.012로 각 비교군 간에 통계적으로 유의한 차이가 있음을 확인할 수 있었다(Table 9).
- 두 계열 간 골밀도 변화율을 독립표본 T 검정으로 비교하였을 때 각 계열 평균은 SERM 계열이 2.325±5.058, bisphosphonate 계열이 4.437±3.894로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 4).
- 두 비교군 간의 골밀도 변화율을 독립표본 t-검정으로 비교하였을 때 각각의 평균은 단일제가 3.142±2.861 복합제가 5.558±5.499로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 10).
- 또한 기저치 골밀도의 차이에 따른 영향을 고려하여 투여 전 골밀도를 공변량으로 공분산 분석을 실시한 결과 또한 공변량 변동에 따른 유의확률은 0.000로 기저치 골밀도가 골밀도 변화에 영향을 주며 이 요인을 제거한 순수한 골밀도 변화율에 대한 유의확률은 0.010로 두 계열 간에 통계적으로 유의한 차이가 있음을 확인할 수 있었다(Table 11).
- 또한 기저치 골밀도의 차이에 따른 영향을 고려하여 투여 전 골밀도를 공변량으로 공분산 분석을 실시한 결과 또한 공변량 변동에 따른 유의확률은 0.002로 기저치 골밀도가 골밀도 변화에 영향을 주며 이 요인을 제거한 순수한 골밀도 변화율에 대한 유의확률은 0.035로 두 계열 간에 통계적으로 유의한 차이가 나타났다(Table 5)(Fig. 2).
- 또한 기저치 골밀도의 차이에 따른 영향을 고려하여 투여 전 골밀도를 공변량으로 공분산 분석을 실시한 결과 또한 공변량 변동에 따른 유의확률은 0.003로 기저치 골밀도가 골밀도 변화에 영향을 주며 이 요인을 제거한 순수한 골밀도 변화율에 대한 유의확률은 0.010로 두 계열 간에 통계적으로 유의한 차이가 있음을 확인할 수 있었다(Table 7).
- 본 연구는 폐경 후 골다공증 또는 골감소증으로 진단되어 골다공증 약제를 투여 받은 환자 중에서 빈용 되는 6가지 약제인 SERM계열의 raloxifene, bisphosphonate 계열의 alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate와 alendronate 및 VD3 복합제를 대상으로 하여 약제 투여 전 골밀도를 기준으로 투여 1년 후의 골밀도 변화율을 209명 환자를 대상으로 후향적으로 비교분석한 연구로서 SERM계열보다는 bisphosphonate 계열에서 좀 더 높은 골밀도 변화율을 나타내며 bisphosphonate 계열 중에는 경구제제에 비해 주사제가, 투여주기가 길수록, 단일제제 보다는 VD3가 복합된 제제에서 통계적으로 유의하게 더 높은 골밀도 변화율을 나타냈다.
- 비교연구 결과, bisphosphonates계열 약물이 SERM과 비교하였을 때 좀 더 높은 골밀도변화를 보였으며 bisphosphonates계열 중에서는 경구투여 약제보다는 주사제가, 투여주기가 긴 약물이, 비타민 D가 복합된 제제가 좀 더 높은 골밀도 변화를 나타냈다.
- 치료시작 전 각 군의 기저치 특성을 비교하기 위해 일원분산분석(one-way ANOVA)을 수행한 결과 RAL군, ALD군, RSD군, AVD3군, IBD군, ZLD군의 순으로 각각의 평균연령은 62.1세, 64.4세, 64.7세, 65.9세, 63.1세, 61.7세이며 Body Mass Index(kg/m2)는 각각 23.7, 23.5, 23.2, 23.6, 23.9, 22.8, Baseline Lumbar spine T-score는 -2.09, -2.05, -2.32, -2.20, -2.09, -2.25, Baseline 요추 골밀도(g/cm2)는 0.851, 0.843, 0.814, 0.836, 0.835, 0.840으로 각각의 기저치들이 비슷한 분포를 보였고 유의 수준에서 각 군 간의 차이가 없었다(Table 2).
- 투여 전과 투여 후 차가 척추 T-score에 있어서는 RAL군, ALD군, RSD군, AVD3군, IBD군, ZLD군의 순으로 각각-0.16±0.38, -0.21±0.19, -0.30±0.25, -0.37±0.37, -0.36±0.30, -0.41±0.15로 유의한 차이를 보였고 척추 골밀도(g/cm2)에 있어서 투여 전과 후의 차는 각 군의 순으로 -0.019±0.045, -0.026±0.022, -0.036±0.030, -0.044±0.044, -0.045±0.036, -0.051±0.017로 p-값이 각각 유의수준 0.05보다 작게 나타나 각각의 치료제는 투여 전보다 투여 후에 T-score 및 골밀도에 있어서 유의한 증가를 보였다.
후속연구
- 골다공증 효과적인 치료에 있어서는 충분한 칼슘공급과 규칙적 운동, 금연 및 절주 등의 일상생활에서의 노력과 더불어 약물치료를 병행하여 할 것이며 치료제의 선택에 있어서는 효과 및 이상반응, 복약 순응도가 고려하여 결정하여야 할 것이다.16,22)
- 본 연구는 치료의 중단 및 정기적 검사 미실시 등으로 각 군별로 충분한 연구 대상 수의 선정에 제한이 있었고 후향적 평가라는 면에서 환자의 복약순응도, 동반 질환 및 병용 약제에 대한 충분한 검토, 골밀도를 제외한 다른 요인에 대한 평가의 어려움으로 골밀도 검사만으로 효과를 분석한 측면에서 한계점이 있었다. 향후 골다공증의 예방 및 효율적 치료 관리를 위해 골다공증에 대한 객관적인 유병률 조사를 통한 현황 파악, 골다공증 약제의 보험급여 기준에 대한 재검토 및 골다공증의 장기적인 예방책 및 효과적 치료법에 대한 계속적인 연구가 필요하다고 생각된다.
- 본 연구는 치료의 중단 및 정기적 검사 미실시 등으로 각 군별로 충분한 연구 대상 수의 선정에 제한이 있었고 후향적 평가라는 면에서 환자의 복약순응도, 동반 질환 및 병용 약제에 대한 충분한 검토, 골밀도를 제외한 다른 요인에 대한 평가의 어려움으로 골밀도 검사만으로 효과를 분석한 측면에서 한계점이 있었다. 향후 골다공증의 예방 및 효율적 치료 관리를 위해 골다공증에 대한 객관적인 유병률 조사를 통한 현황 파악, 골다공증 약제의 보험급여 기준에 대한 재검토 및 골다공증의 장기적인 예방책 및 효과적 치료법에 대한 계속적인 연구가 필요하다고 생각된다.
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