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문제 정의
- 본 연구는 공황장애 환자를 대상으로 혈장 BDNF 농도를 측정한 후, 공황장애의 임상적 특징과 BDNF 농도와의 관련성을 조사함으로서 공황장애의 병태생리에 대한 기초자료를 얻고자 함을 목적으로 하였다.
제안 방법
- 각 plate의 BDNF 농도는 각각의 standard curve의 dilution factor를 사용하여 보정하였다. BDNF의 농도는 2회씩 측정한 후 그 평균값을 구하였다.
- BDNF의 측정은 영국 R&D사의 DuoSet ELISA Development System(Catalog DY248)를 통해 이루어졌으며, 회사에서 추천하는 buffer, diluents 및 substrate를 사용하여 측정하였다. 즉정과정을 요약하면, Capture antibody를 phosphate buffered saline(PBS)에 2 ug/mL의 농도로 희석한 후 96 well ELISA plate에 100 ug씩 각 well에 넣고 wrap으로 싼 후 실온에 18시간 동안 보관하였다.
- 전문의가 시행하였다. 다음과 같은 변인들을 조사하였다 : 인구학적 변인(연령, 성별, 체중 신장 등) 임상적 특성 (발병연령, 유병기간, 발병 전 6개월 이내 스트레스 유무, 광장공포증, 수면장애 등). 공황장애는 일반적으로 완전 관해 (full remission)를 위해 최소한 1년 이상의 약물 치료가 권고되고 있다.
- h 또한 발병 후 첫 6개월~1년 사이의 임상증상이 회복 (recovery)을 예측하는데 가장 중요한 인자로 알려져 있다. 따라서 본 연구에서 유병기간은 12개월 미만과 12개월 이상으로 구분하였다. 스트레스 유무는 Holmes과 Rahe%] 개발하고 Hong과 Jeong*이 국내표준화한 사회 재적응 평가척도(Social Readjustment Rating Scale, SRRS)를 통해 평가되었다.
- 공황장애 환자들에서 임상적 특성에 따른 BDNF 농도를 비교하기 위해 독립표본 T-검정(independent t-test)을 실시흐]였다. 또한, 집단별의 BDNF 농도의 분포를 확인하기 위해 시그마플롯 프로그램을 사용하였다. 본 연구의 통계분석은 윈도우즈용 SPSS(Statistical Package for Social Sciences) 15.
- 본 연구에는 다음과 같은 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 임상적 특성의 지표로서 최근 생활사건, 유병기간, 광장공포증 및 수면장애의 동반 유무 등 비교적 소수의 지표만을 사용하였다. 추후 공황장애의 더 많은 임상적 특성을 변수로 하여 BDNF 농도를 조사할 필요가 있다.
- 피험자들에 대한 정신과적 면담 및 임상적 평가는 정신건강의학과 전문의가 시행하였다. 다음과 같은 변인들을 조사하였다 : 인구학적 변인(연령, 성별, 체중 신장 등) 임상적 특성 (발병연령, 유병기간, 발병 전 6개월 이내 스트레스 유무, 광장공포증, 수면장애 등).
대상 데이터
- 정상 대조군은 건강진단을 위해 대학병원에 내원한 일반인들 중 구조화된 면담(Structured Clinical Interview for DSM- IV Non-Patient Version ; SCID-NPV)"을 통해 특별한 정신질환이나 신체질환이 없는 대상자를 무선표집하였다(총 110명, 남 66명, 여 44명). 대상자들에게 연구와 관련된 모든 과정들에 대해 상세하고 충분한 설명을 실시한 후에 서면 동의를 받았으며, 본 연구는 전북대학교병원 및 고려대학교병원 임상시험윤리위원회(IRB)의 승인을 받았다.
- 혈장 BDNF의 측정을 위해 10 mL lithium heparin 진공 시험관에 혈액을 채취하였다. 정상 대조군의 경우 구조화된 정신과적 면담과 임상적 평가 및 혈액채취가 이루어졌다.
