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문제 정의
- 본 연구는 한약 복용 시작 후 7-14일 경과한 시점에서 조사를 시행하였기 때문에 환아가 경험하는 한약 복용 후의 증상에 대해서 보호자가 비교적 정확하게 기억하고 설명할 수 있었다. 또한 직접 설문지 배포 혹은 전화설문을 통한 조사였기 때문에 유해사례의 양상, 유해사례 발생 시점의 상황, 보호자의 약물 중단 여부 등에 대해 자세히 확인할 수 있었다. 또한 한약 처방 시의 주소증 외에 다른 질환에 새로이 이환되거나 양약을 병용하여 복용한 경우, 식사내용의 변화나 생활 환경의 변화가 있었던 경우 등에 대해 파악하여 이를 한약과의 인과성 평가에 고려하였다.
- 본 연구는 한약 복용 시작 후 7-14일 경과한 시점에서 조사를 시행하였기 때문에 환아가 경험하는 한약 복용 후의 증상에 대해서 보호자가 비교적 정확하게 기억하고 설명할 수 있었다. 또한 직접 설문지 배포 혹은 전화설문을 통한 조사였기 때문에 유해사례의 양상, 유해사례 발생 시점의 상황, 보호자의 약물 중단 여부 등에 대해 자세히 확인할 수 있었다.
- 본 연구에서는 ADR을 명현반응과 감별하고자 주소증의 변화 여부를 조사하였다. 명현반응은 임상에서 광범위하게 사용되는 용어로, ADR과 혼동되기 쉽기 때문에 구분이 필요하다.
- 이에 저자는 선행연구의 한계점으로 지적되는 연구 방법을 수정하여, 한약 복용 후 소아 · 청소년에게 발생한 유해사례를 조사하고 한약과의 인과관계를 평가하여 의미 있는 지견을 득하였기에 이를 보고하는 바이다.
제안 방법
- (1) 한약 복용을 시작하고 7-14일 사이에 환자와 보호자가 다시 내원한 경우 준비된 설문지를 배포하여 조사하였고, 상기 기간에 내원하지 않은 경우 전화 설문조사를 시행하였다.
- (2) 환아가 한 가지 한약을 처방받고, 이후에 다른 종류의 한약을 처방받은 경우, 각각의 한약에 대하여 개별적으로 조사를 시행하였다.
- (4) 조사를 통하여 유해하고 의도되지 않은 반응이 파악된 경우 이를 ‘유해사례’로 간주하고 진료부 기록을 확인하였다.
- (5) 조사된 유해사례는 의약품 유해반응 용어 국제표준 분류체계인 World Health Organization Adverse Reaction Terminology (WHO-ART)의 system-organ class (SOC)로 구분하였다 (Table 1)4).
- 또한 직접 설문지 배포 혹은 전화설문을 통한 조사였기 때문에 유해사례의 양상, 유해사례 발생 시점의 상황, 보호자의 약물 중단 여부 등에 대해 자세히 확인할 수 있었다. 또한 한약 처방 시의 주소증 외에 다른 질환에 새로이 이환되거나 양약을 병용하여 복용한 경우, 식사내용의 변화나 생활 환경의 변화가 있었던 경우 등에 대해 파악하여 이를 한약과의 인과성 평가에 고려하였다.
- 한약 복용 5일 후 복통, 구토 발생하였고, 한약 복용 지속 중 자연 소실되었다고 하였다. 보호자는 환아가 이전부터 한약 특유의 맛과 향 때문에 복약을 꺼려하였고, 이를 보호자가 강제로 복용시켰던 점이 스트레스가 되어 복통과 구토가 발생했을 것으로 생각하였다. 이러한 점과 유해반응 발생시점으로 미루어보아 환아에게 발생한 복통과 구토는 한약이 가진 약리작용으로 인한 것이라기보다는 약의 氣味에 대한 심리적 거부감으로 인해 발생하였을 가능성이 있다.
- 유해하고 의도되지 않은 반응에 대하여 복수응답이 가능하도록 하였는데, 복통 4건, 설사 3건, 무른 변 2건, 구토 2건, 복명 2건, 가스참 1건, 두통 1건, 잠들기 어려움 1건, 수면 장애 1건, 두드러기 1건, 피부 건조 1건, 빈뇨 1건이었다.
