[논문]가미계작지모탕(加味桂芍知母湯) 주정 추출물이 류마티스 관절염 인자에 미치는 영향

심부용; 박지원; 김동희

doi:10.6116/kjh.2014.29.5.65.

[국내논문] 가미계작지모탕(加味桂芍知母湯) 주정 추출물이 류마티스 관절염 인자에 미치는 영향
Effect of Gamikyejakjimo-tang(jiāwèiguìsháozhīm-tāng) ethanol extract on Rheumatoid Arthritis factors 원문보기

大韓本草學會誌 = The Korea journal of herbology, v.29 no.5, 2014년, pp.65 - 73

심부용 (대전대학교 한의과대학 병리학과) , 박지원 (대전대학교 한의과대학 병리학과) , 김동희 (대전대학교 한의과대학 병리학과)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : The purpose of this study is to prove the effect of Gamikyejakjimo-tang (ji$\bar{a}$w$\grave{e}$igu$\grave{i}$sh$\acute{a}$ozh$\bar{i}$m-t$\bar{a}$ng, GK) on rheumatoid arthritis. Methods : We checked viability and measured production of IL-$1{\beta}$, IL-6, IL-17, TNF-${\alpha}$ in RAW 264.7 cell after treat by GK. Then we measured rheumatoid arthritis index score of DBA/1 mice with rheumatoid arthritis induced by CIA after GK oral administration, checked IL-$1{\beta}$, IL-6, IL-17, TNF-${\alpha}$ and hs-CRP tests in serum. Also we were observed mRNA expression of IL-$1{\beta}$, IL-6, IL-17 and TNF-${\alpha}$ in spleen by RT-PCR. Results : GK showed cell viability of 100% or higher in all concentration in RAW 264.7 cells. GK inhibited LPS-induced productions of rheumatoid arthritis mediators cytokine in RAW 264.7cells. GK treated group showed improvement from rheumatoid arthritis at decreased the index score. Also, GK treated group decreased level in serum of IL-1b, IL-6, IL-17, TNF-a and hs-CRP tests by 31%, 35%, 20%, 57% and 58% respectively. Finally, GK treated group showed decrease expression of IL-$1{\beta}$, IL-6, IL-17 and TNF-${\alpha}$ mRNA in spleen by 46%, 51%, 25% and 42% respectively. Conclusions : In this study, in-vitro and in-vivo results observed rheumatoid arthritis factors cytokine of IL-$1{\beta}$, IL-6, IL-17 and TNF-${\alpha}$ decrease in RAW 264.7 cells, serum, mRNA expression. Also, GK showed decrease of inflammation figure in hs-CRP tests depending on effect of rheumatoid arthritis. Thus, these results can used as a effective drug of GK for rheumatoid arthritis.

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AI 본문요약
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문제 정의

7 세포내 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α 등의 cytokine 생성량 측정과 더불어 collagen-induced arthritis (CIA) 병태 모델에서 혈청 내 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α 생성량 및 유전자 발현량을 측정하였다. 이 밖에 육안적 평가 및 hs-CRP 검사 등의 연구를 통하여 임상에서의 활용성을 제고함과 동시에 향후 보다 효과적이고 안전한 한의학적 치료제 개발을 위한 기초적 자료를 제공하고자 하였다.
림프절은 국소 조직으로부터 유입되는 항원을 포획하는데 전문화되어 있는 반면, 비장은 혈액을 여과 하기 때문에 이 과정에 혈액 내 항원을 포획하는데 전문화되어 있다고 할 수 있다^36-38). 본 실험에서는 비장 조직에서의 유전자 발현에 미치는 영향을 알아보기 위해 실험 종료 후 비장 조직을 적출하여 유전자 발현을 측정하였다. 그 결과, IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α에서 대조군에 비하여 GK 투여군에서 감소를 나타내었다.
본 연구에서는 류마티스 관절염을 유발한 마우스에서 현재 임상에서 사용되고 있는 加味桂芍知母湯(GK)의 류마티스 관절염에 대한 효능 및 기전을 객관적으로 검증하기 위하여, LPS로 활성화된 마우스 대식세포주인 RAW 264.7 세포에서 세포독성 및 cytokine에 미치는 영향과 동물병태 모델에서 육안적 평가, 혈청 내 cytokine 및 비장에서의 mRNA 발현량, 혈청 내 hs-CRP 검사를 연구한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.

