Lactobacillus rhamnosus로 발효시킨 흑마늘 발효물의 항염증 효능을 검증하기 위해 LPS로 염증 유도된 RAW 264.7 cells를 이용하여 관련 인자들을 분석하였다. 100, 200, 400 및 $800{\mu}g/mL$ 농도에서 세포독성은 유발되지 않았으며, 오히려 농도 의존적으로 세포 생존율은 증가하였다. LPS에 의해 염증 유도된 RAW 264.7 cells에서 흑마늘 발효물은 농도 의존적으로 NO와 $PGE_2$의 생성 감소와 염증성 사이토카인인 TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$ 및 IL-6의 단백질 생성을 감소시켰다. 또한 iNOS, COX-2, NF-${\kappa}B$ 및 $I{\kappa}B$ 단백질의 발현을 감소시키고 HO-1의 단백질의 발현을 증가시켰다. 이상의 연구 결과를 통해 흑마늘 발효물은 염증에 의한 NF-${\kappa}B$의 활성과 TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$와 IL-6의 생성을 억제시키고, iNOS 및 COX-2의 발현을 억제시키는 메커니즘을 통해 염증성 질환의 예방 및 개선 효능을 나타내는 것으로 판단된다.
Lactobacillus rhamnosus로 발효시킨 흑마늘 발효물의 항염증 효능을 검증하기 위해 LPS로 염증 유도된 RAW 264.7 cells를 이용하여 관련 인자들을 분석하였다. 100, 200, 400 및 $800{\mu}g/mL$ 농도에서 세포독성은 유발되지 않았으며, 오히려 농도 의존적으로 세포 생존율은 증가하였다. LPS에 의해 염증 유도된 RAW 264.7 cells에서 흑마늘 발효물은 농도 의존적으로 NO와 $PGE_2$의 생성 감소와 염증성 사이토카인인 TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$ 및 IL-6의 단백질 생성을 감소시켰다. 또한 iNOS, COX-2, NF-${\kappa}B$ 및 $I{\kappa}B$ 단백질의 발현을 감소시키고 HO-1의 단백질의 발현을 증가시켰다. 이상의 연구 결과를 통해 흑마늘 발효물은 염증에 의한 NF-${\kappa}B$의 활성과 TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$와 IL-6의 생성을 억제시키고, iNOS 및 COX-2의 발현을 억제시키는 메커니즘을 통해 염증성 질환의 예방 및 개선 효능을 나타내는 것으로 판단된다.
In this study, we investigated the anti-inflammatory effects of Lactobacillus rhamnosus fermented black garlic (FBG) in lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW 264.7 macrophages. FBG did not show cytotoxicity in RAW 264.7 cells at concentrations less than $800{\mu}g/mL$, and cell viability i...
In this study, we investigated the anti-inflammatory effects of Lactobacillus rhamnosus fermented black garlic (FBG) in lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW 264.7 macrophages. FBG did not show cytotoxicity in RAW 264.7 cells at concentrations less than $800{\mu}g/mL$, and cell viability increased with FBG concentration. Nitric oxide (NO) and prostaglandin $E_2$ ($PGE_2$) production as well as tumor necrosis factor-${\alpha}$ (TNF-${\alpha}$), interleukin-$1{\beta}$ (IL-$1{\beta}$) and IL-6 formation decreased in an FBG concentration-dependent manner, in LPS-induced RAW 264.7 cells. Furthermore, activation of LPS-inducible nitric synthase (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2), nuclear factor kappa B (NF-${\kappa}B$), and inhibitory kappa B ($I{\kappa}B$) protein expression was effectively inhibited by FBG treatment in LPS-induced RAW 264.7 cells. In contrast, heme oxygenase-1 (HO-1) protein expression significantly increased. These results indicate that the anti-inflammatory activity of FBG was due to activation of NF-${\kappa}B$, inhibition of cytokine production, and expression of iNOS and COX-2. From these results, we expect that FBG could contribute to the prevention and improvement of inflammatory disease.