- 유해하고 의도되지 않은 반응에 대하여 복수응답이 가능하도록 하였는데, 복통 4건, 설사 3건, 무른 변, 구토, 복명 각 2건, 가스참, 두통, 잠들기 어려움, 수면 장애, 두드러기, 피부 건조, 빈뇨 각 1건이었다. WHO-ART의 기관별 분류로는 32항목 중 4항목에 해당되었는데, 위장관계 증상이 14건 (70%)이었고, 정신계 증상은 3건 (15%), 피부 증상 2건 (10%), 비뇨기계 증상 1건 (5%)이었다.
- 이 경우 한약 복용 전부터 무른 변을 보면서 식사 조절을 하지 않았던 점, 감기나 중이염과 같은 질환 및 양약 복용 등 한약 외에도 설사, 복통과 같은 위장관 증상에 영향을 줄 다른 조건들이 있었기 때문에 한약과의 인과성은 ‘가능성 희박’으로 평가하였다.
- 이 중 확실함, 가능성 높음, 가능성 있음의 3항목에 해당되는 경우만을 한약에 의한 약물유해반응 (adverse drug reactions associated with herbal medicine, 이하 ‘한약 ADR’)으로 분류하였다4).
- 또한 탕약을 일주일 이상 복용한 경우만 조사하였기 때문에 일주일 미만의 탕약 혹은 한약제제의 유해반응 여부는 확인할 수 없었다. 이에 저자는 설문조사 기간을 한약 복용 후 7-14일이 지난 시점으로 수정하고, 탕약 및 한약제제를 복용한 경우를 모두 포함하여 유해사례를 조사하였고, 공인된 평가지표에 따라 한약과 유해사례 간의 인과성을 평가하였다.
대상 데이터
- (3) 설문 대상은 환자 보호자로 하였다.
- 2013년 12월 13일부터 2014년 4월 19일까지 ○○대학교한방병원 한방소아과에 내원한 만 20세 미만의 소아 · 청소년 환자 중에 탕약 및 제제약을 처방받아 복용한 환자와 그 보호자를 대상으로 하였다.
- 4%)과 관련이 있을 것으로 생각된다. case 1의 환아는 한약 복용 시작 4일 전 콧물, 가래 등 감기 증상으로 양약을 처방받았고, 한약 복용기간 중 병용하여 복약하였다고 하였다. 한약 복용을 시작하고 5-6시간 후 무른 변을 보았으며, 한약 복용 지속 중에 유해반응이 자연 소실되었다고 하였다.
- 연구의 대상자는 총 159명으로 이 중 남아는 95명 (59.7%), 여아는 64명 (40.3%)이었다. 연령분포는 신생아기 (0～4주)가 0명, 영아기 (1개월～1세)가 2명, 유아기 (2～5세)가 83명, 학동기 (6～10세)가 48명, 사춘기 (11～20세)가 26명이었다.
- 이 중 남아는 4명, 여아는 8명이었다. 영아기는 1명, 유아기는 8명, 학동기가 1명, 사춘기가 2명이었다 (Table 6).
- 조사된 207건 중 12건에서 ‘한약 복용 후 기대하는 효과 이외의 유해하고 의도되지 않은 반응이 나타났습니까?’라는 질문에 ‘예’라고 답변하였다. 이 중 남아는 4명, 여아는 8명이었다. 영아기는 1명, 유아기는 8명, 학동기가 1명, 사춘기가 2명이었다 (Table 6).
- 2013년 12월 13일부터 2014년 4월 19일까지 ○○대학교한방병원 한방소아과에 내원한 만 20세 미만의 소아 · 청소년 환자 중에 탕약 및 제제약을 처방받아 복용한 환자와 그 보호자를 대상으로 하였다. 전화 설문에서 18명이 탈락되어 총 159명이 선정되었다.
- case 6의 경우 한약 복용 1-2일 후 설사와 가스참 발생하였다가 소실되었고, 이후 피부건조 증상이 발생하였는데, 한약 복용을 지속하면서 피부건조가 지속되었다고 하였다. 환아는 과거력으로 아토피성 피부염이 있었고 본래 피부건조가 있어서 증상 악화를 막기 위해 밀가루 음식 섭취를 자제하고 있었다고 하였다. 그러나 한약 복용 시작 시점에 평상시와 달리 밀가루 음식을 섭취하였고 이러한 점이 기존 피부건조 증상의 악화에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다.