제안 방법

이에 본 실험에서는 RAW 264.7 세포내 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α 등의 cytokine 생성량 측정과 더불어 collagen-induced arthritis (CIA) 병태 모델에서 혈청 내 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α 생성량 및 유전자 발현량을 측정하였다.
12 well plate에 RAW 264.7 세포를 2×105 cells/well이 되게 분주하여 24시간 동안 배양 후 새로운 배양액으로 교체하였고, GK를 1, 10, 100 (㎍/㎖)의 농도로 처리하고, LPS 1 ㎍/㎖의 농도로 처리하여 다시 24시간 동안 세포배양기(37℃, 5% CO2)에서 배양하였다.
분리된 혈청을 가지고 IL-1β, IL-6, TNF-α는 custom-made 6-plex cytokine Milliplex panel 을 이용하여 Luminex로 측정하였으며, IL-17 생성량 측정은 ELISA kit를 이용하여 ELISA reader 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
RA 지수 (Rheumatoid Arthritis index score) 확인을 위하여 2차 주사 이후에 CIA생쥐의 각 4개의 발(paw)에서 각 발마다 0∼4점 (총 0∼16점)의 임상점수, 발목 두께의 변화, 발생률 등을 측정하였다.
1차 유발 후 2주 후에 1차 시기와 동일하게 CFA 대신 incomplete Freund's adjuvant (IFA)과 혼합하여 한쪽 발바닥에 주사하여 유발하였다.
원심분리 후 상청액으로 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α를 측정하였다.
배양 후 10 ㎕의 WST solution을 첨가하여 세포배양기 (37℃, 5% CO₂)에서 30분간 반응 시켰다. 반응 후 450 ㎚에서 ELISA reader기를 이용하여 흡광도의 변화를 측정한 후 대조군에 대한 세포 생존율을 백분율로 표시 하였다.
1차 유발 후 2주 후에 1차 시기와 동일하게 CFA 대신 incomplete Freund's adjuvant (IFA)과 혼합하여 한쪽 발바닥에 주사하여 유발하였다. 실험은 4개의 군으로 나누었으며 매일 1회, 오후 2시에 정상군, 대조군에는 증류수를, 양성대조군인 indomethacin (이하, Indo) 투여군과 GK 투여군은 각각 200 ㎕ (200 ㎎/㎏) 씩 투여하였다. 실험이 진행되는 동안 자유 식이를 하였다.
RA 지수 (Rheumatoid Arthritis index score) 확인을 위하여 2차 주사 이후에 CIA생쥐의 각 4개의 발(paw)에서 각 발마다 0∼4점 (총 0∼16점)의 임상점수, 발목 두께의 변화, 발생률 등을 측정하였다. 측정은 9주차부터 13주차까지 매주마다 기록하였으며 기준은 다음과 같다(Table2).
고감도 C 반응성 단백검사법 hs-CRP(high-sensitivity C-reactive Protein) 검사는 실험 종료후 심장 천자법을 이용하여 혈액을 채취하였다. 혈액을 30분간 상온에서 굳힌 뒤 3,000 rpm에서 15분간 원심분리 후 혈청을 분리하여 서울의과학 연구소에 분석 의뢰 하였다.
비장조직에서 발현된 mRNA를 측정하기 위해 RT-PCR을 시행하였다. 분리한 비장 조직을 동결시킨 뒤 total RNA prep kit을 이용하여 RNA를 추출하였다.
비장조직에서 발현된 mRNA를 측정하기 위해 RT-PCR을 시행하였다. 분리한 비장 조직을 동결시킨 뒤 total RNA prep kit을 이용하여 RNA를 추출하였다. 역전사 반응은 추출한 RNA를 RT premix kit의 mixture를 사용하여 first-strand cDNA를 합성하였으며 M-MLV RT를 불활성화시킨 후 합성이 완료된 cDNA를 polymerase chain reaction (PCR)에 사용하였다.
분리한 비장 조직을 동결시킨 뒤 total RNA prep kit을 이용하여 RNA를 추출하였다. 역전사 반응은 추출한 RNA를 RT premix kit의 mixture를 사용하여 first-strand cDNA를 합성하였으며 M-MLV RT를 불활성화시킨 후 합성이 완료된 cDNA를 polymerase chain reaction (PCR)에 사용하였다. RT-PCR은 DNA polymerase 1U/tube에 250 mM dNTPs mix, RT buffer (10 mM Tris-HCl, pH 9.
역전사 반응은 추출한 RNA를 RT premix kit의 mixture를 사용하여 first-strand cDNA를 합성하였으며 M-MLV RT를 불활성화시킨 후 합성이 완료된 cDNA를 polymerase chain reaction (PCR)에 사용하였다. RT-PCR은 DNA polymerase 1U/tube에 250 mM dNTPs mix, RT buffer (10 mM Tris-HCl, pH 9.0, 30 mM KCl, 1.5 mM MHCl₂)를 포함한 mixture에 각 샘플과 primer를 넣고 PCR을 시행하였다. 사용된 primer는 아래와 같다(Table 3).
사용된 primer는 아래와 같다(Table 3). 1% agarose gel에 전기영동 후 유전자발현의 여부를 UV로 촬영하여 각 그룹별로 band를 확인하고, RNA 발현을 나타내었다.
따라서 본 실험에서는 마우스 대식세포인 RAW 264.7 cell 에서 LPS로 자극된 세포에 GK를 처리하여 염증성 cytokine을 확인한 결과, 대조군에 비하여 GK 1, 10, 100 (㎍/㎖) 농도에서 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α의 감소를 확인하여 GK 가 대식세포에서 RA의 대표적인 cytokine에 효과가 있다는 실험 결과를 바탕으로 in-vivo 실험을 위해 DBA/1 마우스에 CIA를 통해 RA를 유발하여 5주간 GK를 200 ㎕ (200 ㎎/㎏)씩 경구 투여하였다.

