[논문]연령, 성별, 머리 크기가 대뇌 피질 두께에 미치는 효과

박윤영; 김시경

[국내논문] 연령, 성별, 머리 크기가 대뇌 피질 두께에 미치는 효과
The Effects of Age, Gender and Head Size on the Cortical Thickness of Brain 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.22 no.3, 2015년, pp.118 - 127

박윤영 (충북대학교 의학전문대학원) , 김시경 (충북대학교 의학전문대학원)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives Standardization of head size is essential for the volume study. Cortical thickness analyses are increasingly being used in many fields of neuroscience. However, it is not established whether head size correction should be done for thickness study. Methods Using the Open Access Series of Imaging Studies data, we determined cortical thickness of 316 cognitively normal participants aged 18-94 with FreeSurfer. The association between head size and cortical thickness of whole cortical mantle and in each lobe among age tertile groups was assessed. Estimated total intracranial volume (eTIV) was calculated for determining head size. Results Across all participants, cortical thickness in whole brain except some areas in cingulate and insula decreased with aging. eTIV had positive correlation with the thickness of frontal, parietal, occipital and whole brain areas. However, the age effect was not shown in whole brain of the first tertile group and in cingulate areas of the third tertile group. eTIV had negative correlation with the thickness of cingulate in the third tertile group. Gender effects were shown in some areas in third tertile group, but it would be due to difference of head size. Conclusions These findings suggest that head size standardization might be done especially in older population and in studies of paralimbic areas.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

⁶⁾²⁰⁾ 또한 삼차원 공간의 대뇌 구조 안에서 거리로 표현되는 피질 두께가 다른 임상 지표와 어떻게 관여하는지에 대한 논의도 충분히 이루어지지 않았다. 본 연구는 공개된 대규모 영상 자료를 현대적 뇌영상 기법으로 재분석하여 기본적인 보정 요인들이 어떻게 관여하고 있는지를 확인함으로써 보다 세부적이고 유용한 분석을 위한 기초 자료와 그 이론의 틀을 제시하고자 하였다.
게다가 기존의 강력한 요인인 연령의 효과에 의해 영향을 받을 것이다. 이러한 배경을 바탕으로 피질 두께 연구에 있어 연령, 성별, 머리 크기의 보정이 필요할 만큼 각각 유의한 영향을 미치는지, 그리고 이러한 요인들에 대한 보정이 특히 더 필요한 단계나 대뇌 위치가 존재하는지를 확인하고 이를 설명할 수 있는 근거를 제시하고자 본 연구를 수행하였다.

가설 설정

²²⁾ 한편 큰 뇌는 접히는 정도가 깊어 피질 표면적은 큰 폭으로 증가한다.³⁵⁾ 따라서 일정한 비율로 머리 크기가 증가하는 경우 회백질의 부피 증가는 백질이나 전체 대뇌 증가율을 따라가지 못하는 반면 표면적은 급격하게 증가하기 때문에 피질 두께가 감소하는 효과가 나타날 것이다.
연령에 따라 대뇌는 부피, 백질의 밀도, 화학물질 축적과 같은 다양한 측면에서 변화하며, 대부분 대뇌피질로 구성된 회백질도 그렇다.⁷⁾ 뇌의 회백질은 유년기까지 계속 증가하다가 이후 감소한다.⁸⁾ 청소년기 뇌의 발달과 함께 수초화 진행에 따른 백질 부피 증가,⁹⁾ 신경연접 가지치기¹⁰⁾ 등이 회백질 부피 변화에 영향을 미치며 중년기 이후 노화에 따른 퇴행이나 수상분지의 감소로 회백질 부피가 감소한다.
이러한 구조적 복잡성에 따라 피질 두께에 대한 두개강내 용적의 효과는 다양한 요인에 의해 다른 방향으로 영향을 받을 수 있으며, 연령의 효과와 마찬가지로 발달 단계나 해부학적 위치에 따라 달리 작용할 것이다. 게다가 기존의 강력한 요인인 연령의 효과에 의해 영향을 받을 것이다. 이러한 배경을 바탕으로 피질 두께 연구에 있어 연령, 성별, 머리 크기의 보정이 필요할 만큼 각각 유의한 영향을 미치는지, 그리고 이러한 요인들에 대한 보정이 특히 더 필요한 단계나 대뇌 위치가 존재하는지를 확인하고 이를 설명할 수 있는 근거를 제시하고자 본 연구를 수행하였다.
분석은 연령에 따른 대뇌 구조 변화가 전 연령에 걸쳐 일정하지 않다는 가정 하에 3분위수를 이용하여 세 집단으로 나누어 각각 분석하였다. 1분위에 속하는 연령군은 18~24세 사이로 109명이었으며, 2분위 연령군은 25~58세로 106명, 3분위 연령군은 59~94세로 101명이었다.