데이터처리
- 위해 %2 검정(chi-square tes。을 실시흐]였다. 공황장애 환자들에서 임상적 특성에 따른 BDNF 농도를 비교하기 위해 독립표본 T-검정(independent t-test)을 실시흐]였다. 또한, 집단별의 BDNF 농도의 분포를 확인하기 위해 시그마플롯 프로그램을 사용하였다.
- 또한, 집단별의 BDNF 농도의 분포를 확인하기 위해 시그마플롯 프로그램을 사용하였다. 본 연구의 통계분석은 윈도우즈용 SPSS(Statistical Package for Social Sciences) 15.0을 통해 이루어졌다.
이론/모형
- 동일한 방법으로 세척한 후, 각 well에 substrate solution을 100 pg씩 넣고 20분간 상온에서 암반응 시키고, 2N H2SO4 50 uL로 발색 반응을 정지시킨 뒤, ELISA reader(Bio-tak insrument)를 사용하여 450 nm의 흡광도에서 반응의 강도를 측정하였다. 각 plate의 BDNF 농도는 각각의 standard curve의 dilution factor를 사용하여 보정하였다. BDNF의 농도는 2회씩 측정한 후 그 평균값을 구하였다.
- 임상적 평가로는 벡 우울 척도(Beck Depression Inventory, BDI)"와상태불안척도(State-Trait Anxiety Inventory, STAI)*가 사용되었으며 임상적으로 유의미한 우울, 불안을 나타낸 경우 제외하였다. 공황장애 증상의 심각도를 평가하기 위해 한국판 공황장애 심각도 척도(Panic Disorder Severity Scale, PDSS)/7 해밀턴 우울척도검사(Hamilton Depression Rating Scale, HAMD) 해밀턴 불안척도검사(Hamilton Anxiety Rating Scale, HAMA) 등의 척도를 사용하였다.
- 따라서 본 연구에서 유병기간은 12개월 미만과 12개월 이상으로 구분하였다. 스트레스 유무는 Holmes과 Rahe%] 개발하고 Hong과 Jeong*이 국내표준화한 사회 재적응 평가척도(Social Readjustment Rating Scale, SRRS)를 통해 평가되었다.
성능/효과
- 각 임상 척도의 결과를 살펴보면, PDSS는 17.99±3.84, HAMD 는 10.43±5.21, HAMA는 20.98±4.88이었다(Table 1).
- 또한 공황장애 발생 6개월 이내에 주요 생활사건이 있었던 환자군과 주요 생활사건이 없었던 군의 사이에는 혈장 BDNF의 농도에 유의한 차이를 나타내었다. 이는 BDNF의 농도가 공황장애의 병태생리에 관련이 있고, 이와 더불어 스트레스 및 질병의 만성화와 관련이 있으며, 더 나아가 공황장애의 생물학적 지표로 고려될 수 있을 것으로 생각된다.
- 유의미하게 감소되어 있음을 발견하였다. 또한 공황장애 환자군의 임상적인 특성과 관련하여 연구를 진행하였는데, 최근 주요 생활사건이 있었던 환자군이 그렇지 않은 환자군에 비하여 BDNF 농도가 유의미하게 증가되어 있음을 발견하였다.
- 본 연구에서는 혈장에서 BDNF의 농도측정을 실시하졌지만 혈청, 혈장, 전혈 등 다양한 검체에서의 BDNF의 농도를 확인할 필요가 있을 것으로 보인다. 마지막으로, 본 연구 결과에서 환자군과 대조군 사이에 연령, 성별에 따른 차이를 나타내지는 않았지만 환자군의 평균 연령이 다소 높고 여성의 비율이 높은 경향을 보였다. BDNF농도와 연령과의 연관성에 대한 기존의 논문들에서는 연령에 따른 감소를 보고한 연구들이 주로 있으나, 연관성이 없음을 보고한 연구들도 일부 발표되었으며? BDNF 농도와 성별과의 연관성에 대해서는 주로 연관성이 없음을 보고하고 있다" 이처럼 BDNF 농도와 연령, 성별에 따른 연관성에 대해서는 명확한 결론을 제시하지 못하고 있다.