In this study, we investigated the anti-inflammatory effects of Lactobacillus rhamnosus fermented black garlic (FBG) in lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW 264.7 macrophages. FBG did not show cytotoxicity in RAW 264.7 cells at concentrations less than $800{\mu}g/mL$, and cell viability increased with FBG concentration. Nitric oxide (NO) and prostaglandin $E_2$ ($PGE_2$) production as well as tumor necrosis factor-${\alpha}$ (TNF-${\alpha}$), interleukin-$1{\beta}$ (IL-$1{\beta}$) and IL-6 formation decreased in an FBG concentration-dependent manner, in LPS-induced RAW 264.7 cells. Furthermore, activation of LPS-inducible nitric synthase (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2), nuclear factor kappa B (NF-${\kappa}B$), and inhibitory kappa B ($I{\kappa}B$) protein expression was effectively inhibited by FBG treatment in LPS-induced RAW 264.7 cells. In contrast, heme oxygenase-1 (HO-1) protein expression significantly increased. These results indicate that the anti-inflammatory activity of FBG was due to activation of NF-${\kappa}B$, inhibition of cytokine production, and expression of iNOS and COX-2. From these results, we expect that FBG could contribute to the prevention and improvement of inflammatory disease.
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문제 정의
이들 반응 모두에서 마늘의 성분이 특성 사이토카인 이외 다양한 염증 관련 인자의 조절과 관련한 연구들이 더 진행되어야만 마늘의 항염증 및 면역 활성에 대한 정확한 규명이 가능할 것이다. 특히 흑마늘의 항염증 효과에 관한 연구는 거의 없는 실정이므로 본 연구에서는 다양한 생리활성을 지니고 있는 마늘의 2차 가공품인 흑마늘을 소재로 유산균을 이용해 발효물을 제조하고 항염증 활성을 평가하였다.
가설 설정
(A) Proliferative effect of fermented black garlic on macrophages. (B) No cytotoxic effect of fermented black garlic on LPS-treated macrophages. RAW 264.
제안 방법
3% skim milk buffer에 blocking 한 다음 각각의 1차 항체(1:1,000)를 반응시킨 후 tris-buffered saline Tween-20 (TBST)으로 3회 세척하였다. 2차 항체인 peroxidaseconjugated anti-rabbit 및 anti-mouse 항체(1:2,000)로 1시간 반응 후 다시 TBST로 3회 세척한 다음 ECL detection reagents(Promega)를 이용하여 단백질의 발현 정도를 확인하였다.
Lactobacillus rhamnosus로 발효시킨 흑마늘 발효물의 항염증 효능을 검증하기 위해 LPS로 염증 유도된 RAW 264.7 cells를 이용하여 관련 인자들을 분석하였다. 100, 200, 400및 800 μg/mL 농도에서 세포독성은 유발되지 않았으며, 오히려 농도 의존적으로 세포 생존율은 증가하였다.
Prostaglandin E2(PGE2)는 commercial competitive enzyme immunoassay kit(R&D System, Minneapolis, MN, USA)로, 사이토카인인 TNF-α, IL-1β 및 IL-6는 각각의 해당 ELISA kit(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 생성량을 측정하였다.
RAW 264.7 cells에서 흑마늘 발효물이 LPS에 의한 사이토카인 분비의 변화 정도를 확인하였다. TNF-α, IL-1β 및 IL-6 모두 LPS 단독 처리군에 비해 흑마늘 발효물을 처리함으로써 유의적인 분비 억제 효과가 확인되었다(Fig.
RAW 264.7 cells을 5×105 cells/well 농도로 24 well plate에 분주하여 24시간 배양한 후 흑마늘 발효물을 100, 200, 400, 800 μg/mL의 농도로 각각 처리한 다음, 1시간 후에 LPS를 1 μg/mL씩 처리하여 24시간 동안 배양하였다.
단백질을 4∼12% SDS PAGE(Invitrogen)를 이용하여 전기영동한 후 PVDF membrane에 transfer 하였다.
따라서 NF-κB는 RAW 264.7 cells에서 LPS로 염증을 유발할 경우 활성화되기 때문에 이를 확인하기 위하여 흑마늘 발효물을 농도별로 처리하여 1시간 배양한 다음 LPS 1 μg/ mL를 첨가하여 18시간 배양한 후 인산화된 NF-κB와 IκB 의 발현을 확인하였다.
마우스 대식세포인 RAW 264.7 cells에 Lactobacillus rhamnosus로 발효한 흑마늘 발효물과 LPS를 병용 처리하였을 때 세포독성을 확인하기 위하여 MTT assay를 수행하였다. 흑마늘 발효물을 단독으로 100∼800 μg/mL 농도로 처리하였을 때 모든 농도에서 세포 생존율은 농도 의존적으로 증가하였다(Fig.