제안 방법

이 방법을 통해 각 반구의 모든 정점에서 효과 크기와 값의 방향성을 시각화할 수 있다. 다중 비교에 따른 문제를 해결하기 위해 허위 발견율(false discovery rate, 이하 FDR)을 0.05 이하 수준으로 설정하여 교정하였다. 유의한 정점 군집(clusters of vertices)은 정점기반 역치 p ＜ 0.
org)을 이용하였다. 대상자 특성은 일반적인 기술 통계를 사용하였다. 연속 변수의 정규 분포성에 대한 검정은 Kolmogorov-Smirnov one-sample test를 이용하였다.
본 연구에서 대뇌 피질을 전두엽, 두정엽, 측두엽, 후두엽, 대상엽, 뇌섬엽의 6개 기능엽으로 구분하여 평가하였다. 이 경우 전체 연령에 걸친 전두엽, 두정엽, 측두엽, 후두엽의 연령에 따른 피질 두께 감소는 거의 일정하며 유사하였다.
05 이하 수준으로 설정하여 교정하였다. 유의한 정점 군집(clusters of vertices)은 정점기반 역치 p ＜ 0.01과 10000회 반복을 통한 몬테카를로 시뮬레이션을 통하여 확인하였다.
이러한 상관관계를 확인하고 시각화하기 위하여 정점 기반 분석을 시행하였다. 연령과 성별, eTIV의 독립 혹은 부분효과를 평가하기 위해 FreeSurfer의 mri_glmfit 처리 방법을 이용한 일반 선형 모형 분석을 사용하였다.
이번 연구의 대상은 CDR 0의 OASIS 자료를 이용한 McGinnis 등¹³⁾의 연구의 대상자들과 표본수와 분포가 완전히 일치하였으며, 동일 프로그램을 이용하여 피질 두께를 측정하였다. 하지만 프로그램 버전의 차이와 함께 자동화된 재구조화 결과물을 연구자가 시각적으로 확인하여 수정하는 질 관리 작업을 거치기 때문에 두 연구가 완전히 동일한 영상 자료를 이용했다고 할 수는 없다.
McGinnis 등¹³⁾은 피질 두께 변화의 연령 차이를 구분하기 위해 세포조직학적 소견에 따라 4개의 영역으로 구분하였다. 이와 함께 출생부터 초기 성인기 사이에 피질 표면적의 확장 정도에 따라 두 단계로 나누어 비교하였다. 그 결과 중년기까지는 이봉형 연관 피질이 연령증가에 따른 영향을 약간 더 받지만 중년기 이후부터는 주로 일차 감각/운동 피질이 연령 변화에 영향을 받았으며, 중년기까지는 더 확장되는 피질이 영향을 더 받는 반면 노인에서는 덜 확장되는 피질이 노화에 따른 영향을 더 받아 두께가 감소하였고 변연주변지역에서는 노화에 따른 변화가 거의 없었다.
²⁹⁾ 유사한 방법으로 전체 대뇌 피질 두께가 좌우 반구 두께의 조화평균을 통해 계산되었으며, 이는 대상자의 전반적인 반구 피질을 대표하는 값으로 활용되었다. 정점 기반 분석(vertex-wise analysis)은 대상자의 재구성된 대뇌의 부풀린 피질 표면의 두께 지도를 통해 이루어졌는데 이 두께 지도는 10 mm 반값전폭 가우스 커널(fullwidth at half maximum Gaussian kernel)을 통해 편평화되었다.
유의한 이상이 관찰되면 FreeSurfer 패키지에 포함된 Freeview를 이용하여 조정점(control point) 삽입을 통하여 수동으로 교정하여 재구성 및 재확인하는 작업을 반복하였다. 피질 두께 평가는 전체 표면 피질에 걸쳐있는반구당 34개의 지점과 이를 통합한 관심엽(lobar region of interest)에서 계산하였다.²⁷⁾²⁸⁾ 각 엽의 평균 두께는 표면적을 감안한 좌우 반구 두께의 조화평균을 이용하여 구해졌으며 최종적으로 전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽, 대상엽과 뇌섬엽의 피질 두께가 결정되었다.
획득한 영상 자료를 이용한 피질 두께 결정은 Mac Pro 64비트 OSX 운영체제(Apple Inc, Cupertino, USA) 플랫폼에서 기본 설정의 FreeSurfer (version 5.3.0)를 이용하여 처리하였다(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). FreeSurfer를 이용한 피질 두께 측정 방법과 타당성은 기존 연구에서 잘 기술되어 있다.

