[논문]기능성 펩토이드의 합성과 응용

남호연; 서지원

[국내논문] 기능성 펩토이드의 합성과 응용
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남호연 (Department of Chemistry, Gwangju Institute of Science and Technology) , 서지원 (Department of Chemistry, Gwangju Institute of Science and Technology)

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문제 정의

펩토이드는 현재 다양한 분야에 응용되고 있는데 항균 펩토이드, 세포투과성 펩토이드, 인공 폐계면활성 단백질 등 생리활성 분자 모사는 물론, 광학 이성질체 선택적 촉매나 이산화 탄소 제거 등 새로운 분자 구조체 개발 및 소재 개발에까지 다양하게 쓰이고 있다. 이 글에서는 생체 모방 분자로서 펩토이드의 의약 및 재료로서 응용사례를 소개하고자 한다.
구아니딘 곁가지보다 합성하기가 더 용이한 아민 곁가지가 포함된 폴리라이신(poly-lyscine) 유사 펩토이드도 세포 침투 효과를 알아보기 위해 연구되었다.^19,20 그리고 구아니딘과 아민 곁가지를 가진 두 종류의 펩토이드가 세포에 흡수되는 정도 차이를 비교하였다(2와 3, 그림 4).

성능/효과

펩토이드에는 카이랄성 탄소가 존재하지 않고, 백본의 아마이드-NH기와 같은 수소결합 주개가 존재하지 않아서 펩타이드와 같은 메커니즘으로 알파-나선 구조를 형성하지 못했다. 그러나 N-(S)-(1-phenylethyl)glycine(Nspe, 그림 2) 와 같은 백본 바로 옆 자리에 카이랄 메틸기를 갖는 단량체를 사용하면 열역학적으로 가장 안정한 구조로 접힘을 발견하게 되었고, 이 접힘 구조가 펩타이드의 알파-나선 구조와 매우 유사함을 밝혀내게 되었다.
^2,3 이 외에도 펩토이드 사슬간의 연결(ligation),⁴ 헤테로고리의 결합,⁵ 고리 펩토이드(cyclic peptoid)를 만들기 위해 단위체 합성은 여전히 널리 사용되고 있다.⁶ 이와 같이 펩토이드의 이차구조 형성을 통해 펩타이드 및 단백질의 기능을 모사할 수 있게 됨과 동시에 생체 내의 펩타이드 분해 효소는 펩토이드를 분해시킬 수 없어 생체 내 안정성 향상이라는 커다란 장점을 갖게 되었다.
그림 3과 같이 펩토이드 1의 변형인 펩토이드 2는 6번째 위치에 Nspe 대신 L-proline으로 대체되어 있다. 펩토이드 1과 비교해보면, 2는 비슷한 항균 효과를 보임과 동시에 적혈구 세포에 대한 실험에서 낮은 독성을 나타내는 것이 관찰되었다. 다양한 항균 펩토이드가 합성되었고, 구조-활성 관계 연구(structure-activity relationship)를 통해서 다음과 같은 중요한 분자 디자인 정보가 제시되었다.
^7-11첫째, 펩토이드의 과도한 소수성과 나선 구조는 높은 용혈 현상과 독성을 유발한다. 둘째, 양이온 전하의 수는 +3 보다 높아야 박테리아 세포에 대한 선택성이 높다. 세번째, 독성이 낮은 펩토이드는 보통 풀린 구조를 갖고 있다가, 음전하 세포막과 만나는 순간 정의된 나선 구조가 유도된다.
둘째, 양이온 전하의 수는 +3 보다 높아야 박테리아 세포에 대한 선택성이 높다. 세번째, 독성이 낮은 펩토이드는 보통 풀린 구조를 갖고 있다가, 음전하 세포막과 만나는 순간 정의된 나선 구조가 유도된다. 따라서, 나선구조가 강한 펩토이드는 항균 효과도 좋지만, 독성 또한 높은 것이 밝혀졌다.
세번째, 독성이 낮은 펩토이드는 보통 풀린 구조를 갖고 있다가, 음전하 세포막과 만나는 순간 정의된 나선 구조가 유도된다. 따라서, 나선구조가 강한 펩토이드는 항균 효과도 좋지만, 독성 또한 높은 것이 밝혀졌다. 펩토이드 3의 항균 효과는 5~40 μM의 농도에서 나타났지만, 과도한 소수성으로 인해 지나친 용혈 현상 및 독성을 유발시켰다.
Melittin의 Leu-6, Lue-13, Ile-20을 펩토이드 단량체인 Nala, Nleu, Nphe, 또는 Nlys로 대체하여 melittin 의 유도체들이 만들어 졌다.¹² 펩타이드-펩토이드 하이브리드인 컴파운드 5-8은 음전하를 띠는 박테리아의 세포막과 상호작용은 유지한 반면, 전기적으로 중성에 가까운 포유동물 세포막과의 상호작용은 잃어 결과적으로 박테리아에 대한 선택성이 높아졌다. 특히 melittin의 유도체 7과 8은 박테리아 세포에 대해서 높은 선택성을 보여주었다.
특히 melittin의 유도체 7과 8은 박테리아 세포에 대해서 높은 선택성을 보여주었다. 이 연구를 통해 천연 펩타이드의 단량체 일부를 펩토이드 단량체로 치환했을 때, 전체 분자의 구조 변화가 일어나고, 이를 통해 항균 펩타이드의 메카니즘이 세포막 용혈에서 세포막 투과로 바뀌었다고 결론을 내릴 수 있었다.
¹³ 그림 4와 같이 천연 SP-C 단백질 구조 (1)를 모사하여 합성된 2는 22개의 단량체로 구성된 펩토이드로 폐 계면활성 단백질의 역할을 대체함이 밝혀졌다. SP-C 펩토이드는 우수한 표면 활동성과 필름 구조를 갖고, 나선 구조의 길이가 길수록 그 활성도 증가함을 보였다.
세포 내 침투 후 아민 펩토이드 2는 세포질 (cytosol)에 위치하였고, 구아니딘 펩토이드 3는 세포핵에 축적되었다. 따라서 펩토이드의 간단한 구조 변형으로 세포 침투율과 세포 내 축적 위치를 미세 조정하는 것이 가능함을 보였다. 또한 2와 3은 유의미한 세포독성이 관찰되지 않았다.
DNA 플라스미드를 압축시키고 핵으로부터 DNA를 보호함으로써 유전자 전달 능력을 한층 더 높였다(그림 6). 혈청의 존재유무에 따라 유전자 전달의 활성화가 선택적으로 가능하였고, 현저하게 낮은 세포 독성을 나타내었으며, 기존에 상업적으로 사용되고 있는 유전자 전달 물질인 리포펙틴(lipofectin)이나 DMRIE-C 보다 더 좋은 효율을 보여주어 그 이용 가능성을 더욱 높였다.
이러한 결과는 인공의 접힘 구조체(foldamer)를 이용하여 적절한 입체구조의 배열을 형성할 수 있으며, 효소의 활성 자리 주변 비대칭 미세환경을 모방할 수 있음을 보여주었다.
이산화 탄소 양 증가가 지구 온난화를 일으키는 상황에서 자연계의 이산화탄소 제거 방법은 관심을 불러일으켰다. 활발한 연구를 통하여 특정아미노산 서열 중 카르복실산, 특히 글루탐산(glutamate)과 아스파트산(aspartate)의 수, 그리고 단백질이나 펩타이드의 친수성 곁가지가 중요한 역할을 하는 것을 밝혀냈다.^29,30-32또한 이러한 biomineralization에 관여하는 단백질 구조를 모사하여 이산화탄소를 제거하는 합성된 물질을 개발할 수 있게 되었다.
³³ 이러한 소수성 anionic amphipathic 펩토이드는 탄산 칼슘 성장에 뛰어난 효과 및 속도 조절 능력을 가지고 있음을 밝혀냈다. 펩토이드의 서열과 작용기의 반응성 그리고 농도가 탄산 칼슘의 생장에 영향을 미친다는 것을 발견했다. 또한 간단한 구조적 조정을 통해 낮은 농도에서 탄산 칼슘의 성장을 가속시키는 효과뿐만 아니라, 펩토이드의 단백질 분해 효소에 대한 높은 저항성과³⁴구조적 안정성은³⁵ 펩토이드가 이산화탄소 포집에 유용하게 쓰일 수 있는 장점을 부여한다.
리튬 배터리에 사용되는 고분자 전해질로 폴리에틸렌옥사이드(PEO)를 모사하기 위해 구조가 잘 정의된 PEO 유사 펩토이드가 연구되었다. PEO 유사 펩토이드의 열역학적, 전기적 영향을 알아보기 위해 곁가지 길이가 다른 세 종류의 에틸렌옥사이드(EO)n를 갖는 brush 모양 펩토이드 고분자가 합성 되었다(그림 9).³⁶ 펩토이드 고분자의 열역학적 특징과 전해질 이온 전도성은 EO 곁가지가 길어질수록 PEO 유사 물질로서 좋은 가능성을 보였다. 최대 전도성은 PEO 유사 폴리펩타이드 보다 약 2배 더 높았지만³⁷ PEO 단일고분자 보다는 낮았다.

