[논문]유전자 조절 네트워크 추론에 관한 현안과제 및 방법론

박진우; 김광수

[국내논문] 유전자 조절 네트워크 추론에 관한 현안과제 및 방법론 원문보기

정보과학회지 = Communications of the Korean Institute of Information Scientists and Engineers, v.32 no.10, 2014년, pp.17 - 21

박진우 (서울대학교) , 김광수 (서울대학교)

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문제 정의

본 논문에서는 데이터 중심의 생물학 연구에서 중요한 위치를 차지하고 있는 유전자 조절 네트워크 추론 문제를 다룬다. 이때 본 논문의 목표는 기존의 네트워크 추론 방법론을 구체적으로 소개하는 데에 있지 않고 네트워크 추론에 관련된 어려움들이 무엇이며 어떠한 과제가 해결되어야 하는지를 소개하는데 있다.
문제를 다룬다. 이때 본 논문의 목표는 기존의 네트워크 추론 방법론을 구체적으로 소개하는 데에 있지 않고 네트워크 추론에 관련된 어려움들이 무엇이며 어떠한 과제가 해결되어야 하는지를 소개하는데 있다. 따라서 다음 장에서는 유전자 조절 네트워크를 추론하는 문제와 관련하여 대표적으로 논의되고 있는 현안 과제를 제시하고 필요에 따라 각 과제와 관련된 주요 방법론을 간략하게 소개한다.
본 논문에서는 최근 생물학 연구의 중요한 축을 담당하고 있는 high-throughput 데이터 분석의 필수적이며 효과적인 연구 패러다임인 유전자 조절 네트워크추론 방법론에 대하여 다루었다. 계층적인 조절 작용정보를 포함하고 있는 유전자 조절 네트워크의 특성상 이를 이용하면 질병의 발생 또는 세포의 분화 등의 원인을 분석함에 있어서 중요 유전자뿐만 아니라 이들을 조절하는 상위의 핵심 전사인자들을 파악할 수 있다.
유전자 조절 네트워크를 이용한 생물학 연구는 다양한 성공사례를 제시하고 있는데 이러한 유전자 조절 네트워크를 정확하게 유추하기 위하여 다수의 알고리즘들이 개발되고 있다. 하지만 앞으로도 해결해야 할 문제가 많이 남아 있으며 본 논문에서는 그중에서도 대표적인 사안들과 그에 대해 현재 대안으로 제시되고 있는 방법론 및 쟁점을 살펴봄으로써 유전자 조절 네트워크 유추에 있어 앞으로의 연구 방향을 제시하였다.

제안 방법

있다. 첫 번째 집단은 RNA-Seq 데이터를 적절하게 변환하고[12] 변환된 데이터에 기존의 마이크로 어레이 데이터 기반 네트워크 추론 방법론을 적용하는 것이다. 두 번째 집단은 RNA-Seq 데이터에 적합한 데이터 모델을 새롭게 개발하고 이를 바탕으로 네트워크를 추론하는 것이다[13, 14],
사용된 방법은 임의 추출 방법이었다. 즉 현재 보유하고 있는 데이터의 일부를 임의로 추출하여 그것을 바탕으로 네트워크를 구축하는 실험을 수차례 반복함으로써 생성 빈도수가 높은 네트워크 에지를 우선적으로 人卜용하는 것이다. 하지만 이 경우에 문제점은 현재 보유하고 있는 전체 데이터가 과연 신뢰할만한, 다른 말로 말하면 재현성이 높은 네트워크를 구축하는데 필요한 시료 수를 충분히 포함하고 있는지 알 수 없다는 점이다.
해당 논문은 유전자 조절 네트워크 알고리즘들을 수학적 방법론에 따라 Regression, Mutual Information, Correlation, Bayesian networks 등의 집단으로 분류하였으며 각 집단에 따라 유추하기 쉬운 유전자 조절 네트워크상의 모티프가 다르다는 것을 밝혀냈다. 따라서 여러 알고리즘을 종합하는 방법으로 각 알고리즘을 기반으로 에지의 순위를 구한 뒤, 각에 지에 대하여 여러 알고리즘에서 구한 순위를 합한 값으로 에지를 다시 정렬하는 방식을 택했다. 이를 통하여 개별 알고리즘을 상회하는 성능 향상을 이끌어내며 여러 알고리즘들을 통합하는 성공적인 방법론을 제시하였다.
따라서 여러 알고리즘을 종합하는 방법으로 각 알고리즘을 기반으로 에지의 순위를 구한 뒤, 각에 지에 대하여 여러 알고리즘에서 구한 순위를 합한 값으로 에지를 다시 정렬하는 방식을 택했다. 이를 통하여 개별 알고리즘을 상회하는 성능 향상을 이끌어내며 여러 알고리즘들을 통합하는 성공적인 방법론을 제시하였다. 새로운 알고리즘의 개발 뿐 아니라 여러 알고리즘을 통합하는 연구가 계속하여 진행된다면 보다 정확한 유전자 조절 네트워크를 유추하는데 있어 커다란 도움이 될 것으로 예측한다.
유전자 조절 네트워크에 있어서 기준 값 설정 혹은 에지 선택 개수 설정에 대한 연구는 진행된 바 없으나 유전자 공발현 네트워크에 대해 적절한 기준 값을 선택하는 연구가 진행된 바 있다[19]. 해당 연구에서는 p-value 이외에도 clique 의 개수나 그래프 인접행렬의 고유값 및 고유벡터 등 네트워크 토폴로지를 이용한 cut 방법론을 제시하였다. 유전자 조절 네트워크는 공발현 네트워크와 구조적 특성이 다르기 때문에 공발현 네트워크의 기준 값 설정에 사용했던 방법들을 그대로 적용할 수는 없지만 source (전사인자)가 정해져 있는 유전자 조절 네트워크의 구조적 특성을 반영하는 기준 값 설정 방법론을 개발하는 것은 유전자 조절 네트워크를 이용한 연구에 매우 중요한 역할을 할 것이다.