대상 데이터

MRI 지표들은 TR 9.7 msec, TE4.0 msec, flip angle 10 degree, TI 20 msec, TD 200 msec, slice number 128, resolution 256 × 256(1 × 1 mm)으로 설정되었다.
²³⁾ OASIS는 과학 영역 연구자들이 자유롭게 사용할 수 있도록 공개된 MRI 자료를 구축하고자 하는 프로젝트이다. 단면 자료(OASIS-Cross-sectional)로서 제공하는 18~94세 사이의 416명의 대상자의 뇌영상 자료 중에서 Clinical Dementia Rating(이하 CDR) 0.5 이상의 치매 의심 환자를 제외한 316명의 자료를 활용하였다.¹³⁾ 이 자료들은 1.
본 연구는 미국 워싱턴대학의 알츠하이머연구센터와 유관연구 기관들이 뇌영상 연구자에게 공개한 the Open Access Series of Imaging Studies(이하 OASIS) 자료(http://www.oasis-brain.org)를 사용하였다.²³⁾ OASIS는 과학 영역 연구자들이 자유롭게 사용할 수 있도록 공개된 MRI 자료를 구축하고자 하는 프로젝트이다.

데이터처리

연령 및 eTIV와 각 피질 두께와의 연관성을 산포도를 이용하여 확인한 뒤 피어슨 상관검정을 이용하여 확인하였다. 범주 요인인 성별에 대해서는 남성을 1, 여성을 0으로 설정하여 켄달 상관검정을 이용하여 확인하였다.
연속 변수의 정규 분포성에 대한 검정은 Kolmogorov-Smirnov one-sample test를 이용하였다. 연령 및 eTIV와 각 피질 두께와의 연관성을 산포도를 이용하여 확인한 뒤 피어슨 상관검정을 이용하여 확인하였다. 범주 요인인 성별에 대해서는 남성을 1, 여성을 0으로 설정하여 켄달 상관검정을 이용하여 확인하였다.
대상자 특성은 일반적인 기술 통계를 사용하였다. 연속 변수의 정규 분포성에 대한 검정은 Kolmogorov-Smirnov one-sample test를 이용하였다. 연령 및 eTIV와 각 피질 두께와의 연관성을 산포도를 이용하여 확인한 뒤 피어슨 상관검정을 이용하여 확인하였다.
통계분석은 CRAN R statistical package version 2.15.3(http://r-project.org)을 이용하였다. 대상자 특성은 일반적인 기술 통계를 사용하였다.

