[논문]펩토이드 라이브러리와 그 응용

임현석

[국내논문] 펩토이드 라이브러리와 그 응용
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임현석 (Department of Chemistry, Pohang University of Science and Technology)

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문제 정의

⁴ 또한 펩토이드는 펩타이드와 마찬가지로 고체상 합성법을 통해 간단히 합성할 수 있고, 거대한 라이브러리의 구축이 가능하다.^5,6 본 글에서는 펩토이드 라이브러리 합성과 고효율 스크리닝 및 그 응용에 대해 소개하고자 한다.

제안 방법

스크리닝 과정을 통해 최종 얻어진 펩토이드는 재합성하고, HPLC 정제를 하여 순수한 상태로 얻는다. 이후 이들 펩토이드가 실제 표적 단백질에 결합하는지 다양한 생화학적 어세이(assay) 방법을 통해 검증을 한다. 예를 들면 fluorescence polarization assays, isothermal calorimeter (ITC), surface plasmon resonance(SPR), 또는 NMR 방법 등을 이용할 수 있다.
또한 고리형 펩토이드는 MS/MS에서 매우 복잡한 fragmentation 형태를 보인다. 본 연구 그룹에서는 고리형 펩토이드에 site-specific cleavage라는 전략을 통해 이러한 문제를 효율적으로 해결하였다.¹³ 즉, 고리형 펩토이드를 합성할 때 thioaryl 그룹을 넣어 주고, 나중에 oxidative ring opening 반응을 통해 고리형 펩토이드를 다시 선형으로 전환시켜줄 수 있다.

이론/모형

특히, 수백 개 이상의 구조적으로 다양한 치환기를 갖는 일차 아민들을 시약으로 쉽게 구매할 수 있으며, 이러한 아민들을 building block으로 사용하면 펩토이드 라이브러리(combinatorial library)의 합성이 가능하다(그림 1c). 펩토이드 라이브러리 합성은 잘 알려진 split-and-pool 방법을 이용하며,⁷ 구체적인 과정은 다음과 같다. 먼저, 그림 2에서 보는 바와 같이 수만-수백만 개의 폴리머 비드에 브로모아세틸화를 한 후 여러 개의 다른 반응 용기에 같은 양으로 나눈다 (split 과정).
그림 2. 펩토이드 라이브러리 구축을 위한 split-and-pool 방법.
이런 방법을 이용하면 표적 단백질에 결합하지 않는 펩토이드 비드는 바닥에 가라 앉고, 표적 단백질에 강하게 결합하는 펩토이드가 디스플레이된 비드만이 자석에 의해 선택된다. 선택된 비드에 대해 tandem mass spectrometer 또는 Edman sequencing 방법 등을 통해 개별 비드에 존재하는 펩토이드의 서열을 분석할 수 있다. 비드상 스크리닝에서 한 가지 주의할 점은 non-specific binding에 의한 false positive hit이다.

후속연구

예를 들면 fluorescence polarization assays, isothermal calorimeter (ITC), surface plasmon resonance(SPR), 또는 NMR 방법 등을 이용할 수 있다. 이후 추가적인 실험을 통해 표적 단백질의 리간드로서의 기능이 있는지를 확인하게 된다. 앞서 언급한대로 펩토이드 라이브러리는 대부분 표적 단백질과 직접 인큐베이션을 통해 단백질 리간드를 발굴하였다.
상기에서 설명한 바와 같이 선형 펩토이드는 MS/MS 분석으로 구조 확인이 가능하다(그림 5b). 이러한 고리형/이중고리형 펩토이드는 기존의 펩토이드가 가지는 장점을 그대로 살리면서 구조적 견고함을 갖으므로 향후 단백질 리간드 발굴을 위해 매우 유용한 화합물 라이브러리가 될 것으로 기대된다.
이렇게 합성된 펩토이드 라이브러리는 비드상 스크리닝이나 마이크로어레이 스크리닝 방법을 통해 저비용으로 손쉽게 표적 단백질 리간드 발굴에 응용될 수 있다. 더욱이 최근 개발된 고리형/이중고리형 펩토이드는 견고한 구조를 가짐으로써 표적 단백질에 더욱 강하게 결합하는 리간드가 될 것으로 기대된다. 이러한 펩토이드 라이브러리와 간단한 스크리닝 방법을 이용한다면 기존의 방법으로는 발굴하기 힘든 매우 도전적인 표적 단백질(예를 들면 단백질 상호작용에 관여하는 단백질)의 리간드를 상대적으로 용이하게 찾을 수 있을 것이다.
이러한 펩토이드 라이브러리와 간단한 스크리닝 방법을 이용한다면 기존의 방법으로는 발굴하기 힘든 매우 도전적인 표적 단백질(예를 들면 단백질 상호작용에 관여하는 단백질)의 리간드를 상대적으로 용이하게 찾을 수 있을 것이다. 이러한 기술은 향후 신약개발 및 화학생물학 분야에서 매우 유용할 것으로 전망된다.

핵심어

질문

논문에서 추출한 답변

펩토이드가 펩타이드 보다 좋은 점은 무엇인가?

이러한 펩토이드는 펩타이드와는 달리 비자연성(unnatural)이기 때문에 단백질 분해 효소에 의해 쉽게 분해되지 않으므로 생체 내 안정성이 매우 뛰어나다. 또한 아미드 수소 대신 알킬기가 치환되어 있으므로 펩타이드에 비해 상대적으로 소수성을 갖게 되며, 세포 투과성이 훨씬 좋은 것으로 알려져 있다.2,3 따라서 펩토이드는 펩타이드의 단점을 극복할 수 있는 우수한 펩타이드-유사체로서의 가능성을 가지고 있다.

펩토이드란 무엇인가?

펩토이드(peptoids)는 N-alkylated glycine의 올리고머 형태를 갖는 펩타이드 유사체(peptidomimetics)이다(그림 1a).1 펩토이드에서는 치환기(R)가 아민에 붙어 있으므로 카이랄 중심(chiral center)과 아미드 수소 (amide hydrogen)가 없는 형태를 갖는다.

펩토이드의 생체 내 안정성은 어떠한가?

1 펩토이드에서는 치환기(R)가 아민에 붙어 있으므로 카이랄 중심(chiral center)과 아미드 수소 (amide hydrogen)가 없는 형태를 갖는다. 이러한 펩토이드는 펩타이드와는 달리 비자연성(unnatural)이기 때문에 단백질 분해 효소에 의해 쉽게 분해되지 않으므로 생체 내 안정성이 매우 뛰어나다. 또한 아미드 수소 대신 알킬기가 치환되어 있으므로 펩타이드에 비해 상대적으로 소수성을 갖게 되며, 세포 투과성이 훨씬 좋은 것으로 알려져 있다.

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