핵심어

질문

논문에서 추출한 답변

서열 특수성이란 무엇인가?

흔히 생체모사 고분자(non-natural biopolymer or biomimetic polymer)로 분류되는 펩토이드와 베타-펩타이드는 자연계 생체고분자(예: 단백질, 핵산)가 갖고 있는 서열 특수성(sequence specificity)을 갖고 있다. 기본 정보를 갖고 있는 단량체들이 구성요소가 되어 정밀하게 정의된 서열을 이루게 되고, 이 서열들이 접힘 (folding) 또는 조립(assembly)의 과정을 거쳐서 특정 구조를 갖게 된다. 이렇게 형성되는 구조가 생체 고분자의 기능을 결정하게 된다.

단백질이란 무엇인가?

단백질은 생체 내에서 촉매, 면역, 에너지 저장 및 전환 등 다양한 기능을 담당하는 핵심적인 유기 고분자 물질이다. 이러한 생체 분자의 구조와 기능을 인공적으로 모사하여 생체 분자 시스템의 장점을 유지함과 동시에 단점을 극복하려는 접근을 생체모방연구(bio-inspired research)라 하고, 의약 및 재료 등 다양한 분야에서 이러한 디자인 전략을 이용하고 있다.

생체모방연구란 무엇인가?

단백질은 생체 내에서 촉매, 면역, 에너지 저장 및 전환 등 다양한 기능을 담당하는 핵심적인 유기 고분자 물질이다. 이러한 생체 분자의 구조와 기능을 인공적으로 모사하여 생체 분자 시스템의 장점을 유지함과 동시에 단점을 극복하려는 접근을 생체모방연구(bio-inspired research)라 하고, 의약 및 재료 등 다양한 분야에서 이러한 디자인 전략을 이용하고 있다. 의약 분야에서는 기존의 저분자(small molecule) 신약 개발이 태생적으로 갖고 있는 낮은 선택성으로 인해 임상실험 후기에 예상치 못한 부작용이 발견되어 실패하는 사례가 많이 있었다.

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