이론/모형

표면 기반 방법(surface-based method)은 회백질, 백질과 뇌척수액 공간을 분획화 한 뒤에 회백질과 백질 경계 사이의 거리를 계산한다. 모든 영상은 피질 접힘 양상(cortical folding pattern)에 정렬된 평균화 기법(surface-based averaging technique)을 사용하여 공통의 표면 판형(template)에 정렬시켰다.²⁵⁾²⁶⁾ 자동으로 계산된 백질, 회백질과 뇌척수액 공간의 경계는 T1 증강 영상 공간에 놓여져 시각적으로 확인하였다.
이러한 상관관계를 확인하고 시각화하기 위하여 정점 기반 분석을 시행하였다. 연령과 성별, eTIV의 독립 혹은 부분효과를 평가하기 위해 FreeSurfer의 mri_glmfit 처리 방법을 이용한 일반 선형 모형 분석을 사용하였다. 이 방법을 통해 각 반구의 모든 정점에서 효과 크기와 값의 방향성을 시각화할 수 있다.

성능/효과

1) 피질 두께는 정상 노화²⁾와 치매,³⁾ 조현병⁴⁾이나 기분장애⁵⁾ 같은 주요 정신장애의 신경영상 연구에서 높은 신뢰도와 민감도를 보이는 지표로서 활용도가 증가하고 있다. 대뇌 피질을 구성하는 회백질의 부피는 해당 영역의 표면적과 두께의 곱으로 구성되는데 표면적은 유전적 성향과 연관된 뇌의 접힘 양상 등에 따라 다양한 편차가 있어 피질 두께와 부피 사이의 관계가 항상 일정하지 않아 피질 두께 연구 결과들은 부피 연구 결과들과 독립적인 양상을 보인다.
언어나 감정 같은 기능과 함께 부피, 조직 구성 등의 대뇌 구조에서 남녀 차이가 존재한다.¹⁴⁾ ¹⁵⁾ 특히 성별 차이가 뚜렷한 것은 머리 크기와 대뇌 부피로, 남성의 머리가 여성보다 10% 정도 더 크다.¹⁶⁾ 하지만 피질 두께에 대한 성별 차이는 일정하지 않으며 오히려 영역에 따라 여성의 피질 두께가 더 두껍다는 보고가 흔하다.
^17-19) 최근에는 동양인 여성의 전두엽, 두정엽, 후두엽의 피질 두께가 남성보다 크다는 관찰과 함께 지역별 두께 상관성에도 성별 차이가 보고되기도 하였다.²⁰⁾ 머리 크기와 피질 두께의 성별 차이가 일치하지 않는다는 점도 머리 크기에 따라 피질 두께가 일정하게 변화하는 것이 아니라는 것의 반증이며 이 두 요인은 피질 두께에 독립적으로 작용할 가능성이 높다.
젊은 성인부터 중년까지를 포함하는 2분위 연령군에서는 주로 내외측 전전두엽의 두께 감소가 두드러졌으며 측두엽과 후두엽 일부에서도 유의하였다. 59세 이상의 노인으로 구성된 3분위 연령군에서는 전두엽의 운동영역과 후두엽에서 두께 감소가 관찰되었으며 앞쪽 대상엽과 뇌섬엽 일부에서는 유의한 두께의 증가가 관찰되었다. 한편 피질 두께에 대한 성별의 효과는 관찰되지 않았다.
⁷⁾ 뇌의 회백질은 유년기까지 계속 증가하다가 이후 감소한다.⁸⁾ 청소년기 뇌의 발달과 함께 수초화 진행에 따른 백질 부피 증가,⁹⁾ 신경연접 가지치기¹⁰⁾ 등이 회백질 부피 변화에 영향을 미치며 중년기 이후 노화에 따른 퇴행이나 수상분지의 감소로 회백질 부피가 감소한다.¹¹⁾
청소년 시기의 대뇌 피질은 백질의 부피 증가와 신경연접의 가지치기로 인해 일정하게 감소한다.⁹⁾¹⁰⁾ 1분위 연령군의 경우 집단수는 109명으로 가장 많았으나 다른 집단에 비해 연령의 편차가 크지 않았다. 10대 후반부터 20대 초반의 7단계의 연령 범위로 비교할 수밖에 없어 이 시기 효과를 명확히 확인하기 어려웠다.