- 한약 복용 1-2시간 후 복명, 가스참 증상이수 시간 있다가 자연 소실되었다. 환아는 본래 식욕부진을 주소로 내원하였고 편식이 심하고 자주 복통을 호소한다고 하였다. 식욕부진은 飮食不節制나 영양의 부적절함이 주요 원인이 되는 경우가 많고, 편식이나 식습관 불규칙 등으로 脾胃가 적응하지 못해 발생하게 된다32).
- 한약과 함께 병용 투여한 다른 약은 없었고, 식사나 생활환경의 변화사항이 없다고 하였다. 환아는 상기 한약 복용 2주 전 藿香正氣散 原方을 20첩 복용하면서 별다른 이상 반응 없었는데, 藿香正氣散 加 薏苡仁, 升麻, 荊芥, 薄荷의 처방에 대하여 두드러기가 발생한 것이었다. 加味된 4가지 약재 중 유발 요인이 있을 가능성이 있으므로 추후 한약 복용 시 유의하도록 보호자에게 주지시킬 필요성이 있었다.
이론/모형
- (6) 조사된 유해사례의 인과성을 평가하는 방법으로 WHO-Uppsala Monitoring Center (UMC) 지표를 사용하였다. 이는 약물 부작용의 시간적 인과관계, 다른 원인들과의 개연성 비교, 약물 투여 중단 및 재투여에 대한 반응 등을 평가하여 확실함 (certain), 가능성 높음 (probable), 가능성 있음 (possible), 가능성 희박 (unlikely), 평가 곤란 (conditional/unclassified), 평가불가 (unassessable/unclassifiable)로 분류한다 (Table 2).
- 한약 복용 후 유해사례에 대한 설문지는 정5)의 연구에 첨부된 설문지, 한국의약품안전관리원7)의 의약품 유해사례 보고서의 내용을 참조하여 만들었다. 유해 반응의 종류는 복수 응답이 가능하도록 하였고, 설문 내용은 별첨1과 같다.
성능/효과
- 1. 전체 조사된 207건 중 남아 4건, 여아 8건, 총 12건의 유해사례가 보고되어, 발생률은 5.8%였다. 이 중 8건의 유해사례가 한약과 관련이 있는 약물유해반응으로 평가되었고, 발생률은 3.
- 2. 신체기관별로 위장관계 증상이 14건으로 가장 많았고, 정신계 3건, 피부 및 부속기관 2건, 비뇨기계 1건의 순서였다.
- 3. 유해사례 중 가장 흔한 임상증상은 복통으로 4건이었고, 설사 3건, 무른 변 2건, 구토 2건, 복명 2건 등의 순서였다.
- 4. 유해사례는 대부분 한약 복용 후 3일 내에 발생하였고, 발생하더라도 복용을 지속하는 경우가 많았으며, 복용을 중단한 경우에는 대체로 유해반응이 소실되었다.
- 5. 한약으로 인한 약물유해반응의 중증도는 경증이 7건, 중등증 1건이었고, 중증은 없었다.
- 유해하고 의도되지 않은 반응에 대하여 복수응답이 가능하도록 하였는데, 복통 4건, 설사 3건, 무른 변, 구토, 복명 각 2건, 가스참, 두통, 잠들기 어려움, 수면 장애, 두드러기, 피부 건조, 빈뇨 각 1건이었다. WHO-ART의 기관별 분류로는 32항목 중 4항목에 해당되었는데, 위장관계 증상이 14건 (70%)이었고, 정신계 증상은 3건 (15%), 피부 증상 2건 (10%), 비뇨기계 증상 1건 (5%)이었다. 이는 권의 연구4)에서 위장관계, 신경정신계, 피부 및 부속기관의 순서로 나타난 결과와 유사하였고, 특수한 기관의 심각한 유해반응 보다는 약물의 사용에 의한 일반적인 부작용들이었다.
- WHO-UMC 지표로 인과성을 평가한 결과, 확실함 (certain)은 0건, 가능성 높음 (probable)은 2건, 가능성 있음 (possible)은 6건, 가능성 희박 (unlikely)은 4건, 자료보완/자료보류 (conditional/unclassified)은 0건, 평가/분류불가 (unassessable/unclassifiable)는 0건으로 나타났다 (Table 11).
- WHO-UMC 지표를 활용하여 인과성을 평가한 결과로서, 확실함 (certain)은 0건, 가능성 높음 (probable)은 2건 (16.7%), 가능성 있음 (possible)은 6건 (50%)으로 이 3항목에 해당되는 8건을 ‘한약 ADR'로 분류하였고, 발생률은 3.9%였다.