이를 121℃에서 15분간 멸균하여 실온에서 방냉한 후 발효균을 접종하였다. 선행연구를 통해 농촌진흥청 농업유전자원지원센터(KACC)로부터 분양받은 프로바이오틱스 (probiotics) 중 흑마늘에 대해 발효능이 우수하며 발효물의 항염증 활성이 확인된 Lactobacillus rhamnosus를 37℃에서 24시간 MRS 배지에서 1차 배양한 후 10% 탈지분유(서울우유협동조합, 서울, 한국)와 3% 흑설탕을 첨가하여 멸균한 용액에 접종하였다. 이를 37℃에서 24시간 배양한 것을 발효균으로 하여 멸균된 흑마늘 혼합액에 3%(w/w) 접종한 다음 동일한 온도에서 72시간 동안 배양하여 흑마늘 발효물을 제조하였다.
이후 배지를 제거한 후 5 mg/mL 농도의 MTT 용액을 10 μL씩 넣어 37℃에서 2시간 반응시킨 다음 dimethyl sulfoxide (DMSO, Amresco)를 100 μL씩 가해 10분간 교반하여 ELISA reader(Epoch, Bioteck, Winooski, VT, USA)로 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율은 시료 대신 3차 증류수를 처리한 대조군에 대한 백분율을 산출하였다.
세포로부터 생성된 NO의 양은 세포 배양액 중에 존재하는 NO2-의 형태로 Griess reagent system(Promega, Madison, WI, USA)을 이용하여 측정하였다. 세포 배양액 50 μL와 sulfanilamide solution 50 μL를 혼합하여 상온에서 10분간 반응시켰다.
여기에 NED 용액을 50 μL 혼합하여 상온에서 다시 10분간 반응시킨 후 ELISA reader(Epoch, Bioteck)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였고, sodium nitrate로 표준곡선을 작성하여 NO 함량을 산출하였다.
유의수준 P<0.05 및 P<0.01에서 유의성 분석을 실시하였다.
선행연구를 통해 농촌진흥청 농업유전자원지원센터(KACC)로부터 분양받은 프로바이오틱스 (probiotics) 중 흑마늘에 대해 발효능이 우수하며 발효물의 항염증 활성이 확인된 Lactobacillus rhamnosus를 37℃에서 24시간 MRS 배지에서 1차 배양한 후 10% 탈지분유(서울우유협동조합, 서울, 한국)와 3% 흑설탕을 첨가하여 멸균한 용액에 접종하였다. 이를 37℃에서 24시간 배양한 것을 발효균으로 하여 멸균된 흑마늘 혼합액에 3%(w/w) 접종한 다음 동일한 온도에서 72시간 동안 배양하여 흑마늘 발효물을 제조하였다. 배양된 발효물은 동결건조 한 다음 일정량의 분말을 3차 증류수에 재 용해한 후 3,000 rpm에서 15분간 원심분리(Supra 22K, Hanil) 하여 얻어진 상층액을 0.
대상 데이터
7 cells은 한국세포주은행(KCLB, Korea Cell Line Bank, Seoul, Korea)에서 분양받아 실험에 사용하였다. RAW 264.7 cells은 10% 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS; Gibco, Grand Island, NY, USA)과 항생제(250 units/mL, penicillin, 250 mg/mL streptomycin, Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA)를 포함하는 DMEM(Gibco) 배지를 사용하였다. 세포는 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였고, 2일 후 RAW 264.
실험에 사용된 마우스 대식세포인 RAW 264.7 cells은 한국세포주은행(KCLB, Korea Cell Line Bank, Seoul, Korea)에서 분양받아 실험에 사용하였다. RAW 264.
실험에 사용한 흑마늘은 남해보물섬흑마늘영농조합법인에서 통마늘 형태로 숙성된 것을 구입하여 사용하였다. 껍질을 제거한 흑마늘을 3차 증류수와 1:9의 비율(w/v)로 혼합하여 믹서기(Hanil, Incheon, Korea)에서 충분히 분쇄하였다.
데이터처리
실험 결과는 평균±표준편차로 나타내었으며, 분산분석 (ANOVA의 one-way)과 모수다중비교를 위해 Tukey's test를 활용하였다.
이론/모형
흑마늘 발효물이 세포의 생존에 미치는 영향은 3-(4,5- dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT, Amresco, Solon, OH, USA) 방법을 이용하여 측정 하였다. 96 well plates에서 5×105 cells/well 농도로 RAW 264.
성능/효과
100 μg/mL 처리군에서는 LPS 단독 처리군에 비해 인산화된 NF-κB의 발현 억제 효과가 없었지만, 400과 800 μg/mL 처리군에서는 각각 20%와 50%의 발현 억제 효과가 있었다(Fig. 5A).
100, 200, 400및 800 μg/mL 농도에서 세포독성은 유발되지 않았으며, 오히려 농도 의존적으로 세포 생존율은 증가하였다.