이와 함께 출생부터 초기 성인기 사이에 피질 표면적의 확장 정도에 따라 두 단계로 나누어 비교하였다. 그 결과 중년기까지는 이봉형 연관 피질이 연령증가에 따른 영향을 약간 더 받지만 중년기 이후부터는 주로 일차 감각/운동 피질이 연령 변화에 영향을 받았으며, 중년기까지는 더 확장되는 피질이 영향을 더 받는 반면 노인에서는 덜 확장되는 피질이 노화에 따른 영향을 더 받아 두께가 감소하였고 변연주변지역에서는 노화에 따른 변화가 거의 없었다.
1분위 연령군에서는 연령에 따른 유의한 피질의 두께 변화가 관찰되지 않았다. 반면에 2분위 연령군에서는 전두엽, 두정엽, 측두엽, 후두엽, 대상엽, 뇌섬엽 각각과 대뇌 전체적인 피질의 두께 감소가 통계적인 유의성을 보였으며, 59세 이상의 3분위 연령군에서는 대상엽과 뇌섬엽을 제외한 나머지 부분과 대뇌 전반의 유의한 피질 두께 감소가 관찰되었다. 전 연령 범위에서는 대뇌 모든 부분에서 통계적으로 유의한 수준의 피질 두께 감소를 보였다(Table 2, Fig.
한편 머리 크기는 남성보다 여성이 작지만 피질 두께 차이는 다른 양상을 보인다. 이번 연구에서도 남성의 머리 크기가 여성보다 13% 이상 컸는데 특정 영역에서 여성 피질 두께가 더 컸다. 특히 노인 집단의 대상엽, 뇌섬엽과 측두엽에서 일부 이러한 효과가 관찰되었는데, 이 영역은 앞서 언급한 연령에 따른 피질 두께 감퇴에 저항하는 영역과 상당 부분 중첩된다.
전체 집단에서 eTIV는 좌우측 대상엽과 전두엽, 측두엽, 두정엽의 일부 영역들에서 eTIV 증가에 따른 피질 두께의 변화가 관찰되었다. 중심앞뒤 영역, 전쐐기 영역 등의 일부에서 eTIV 증가에 따라 피질 두께가 증가하였으며 측두엽과 대상엽 일부 영역에서는 오히려 피질 두께가 감소하였다.
전체 집단에서 연령은 대부분의 대뇌 피질 두께 변화와 강력한 연관성을 보여주고 있었으며 좌반구의 앞쪽 대상엽과 내측 전두엽 일부 부위에서 연령 증가에 따른 두께 증가를 보이는 것을 제외하면 좌우반구 대뇌 전 영역에서 연령 증가에 따라 피질 두께가 유의하게 감소하였다.
대상자의 인구통계 특성은 Table 1에 제시하였다. 전체적으로 평균 나이는 45.1세였고, 여성이 남성에 비해 많았다(각각 62.3%, 37.7%)(Table 1). 성별과 연령 이외의 자료가 존재하는 101명의 59~94세 사이 3분위 연령군의 경우 교육 수준은 평균 3.
전체 집단에서 eTIV는 좌우측 대상엽과 전두엽, 측두엽, 두정엽의 일부 영역들에서 eTIV 증가에 따른 피질 두께의 변화가 관찰되었다. 중심앞뒤 영역, 전쐐기 영역 등의 일부에서 eTIV 증가에 따라 피질 두께가 증가하였으며 측두엽과 대상엽 일부 영역에서는 오히려 피질 두께가 감소하였다. 특히 3분위 연령군 대상엽 일부에서 eTIV의 증가에 따라 피질 두께의 감소가 두드러졌다.
게다가 앞쪽 대상엽과 일부 뇌섬엽은 노인 집단에서 나이에 따라 두께가 오히려 증가하는 양상을 보이고 있는데 이는 정점기반분석 지도에서 시각적으로 확인하였고 좌반구에서 더욱 두드러졌다. 허위발견율(FDR)을 0.05로 설정하고 분석하였어도 여전히 두께 증가가 관찰되었으나 몬테카를로 시뮬레이션을 수행하면 두께 증가 효과는 사라졌다. 최소한 이 영역들에서 노화에 따라 피질 두께의 유의한 감소는 확인할 수 없었다고 할 수 있다.
반면 대상엽과 뇌섬엽의 피질 두께 감소는 이들보다 덜하였다. 회귀계수를 통해 시기별로 비교했을 때 중년기에는 전두엽과 대상엽의 감퇴가 가장 두드러졌고, 노년기에는 후두엽의 감퇴가 더 두드러졌다.