대상 데이터

사용된 시약은 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM : Gibco BRL Co., U.S.A.), 우태아혈청 (fetal bovine serum: FBS, Invitrogen Co., U.S.A.), lipopolysaccharide (LPS : Sigma Co., U.S.A.), cell viability assay kit (Daeillab sevice, Korea), penicillin (Hyclone, Co., U.S.A.), mouse cytokine milliplex map immunoassay kit (Millipore Co., U.S.A.), Mouse IL-17AF ELISA Ready-SET-Go (eBioscience CO., USA), total RNA prep kit (Intronbio., Korea)을 사용하였으며, 기기는 rotary vacuum evaporator (Büchi B-480 Co., Switzerland), freeze dryer (EYELA FDU-540 Co., Japan), spectrophotometer (Shimadzu Co., Japan), ELISA reader (Molecular Devices Co., U.S.A.), PCR machine (Thermal Dynamic., U.S.A), thermocycler system (MWG Biotech Co., Germany), Luminex (Millipore Co., USA) 등을 사용하였다.
실험동물인 수컷 5주령의 DBA/1 mouse (20∼23 g)는 ㈜중앙실험동물에서 공급 받아 실험 당일까지 고형사료 (㈜퓨리나)와 물을 충분히 공급하고 온도 22 ± 2℃, 습도 55 ±15%, 12시간 - 12시간 (light-dark cycle)의 환경에서 2주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
본 실험에 사용한 가미계작지모탕 (Gamikyejakjimo-tang 이하, GK로 표기)의 구성 약재들은 ㈜옴니허브에서 구입 하였고, 대전대학교 TBRC-RIC에서 정선 후 사용 하였으며, 그 내용과 분량 (1첩)은 다음과 같다(Table 1).
실험에 사용된 RAW 264.7 세포는 한국 세포주 은행에서 구입하였다. 동결된 RAW 264.

데이터처리

실험 결과는 실험 결과는 SPSS 11.0의 unpaired student's T-test 및 ANOVA를 사용하여 통계처리 하였으며 p<0.05, p<0.01 및 p<0.001 수준에서 유의성을 검정하였다.

이론/모형

세포 내 염증성 cytokine 측정은 luminex를 사용하였다. 12 well plate에 RAW 264.
분리된 혈청을 가지고 IL-1β, IL-6, TNF-α는 custom-made 6-plex cytokine Milliplex panel 을 이용하여 Luminex로 측정하였으며, IL-17 생성량 측정은 ELISA kit를 이용하여 ELISA reader 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 고감도 C 반응성 단백검사법 hs-CRP(high-sensitivity C-reactive Protein) 검사는 실험 종료후 심장 천자법을 이용하여 혈액을 채취하였다. 혈액을 30분간 상온에서 굳힌 뒤 3,000 rpm에서 15분간 원심분리 후 혈청을 분리하여 서울의과학 연구소에 분석 의뢰 하였다.