LPS 단독 처리군에 비해 100, 200 μg/mL 농도에서 HO-1의 단백질 발현은 각각 38%와 40% 증가하였지만, 400과 800 μg/mL 농도에서는 현저하게 증가하여 각각 71%와 117%의 유의적인 발현 효과가 확인되었다.
LPS는 산화적 스트레스를 유발하며 Gram 음성 세균의 세포벽 물질로서 면역 세포 등을 자극하여 NO와 PGE2의 생성을 증가시킨다고 보고되어 있는데(23), RAW 264.7 cells에 LPS로 염증을 유발하여 흑마늘 발효물이 NO와 PGE2 생성에 미치는 영향을 확인한 결과(Fig. 2A) 실험된 모든 농도에서 NO 생성은 시료 무처리군에 비해 유의적으로 감소하였으며, 실험된 최고 농도인 800 μg/mL에서 NO 생성량은 8.66 μM로 시료 무처리군 대비 42.5% 억제되는 효과를 나타내었다.
TNF-α, IL-1β 및 IL-6 모두 LPS 단독 처리군에 비해 흑마늘 발효물을 처리함으로써 유의적인 분비 억제 효과가 확인되었다(Fig. 4).
iNOS의 발현은 400 μg/mL와 800 μg/mL 농도에서 LPS 단독 처리군에 비해 각각 39.6%와 61.7% 더 낮아 유의적으로 억제되었으며, COX-2 단백질의 발현도 흑마늘 발효물을 400 μg/mL 이상 처리하였을 때 LPS 단독 처리군에 비해 34.5% 정도로 발현이 억제되어 유의차가 확인되었다.
가장 효과가 우수한 800 μg/mL 농도에서 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 농도는 각각 306.08 pg/mL, 126.5 pg/mL 및 86.62 pg/mL로 LPS 단독 처리군에 비해 각각 35.4%, 41.4% 및 56.6% 감소하였으며, IL-6에 대한 분비 억제 효과가 가장 우수하였다.
반면에 HO-1은 heat shock protein(HSP)계의 한 종류로써 분자량 32 kD을 갖는 유도성 이형체로서 LPS, 과산소증, 저산소증, heat shock 등과 같은 다양한 스트레스성 자극에 의해 발현되어 산화적 스트레스로부터 생체를 방어 하는 기능을 가진다(41). 따라서 흑마늘 발효물은 HO-1의 발현을 유도함으로써 세포 내 염증 및 산화적 스트레스에 대해 효과적으로 보호 작용을 할 것으로 사료된다.
이상의 연구 결과를 통해 흑마늘 발효물은 염증에 의한 NF-κB의 활성과 TNF-α, IL-1β와 IL-6의 생성을 억제시키고, iNOS 및 COX-2의 발현을 억제시키는 메커니즘을 통해 염증성 질환의 예방 및 개선 효능을 나타내는 것으로 판단된다.
인산화된 IκB는 LPS 단독 처리군에 비해 100 μg/mL 이상의 농도로 시료를 처리할 경우 모든 농도에서 유의적인 발현 억제 효과가 확인되었는데, 800 μg/mL 농도에서 최고 50%의 발현 억제 효과를 나타내었다(Fig. 5B).
흑마늘 발효물을 농도별로 전처리하고 LPS로 염증을 유발하여 세포독성을 평가한 결과(Fig. 1B) 모든 처리군에서 100% 이상의 세포 증식이 유도되었으며 세포독성은 유발되지 않았다.
흑마늘 발효물이 LPS에 의해 유도되는 염증성 인자인 PGE2 생성에 미치는 영향을 확인한 결과(Fig. 2B) NO와 동일한 경향으로 시료의 처리 농도가 높을수록 생성량이 감소되었으며, 400 μg/mL 농도에서 PGE2 생성량은 1,659.8 pg/mL이었으나 800 μg/mL 농도에서는 1,449.0 pg/mL로 생성량이 감소하여 LPS 단독 처리군(224.33 pg/mL)에 비해 21% 정도 PGE2 생성이 억제되었다.
6% 감소하였으며, IL-6에 대한 분비 억제 효과가 가장 우수하였다. 흔히 pro-inflammatory cytokine으로 불리는 이들 사이토카인들은 in vivo 및 in vitro 모두에서 염증반응을 조절하는 물질로 알려져 있는데, 본 실험의 결과 흑마늘 발효물은 pro-inflammatory cytokine의 분비를 저해함으로써 염증 유도 과정 및 관련인자를 효과적으로 조절할 수 있을 것으로 판단된다.