- 補中益氣湯 加味를 복용한 이후 발생한 유해사례는 모두 2건이고 case 2와 case 11의 경우였는데, 한약과의 인과성은 모두 ‘가능성 희박’으로 평가되었다.
- 補兒湯을 복용 후 발생한 유해사례는 1건으로 case 5의 경우였고, ‘가능성 희박’으로 평가되었다.
- 또한 주소증이 보통으로 호전된 1건의 경우에도, 유해반응으로 나타난 빈뇨 증상은 탕약 복용으로 평상시보다 수분 섭취량이 증가하여 발생한 것으로 추정되고, ‘예상치 못한 극렬한 반응 이후 주소증이 크게 호전되는’ 명현 반응에 해당되지는 않았다.
- 본 연구에서 한약을 복용한 소아 · 청소년에게 발생한 유해사례를 조사 · 분석한 결과, 전체 조사된 207건 중 8건이 한약과 연관된 ADR로 판단되었고, 발생률은 3.9%였다.
- 유해사례 발생한 후 주소증의 변화는 크게 호전이 0건, 보통으로 호전이 3건, 증상 변화 없음이 9건, 증상 악화가 0건이었다 (Table 9).
- 유해사례의 경과는 자연소실이 4건, 분복 또는 감량으로 소실이 0건, 투여 중단 후 소실이 3건, 증상 지속이 5건이었다 (Table 9).
- 또한 한약 복용 중단과 재복용 여부는 유해사례 발생 이후 한약 복용을 지속한 경우가 8건, 중단하였다가 재복용한 경우가 2건, 중단 후 재복용하지 않은 경우가 2건이었다. 유해사례의 경과는 증상 지속이 5건, 자연소실이 4건, 투여 중단 후 소실이 3건, 분복 또는 감량으로 소실이 0건이었다. 즉 유해사례 발생 시 한약 복용 후 3일 내에 대부분 발생하고, 발생하더라도 복용을 중단하지 않는 경우가 많으며, 유해사례는 1일 이내 소실되거나 7일 이상 지속된다는 것을 알 수 있었다.
- 유해사례의 발현 시작일은 한약 복용 후 3일 이내가 10건으로 대부분이었고, 4-7일 이내가 2건이었다. 유해사례의 지속기간은 7일 이상이 6건, 수 시간 이내가 4건, 1일이 2건이었다.
- 8%였다. 이 중 8건의 유해사례가 한약과 관련이 있는 약물유해반응으로 평가되었고, 발생률은 3.9%였다.
- 이 중 확실함, 가능성 높음, 가능성 있음으로 분류된 3항목은 총 8건으로 전체의 66.7%에 해당되었고, 이를 ‘한약 ADR’로 명명하였다.
- case 11은 한약 1팩 복용 후 이상 반응이 없었는데, 이후 이틀간 치은염으로 항생제 복용하면서 한약 복용을 중단하였다. 치은염 증상 소실 후 한약을 3일간 복용하다가 설사 증상으로 한약 복용 중단하였고, 이후 재복용 시 증상 재발이 없었다고 하였기에, 유해반응과 한약과의 인과성이 낮다고 판단되었다.
- 또한 본 연구에서 확실함 (certain)으로 평가된 경우는 없었는데, 한약은 여러 종류의 약재 및 수천 가지의 식물성 화학물질이 포함되어있어4) 약학 및 병리학적 기전을 명확히 밝히기 어렵고, 그로 인해 한약으로 인한 ADR이 확실함 (certain)에 적용되기 힘들다고 판단된다1). 한약 ADR을 중증도에 대해 분석한 결과 경증 (mild)이 7건 (87.5%), 중등증 (moderate)이 1건 (12.5%)이었고, 중증 (severe)의 경우는 없었다. 이는 권4)의 한약 ADR 연구에서 경증이 89.
- 藿香正氣散 加味를 복용한 후 발생한 유해사례는 1건으로 case 7의 경우였고, ‘가능성 높음’으로 평가되었다. 한약 복용 이틀 후 두드러기가 발생하였고 이후 복용을 중단하였으나 5일 이상 증상이 호전되지 않았다고 하였다. 한약과 함께 병용 투여한 다른 약은 없었고, 식사나 생활환경의 변화사항이 없다고 하였다.