성능/효과

RAW 264.7 세포주 세포 생존율을 측정한 결과, 대조군을 100.0 ± 1.0%로 나타냈을 때 GK 투여군 1, 10, 100 (㎍/㎖) 농도에서 110.7 ± 4.8%, 108.1 ± 1.6%, 101.8 ± 3.7%의 세포 생존율을 나타내었다(Fig. 1).
RAW 264.7 세포 내 IL-1β 생성량은 대조군이 28.6 ±1.7 pg/㎖을 나타낸 반면, GK는 1, 10, 100 (㎍/㎖) 농도에서 29.1 ± 3.4 pg/㎖, 25.8 ± 2.7 pg/㎖, 14.8 ± 3.0 pg/㎖로 나타났으며, IL-6 생성량은 대조군이 4347.0 ± 233.4 pg/㎖를 나타낸 반면, GK는 1, 10, 100 (㎍/㎖) 농도에서 3151.8 ± 578.3 pg/㎖, 2096.5 ± 130.0 pg/㎖, 1137.5 ±173.5 pg/㎖로 나타나 대조군에 비하여 10, 100 (㎍/㎖)의 농도에서 유의성 있는 (** : p <0.01) 감소를 나타내었다.
2차 유발 이후부터 실험 종료까지 2주 간격으로 관찰 및 RA 지수를 확인한 결과, 육안적 관찰 시 대조군은 발 (paw)과 발목 및 마디 등에 부종이 지속되는 반면, GK 그룹은 점차 감소되어 13주차에 대조군에 비하여 큰 감소를 나타내었다(Fig. 3).
GK 투여 종료 후에 혈청 내 cytokine을 측정한 결과, IL-1β는 대조군이 755.0 ± 68.4 pg/㎖을 나타낸 반면, GK 는 523.1 ± 49.7 pg/㎖ 으로 유의성 있는 (*: p <0.05) 감소를 나타냈으며, IL-6는 대조군이 675.9 ± 107.5 pg/㎖를 나타낸 반면, GK는 440.9 ± 99.0 pg/㎖으로 유의성 있는 (*: p <0.05) 감소를 나타내었다.
GK 투여 종료 후에 비장 조직에서 유전자 발현량을 측정한 결과, IL-1β는 대조군을 100.0 ± 1.0%로 나타내었을 때 GK 투여군은 43.9 ± 4.7%로 나타나, 대조군에 비하여 감소를 나타내었으며, IL-6는 대조군을 100.0 ± 1.1%로 나타내었을 때 GK 투여군은 38.7 ± 5.0%, IL-17은 대조군을 100.0 ±1.0%로 나타내었을 때 GK 투여군은 75.5 ± 5.6%, TNF-α 는 대조군을 100.0 ± 1.2%로 나타내었을 때 GK 투여군은 47.8 ± 3.3%로 나타나, 모든 유전자 발현량이 대조군에 비하여 감소를 나타내었다.
GK 투여 종료 후에 혈액 내 hs-CRP 검사를 실시한 결과, 대조군이 0.87 ± 0.06 ㎎/L에 비하여 GK 투여군은 0.37 ±0.06 ㎎/L로 나타나 대조군에 비하여 모두 감소를 나타내었다(Fig. 7).
위의 결과를 종합해 볼 때, RA의 대표적인 cytokine으로 알려진 IL-1β, IL-6, IL-17 및 TNF-α에서 LPS로 유도한 대식세포를 통한 연구 결과와 혈청을 통한 연구 결과가 대조군에 비하여 유의성 있게 감소한 점과 비장조직에서의 유전자 발현량의 결과들이 부합됨으로써 GK가 RA에 효과가 있는 것으로 나타났다.
그 결과, IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α에서 대조군에 비하여 GK 투여군에서 감소를 나타내었다.
본 실험에서 혈청 내 TNF-α cytokine은 대조군에 비하여 GK 투여군 에서 유의성 있는 감소를 나타내었다.
본 실험에서 혈청 내 IL-1β cytokine은 대조군에 비하여 GK 투여군에서 유의성 있는 감소를 나타내었다.
우선, 세포독성 평가를 실시한 결과, GK가 모든 실험 농도에서 100% 이상의 세포 생존율을 나타내어 안전한 것으로 확인되었다.
RA 환자의 활액 및 혈청에서 IL-6의 수치가 증가되어 IL-6가 RA의 병태생리에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다^31,32). 본 실험에서 혈청 내 IL-6 cytokine은 대조군에 비하여 GK 투여군에서 유의성 있는 감소를 나타내었다.
. 본 실험에서 혈청 내 IL-17 cytokine은 대조군에 비하여 GK 투여군에서 감소를 나타내었다.
2. GK는 LPS로 활성화된 RAW 264.7 cell에 대한 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α의 생성을 대조군에 비하여 감소시켰다.
5. GK 투여군은 대조군에 비하여 비장 조직에서의 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α 유전자 발현을 각각 46%, 51%, 25%, 42%로 감소시켰다.
4. GK 투여군은 대조군에 비하여 혈청 내 IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α 발현을 각각 31%, 35%, 20%, 57%로 감소시켰다.
hs-CRP 검사는 표준 CRP 검사보다 낮은 농도의 해당 단백질을 더 정확히 검출할 수 있는 측정 방법이다³⁹⁾. 본 실험에서 hs-CRP 혈액검사를 실시 한 결과, GK 투여군은 대조군에 비하여 hs-CRP 수치가 감소하였다.
이상의 in vitro와 in vivo 결과는 加味桂芍知母湯이 RA의 대표적인 인자들의 효과적인 감소를 통해 RA 치료제로서의 가능성이 있다고 사료된다. 다만 생리활성을 나타내는 화학성분에 대한 연구와 더불어 활성기전에 대한 분석이 미흡했던 점은 아쉬운 점으로 향후 이에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.
1. GK는 RAW 264.7 cell에 대한 세포 독성 평가에서 대조군에 비하여 100% 이상의 세포 생존율을 나타내었다.
3. GK 투여군은 육안적 평가 및 류마티스 관절염 지수 평가에서 13주차에 유의성 있게 감소시켰다.
6. GK 투여군은 대조군에 비하여 혈액 내 hs-CRP 비율을 58%로 감소시켰다.
이상의 결과들로 보아 加味桂芍知母湯는 류마티스 관절염의 주요 인자들을 감소 효능이 실험적으로 규명되었다. 보다 구체적인 치료 기전은 향 후 보다 심도있는 연구를 통하여 보완되어야 할 것으로 보이나 이와 같은 결과는 加味桂芍知母湯이 류마티스 관절염의 치료제로서 효과가 있으며, 추후 임상적으로 엄격한 기준을 충족한 연구가 필요할 것으로 사료된다.