성능/효과

유전자 조절 네트워크를 추론하는 과정에서 기존에 알려진 생물학적 지식을 적극적으로 활용함으로써 정확도를 향상시킬 수 있다. 예를 들어 전사 인자 결합 부위 정보를 바탕으로 특정 전사인자가 결합할 수 있는 목표 유전자의 후보목록을 생성할 수 있으며 기존의 다른 질병이나 종의 TF-ChIP-Seq 실험에서 조절 관계가 밝혀진 것들에 관해서는 가중치를 높게 줄 수 있다.
보완하는 연구가 필요하다. 추론 알고리즘들의 통합을 위하여 최근 wisdom of crowds 방법론 기반의 유전자 조절 네트워크 추론 연구가 진행되었으몌 10] 당시까지 개발되고 널리 쓰이던 알고리즘들을 종합하여 보다 견고한 유전자 조절 네트워크를 추론하는데 성공하였다. 해당 논문은 유전자 조절 네트워크 알고리즘들을 수학적 방법론에 따라 Regression, Mutual Information, Correlation, Bayesian networks 등의 집단으로 분류하였으며 각 집단에 따라 유추하기 쉬운 유전자 조절 네트워크상의 모티프가 다르다는 것을 밝혀냈다.
추론 알고리즘들의 통합을 위하여 최근 wisdom of crowds 방법론 기반의 유전자 조절 네트워크 추론 연구가 진행되었으몌 10] 당시까지 개발되고 널리 쓰이던 알고리즘들을 종합하여 보다 견고한 유전자 조절 네트워크를 추론하는데 성공하였다. 해당 논문은 유전자 조절 네트워크 알고리즘들을 수학적 방법론에 따라 Regression, Mutual Information, Correlation, Bayesian networks 등의 집단으로 분류하였으며 각 집단에 따라 유추하기 쉬운 유전자 조절 네트워크상의 모티프가 다르다는 것을 밝혀냈다. 따라서 여러 알고리즘을 종합하는 방법으로 각 알고리즘을 기반으로 에지의 순위를 구한 뒤, 각에 지에 대하여 여러 알고리즘에서 구한 순위를 합한 값으로 에지를 다시 정렬하는 방식을 택했다.

후속연구

하지만 현재까지 이러한 문제를 다루는 정량적, 체계적인 방법론은 개발되지 않은 상황이다. 따라서 향후 데이터에 포함된 샘플 수와 유전자 조절 네트워크의 견고성에 관한 연구 및 관련 기법 개발이 필요하다.
이를 통하여 개별 알고리즘을 상회하는 성능 향상을 이끌어내며 여러 알고리즘들을 통합하는 성공적인 방법론을 제시하였다. 새로운 알고리즘의 개발 뿐 아니라 여러 알고리즘을 통합하는 연구가 계속하여 진행된다면 보다 정확한 유전자 조절 네트워크를 유추하는데 있어 커다란 도움이 될 것으로 예측한다.
해당 연구에서는 p-value 이외에도 clique 의 개수나 그래프 인접행렬의 고유값 및 고유벡터 등 네트워크 토폴로지를 이용한 cut 방법론을 제시하였다. 유전자 조절 네트워크는 공발현 네트워크와 구조적 특성이 다르기 때문에 공발현 네트워크의 기준 값 설정에 사용했던 방법들을 그대로 적용할 수는 없지만 source (전사인자)가 정해져 있는 유전자 조절 네트워크의 구조적 특성을 반영하는 기준 값 설정 방법론을 개발하는 것은 유전자 조절 네트워크를 이용한 연구에 매우 중요한 역할을 할 것이다.

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