후속연구
5% 정도로 발현이 억제되어 유의차가 확인되었다. Jin 등(29)은 여러 한약재의 항염증 활성을 평가한 결과 iNOS와 COX-2의 발현을 동시에 억제한 시료는 non steroidal analgesic inflammation drug(NSAID)로서의 적용 가능성을 시사한 바 있는데, 이는 본 연구의 흑마늘 발효물에서도 동일한 결과로 항염증 및 관절염, 암과 같은 만성 염증성 질환의 치료 및 예방에 있어 적용 가능할 것으로 생각된다.
애엽 추출물의 마우스 대식세포에 대한 세포 생존율을 측정하였을 때 LPS 처리 시에도 시료 농도 증가와 더불어 유의적으로 세포 생존율이 증가하였는데, 이는 대식세포의 감소와 관련된 면역력 약화 증상에 애엽의 응용이 가능함을 의미하는 것이라는 보고가 있다(12). 본 연구 결과에서도 유사한 경향으로 흑마늘 발효물은 대식세포의 유지를 통해 면역력 강화에 기여할 것으로 예상된다.
흑마늘 추출물을 소재로 한 연구에서는 tumor necrosis factor(TNF)-α, IL-2와 같은 사이토카인의 생성이 유도되어 자연면역에 의한 T 림프구의 생성인자로 작용하며, 한편으로는 IL-4, IL-6, IL-10과 같은 사이토카인의 생성으로 B 림프구의 활성화를 통한 면역증진에 기여한다는 보고가 있다(19). 이들 반응 모두에서 마늘의 성분이 특성 사이토카인 이외 다양한 염증 관련 인자의 조절과 관련한 연구들이 더 진행되어야만 마늘의 항염증 및 면역 활성에 대한 정확한 규명이 가능할 것이다. 특히 흑마늘의 항염증 효과에 관한 연구는 거의 없는 실정이므로 본 연구에서는 다양한 생리활성을 지니고 있는 마늘의 2차 가공품인 흑마늘을 소재로 유산균을 이용해 발효물을 제조하고 항염증 활성을 평가하였다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
비 특이적 면역을 형성하는 주요 세포군은?
인체의 방어 시스템은 역할이 다른 다양한 세포들이 관여 하는 매우 복잡한 복합반응으로(1) 인체에 자연적으로 존재 하면서 외부로부터 침입한 미생물이나 병원균에 즉시 반응 하여 항원을 일차적으로 제거해 몸을 방어하는 면역체계인비 특이적 면역과 특정 항원에 의해서 B 림프구와 T 림프구에 의하여 나타나는 면역체계인 특이적 면역으로 나누어진다(2). 비 특이적 면역에는 monocyte, macrophage, neutrophile, eosinophil, natural killer(NK)-cell 및 dendritic cell들이 주요 세포군을 형성하고 있다(3). 이 중 대식세포는 최초 대응세포이므로 항원제시세포(antigen presenting cell)로서의 기능을 수행하며, 후천적 면역반응을 조절하는 T 림프구와도 반응하여 면역조절에 영향을 미치게 된다(4).
비 특이적 면역에 속하는 대식세포가 활성화되면 어떤 현상이 나타나는가?
이 중 대식세포는 최초 대응세포이므로 항원제시세포(antigen presenting cell)로서의 기능을 수행하며, 후천적 면역반응을 조절하는 T 림프구와도 반응하여 면역조절에 영향을 미치게 된다(4). 대식세포는 항원의 감시, 화학주성에 의한 이동, 표적항원의 제거에 이르는 일련의 복잡한 항원 제거 기능을 수행하며, 배아발생, 상처치유, 자살세포 제거, 조혈세포 증식 동안 조직의 재형성에도 관여하는데, 대식세포가 활성화되면 대식 능력을 증강시키고 일산화질소(nitric oxide, NO) 및 사이토카인(cytokine)의 생성을 증대시켜 염증반응을 일으키며 면역 활성을 나타낸다(5-8).
인체의 방어 시스템은 어떻게 나누어지는가?
인체의 방어 시스템은 역할이 다른 다양한 세포들이 관여 하는 매우 복잡한 복합반응으로(1) 인체에 자연적으로 존재 하면서 외부로부터 침입한 미생물이나 병원균에 즉시 반응 하여 항원을 일차적으로 제거해 몸을 방어하는 면역체계인비 특이적 면역과 특정 항원에 의해서 B 림프구와 T 림프구에 의하여 나타나는 면역체계인 특이적 면역으로 나누어진다(2). 비 특이적 면역에는 monocyte, macrophage, neutrophile, eosinophil, natural killer(NK)-cell 및 dendritic cell들이 주요 세포군을 형성하고 있다(3).
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