후속연구

이상의 in vitro와 in vivo 결과는 加味桂芍知母湯이 RA의 대표적인 인자들의 효과적인 감소를 통해 RA 치료제로서의 가능성이 있다고 사료된다. 다만 생리활성을 나타내는 화학성분에 대한 연구와 더불어 활성기전에 대한 분석이 미흡했던 점은 아쉬운 점으로 향후 이에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.
이상의 결과들로 보아 加味桂芍知母湯는 류마티스 관절염의 주요 인자들을 감소 효능이 실험적으로 규명되었다. 보다 구체적인 치료 기전은 향 후 보다 심도있는 연구를 통하여 보완되어야 할 것으로 보이나 이와 같은 결과는 加味桂芍知母湯이 류마티스 관절염의 치료제로서 효과가 있으며, 추후 임상적으로 엄격한 기준을 충족한 연구가 필요할 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	현재 사용되는 류마티스성 관절염 치료제의 문제점은 무엇인가?	현재 류마티스성 관절염 치료제로 아스피린, 비스테로이드성 소염제, 단순 소염제, 부신피질호르몬, 질환 변형 약제 (DMARD : disease modifying anti rheumatic drug), 항TNF-α제제, 면역억제제, 세포독성 억제제 등이 광범위하게 사용되고 있다11,12). 그러나 이러한 치료제들은 myelosuppression, 고 혈압, 간과 신장의 기능장애 등의 심각한 부작용으로 인하여 사용에 제약이 따르는 경우가 많아 보다 효과적이며 안전성이 입증된 치료제의 개발을 위한 연구가 필요한 실정이다13).
	현재 류마티스성 관절염 치료제로 어떤 것들이 사용되고 있는가?	현재 류마티스성 관절염 치료제로 아스피린, 비스테로이드성 소염제, 단순 소염제, 부신피질호르몬, 질환 변형 약제 (DMARD : disease modifying anti rheumatic drug), 항TNF-α제제, 면역억제제, 세포독성 억제제 등이 광범위하게 사용되고 있다11,12). 그러나 이러한 치료제들은 myelosuppression, 고 혈압, 간과 신장의 기능장애 등의 심각한 부작용으로 인하여 사용에 제약이 따르는 경우가 많아 보다 효과적이며 안전성이 입증된 치료제의 개발을 위한 연구가 필요한 실정이다13).
	류마티스 관절염이란?	류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis, 이하 RA)은 자가 면역 기전으로 관절 활막에 만성 염증이 발생하여 국소적인 관절 내 골 파괴와 전신적인 골감소를 특징으로 하는 자가 면역 질환이다1). 주로 40대에서 70대 사이의 연령대에 가장 흔하며 발병율은 연령에 따라 증가한다2).

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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