후속연구

그런데 본 연구의 유의한 소견들은 변연주변 영역과 같이 대뇌의 중앙 구조물에 집중되어 있다. FreeSurfer를 이용한 두께 분석의 근거가 되는 T1 증강 영상 신호는 대뇌 부분별로 차이가 있고 특히 내측전두피질이나 전대상이랑과 같은 중앙 구조물의 피질 신호 강도가 감소되어 해석에 주의가 필요하며 이번 연구의 제한점이 될 수 있다.³⁶⁾ 차이가 오차의 범위 내에 있을 것으로 보이지만 이를 감안한 해석이 필요하다.
결론적으로 피질 두께 비교에 있어 특히 백질의 수초화가 완료되고 노화가 시작되는 중년 이후 시기에 변연주변 영역의 피질 두께 비교에 있어서는 머리 크기의 효과가 성별보다 강하게 존재하며 따라서 eTIV와 같은 머리 크기를 반영하는 변수에 의한 보정이 필요하다 할 수 있다.
추후 이들을 공변인으로 하는 회귀분석을 포함한 보다 세밀한 분석 과정이 필요하다. 또한 본 자료는 서양인을 대상으로 한 것으로 한국인과 같은 동양인의 특성을 충분히 반영해 주지 못할 가능성이 있어 향후 동양인 영상 자료를 수집하여 유사한 디자인으로 비교하는 연구가 필요하다.
하지만 별도로 시행한 성별을 공변인으로 포함한 회귀분석에서 성별이나 상호작용항의 유의한 효과는 관찰되지 않았다. 추후 이들을 공변인으로 하는 회귀분석을 포함한 보다 세밀한 분석 과정이 필요하다. 또한 본 자료는 서양인을 대상으로 한 것으로 한국인과 같은 동양인의 특성을 충분히 반영해 주지 못할 가능성이 있어 향후 동양인 영상 자료를 수집하여 유사한 디자인으로 비교하는 연구가 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	성별에 따른 대뇌 부피의 차이는?	언어나 감정 같은 기능과 함께 부피, 조직 구성 등의 대뇌 구조에서 남녀 차이가 존재한다.14) 15) 특히 성별 차이가 뚜렷한 것은 머리 크기와 대뇌 부피로, 남성의 머리가 여성보다 10% 정도 더 크다.16) 하지만 피질 두께에 대한 성별 차이는 일정하지 않으며 오히려 영역에 따라 여성의 피질 두께가 더 두껍다는 보고가 흔하다.
	대뇌 부피 연구에서 변수로 작용하는 것은?	부피 연구와 같은 뇌영상 연구에서 연령, 성별과 같은 인구학적 변수뿐만 아니라 머리의 크기와 같은 인체 특성도 교란변수로 작용한다. 머리의 크기를 반영하는 지표에는 직접적인 머리 둘레나 키, 몸무게를 이용하기도 하지만, 뇌영상 기법에 따라 추정 전체 두개강내 용적(estimated total intracranial volume, 이하 eTIV)을 활용할 수 있다.
	대부분 대뇌피질로 구성된 뇌의 회백질의 연령대별 변화는?	연령에 따라 대뇌는 부피, 백질의 밀도, 화학물질 축적과 같은 다양한 측면에서 변화하며, 대부분 대뇌피질로 구성된 회백질도 그렇다.7) 뇌의 회백질은 유년기까지 계속 증가하다가 이후 감소한다.8) 청소년기 뇌의 발달과 함께 수초화 진행에 따른 백질 부피 증가,9) 신경연접 가지치기10) 등이 회백질 부피 변화에 영향을 미치며 중년기 이후 노화에 따른 퇴행이나 수상분지의 감소로 회백질 부피가 감소한다.11)

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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