- case 1의 환아는 한약 복용 시작 4일 전 콧물, 가래 등 감기 증상으로 양약을 처방받았고, 한약 복용기간 중 병용하여 복약하였다고 하였다. 한약 복용을 시작하고 5-6시간 후 무른 변을 보았으며, 한약 복용 지속 중에 유해반응이 자연 소실되었다고 하였다. 소아는 脾常不足하여 감기에 걸렸을 때 運化기능에 영향을 받아 구토, 설사 등의 위장증상을 동반하기 쉬우므로32) 무른 변 증상이 감기로 인해 생겼을 가능성과 양약에 의한 영향 역시 배제할 수 없었기 때문에 한약과의 인과관계는 ‘가능성 있음’으로 평가되었다.
후속연구
- 환아는 상기 한약 복용 2주 전 藿香正氣散 原方을 20첩 복용하면서 별다른 이상 반응 없었는데, 藿香正氣散 加 薏苡仁, 升麻, 荊芥, 薄荷의 처방에 대하여 두드러기가 발생한 것이었다. 加味된 4가지 약재 중 유발 요인이 있을 가능성이 있으므로 추후 한약 복용 시 유의하도록 보호자에게 주지시킬 필요성이 있었다. 이후 환아에게 지속되는 유해반응에 대한 치료를 위하여 처방을 교체하였으므로 중증도 평가 상 ‘중등증’으로 판단되었다.
- 양약 ADR 연구에서 경증의 비율은 약 70-80% 정도로 나타나13,26) 한약 ADR 연구와 비슷한 반면, 중증은 연구에 따라 1-8%로 보고되었다12,13,26). 그동안의 한약 ADR 연구4,5)는 양약에 비해 대상자수가 매우 적기 때문에 한약의 안전성으로 인하여 경미한 ADR만 발생했던 것인지, 아니면 대상자수가 적으므로 심각하고 치명적인 사례가 나타나지 않았던 것인지 명확하지 않은 면이 있으므로, 추후 이에 대한 연구를 위해 대상자수를 보다 확대하여 조사할 필요성이 있다.
- 다만 표본수가 많지 않았기 때문에 보고된 유해사례건수가 적었고, 연령에 따른 유해사례의 임상적 경향성을 파악할 수 없었다는 한계가 있다. 따라서 향후 전국의 한방의료기관에서 유해사례를 수집하는 공통의 체계가 갖춰지고, 의료인 교육을 통하여 유해사례 발생 시 적극적인 보고가 이루어진다면, 충분한 사례가 수집되고 체계적인 연구가 가능하여, 한약의 안전성을 보다 객관적으로 검증할 수 있을 것으로 생각된다.
- 다만 표본수가 많지 않았기 때문에 보고된 유해사례건수가 적었고, 연령에 따른 유해사례의 임상적 경향성을 파악할 수 없었다는 한계가 있다. 따라서 향후 전국의 한방의료기관에서 유해사례를 수집하는 공통의 체계가 갖춰지고, 의료인 교육을 통하여 유해사례 발생 시 적극적인 보고가 이루어진다면, 충분한 사례가 수집되고 체계적인 연구가 가능하여, 한약의 안전성을 보다 객관적으로 검증할 수 있을 것으로 생각된다.
- 설문에 답변한 보호자들은 해로운 반응이라고 생각하지 않아 복용을 지속시키는 경우가 많았고, 복용을 중단한 경우에는 대부분 증상이 소실되었다. 이를 통하여 현재 한방소아과에서 임상적으로 사용하고 있는 한약 치료는 비교적 안전하다는 것을 확인할 수 있었고, 이러한 연구 결과를 복약지도 시 한약의 안전성에 대한 근거자료로서 활용할 수 있을 것으로 생각된다.
- 3%로 남아에게 ADR이 좀 더 많이 발생하는 것으로 보고되었다. 이와 관련하여 향후 대상자수를 확대한 추가연구가 필요하다.
- 2%로 보고한 것에 비하여 좀 더 높게 나타난 수치였다. 정5)의 연구는 한약 복용 후 2-10개월 경과한 시점에서 조사한 반면, 본 연구는 한약 복용 후 7-14일 경과한 시점에서 조사하였기 때문에 보호자가 좀 더 정확하게 기억하였을 가능성이 높고, 이러한 점에서 좀 더 현실에 부합할 것이라고 판단된다. 그 외에 소아를 대상으로 한 한약 부작용 연구23,24)에서 발생률은 3.
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