- 본 연구는 공황장애 환자군에서 정상 대조군보다 BDNF 농도가 유의미하게 감소되어 있음을 발견하였다. 또한 공황장애 환자군의 임상적인 특성과 관련하여 연구를 진행하였는데, 최근 주요 생활사건이 있었던 환자군이 그렇지 않은 환자군에 비하여 BDNF 농도가 유의미하게 증가되어 있음을 발견하였다.
- 본 연구에서 공황장애 환자의 혈장 BDNF의 농도는 정상 대조군에 비해서 유의미하게 낮은 수치를 나타내었다. 또한 공황장애 발생 6개월 이내에 주요 생활사건이 있었던 환자군과 주요 생활사건이 없었던 군의 사이에는 혈장 BDNF의 농도에 유의한 차이를 나타내었다.
- 본 연구에서 나타난 공항장애 환자군의 혈장 BDNF 농도의 감소는 말초 혈소판에서의 분비저하를 반영하는 것일 수 있다 최근 정신과적 질환을 가진 환자에서 혈장 BDNF를 측정한 많은 연구들에서 인간 및 다른 포유동물의 혈청에서도 BDNF가 발견되고 있으며, BDNF는 본질적으로 혈소판에 저장된 상태에서 활성화 또는 응고화 과정을 거친 후 혈장으로 분비된다는 주장이 지배적이다. 더욱이 Larghissi-Thode 등#과 Musselman 등"은 우울증 환자들에서 혈소판 활동의 이상이 발생한다고 보고한 바 있다.
- 본 연구의 결과에서 공황장애 환자의 BDNF 농도와 임상적 특성 사이의 관계를 살펴보면, 공황장애 발병 직전에 스트레스가 될 만한 생활 사건이 있는 환자들에서 그렇지 않은 군에 비해 유의미하게 높은 혈장 BDNF 농도를 나타내었다. 우선, 질병의 만성화 여부가 BDNF 농도와 관련이 있을 것으로 생각할 수 있다.
- 특히 최근의 스트레스가 될 만한 생활 사건이 있었을 경우 시간의 경과에 따른 결과를 측정하는 것이 스트레스 요인과 관련된 공황장애의 병태생리를 이해하는데 도움이 될 수 있을 것이다. 셋째, 말초혈액의 BDNF 농도를 측정하는데 있어서 어떤 종류의 검체를 사용할 것인지에 대한 일괄된 결론은 없다. 본 연구에서는 혈장에서 BDNF의 농도측정을 실시하졌지만 혈청, 혈장, 전혈 등 다양한 검체에서의 BDNF의 농도를 확인할 필요가 있을 것으로 보인다.
- 유병기간이 길어질수록, 동반증상이 많을수록 환자는 더욱 심한 증상을 경험하게 되며 질병의 만성화가 진행될 수 있다. 이러한 점이 반영되어 유병기간이 더 긴 환자군, 광장공포증 동반 환자군, 수면장애 동반 환자군에서는 상대적으로 더 낮은 BDNF 농도를 나타내었으며, 최근 생활 사건이 있는 환자군은 그렇지 않은 군에 비해 상대적으로 높은 BDNF 농도를 나타내었을 것이라 추론해 볼 수 있다. 또한 기존의 동물연구에서 Spina 등"과 Smith 등은 BDNF의 분비가 스트레스에 의해 조절되고 BDNF 자체가 급성 스트레스에 대한 방어기능을 가질 수 있음을 보고하였으며, 급성 스트레스가 prefrontal cortex와 cingulate cortex에서 유의미한 일시적인 BDNF의 mRNA level 증가를 나타내었다는 연구도 있었다.
- 발병에 앞서 최근 스트레스가 될 만한 생활 사건이 있었다는 것은 현재 나타나는 공황장애 증상이 만성화로 인한 영향보다는 스트레스 사건에 대한 반응성임을 시사하는 소견이라고 할 수 있다. 이에 반해, 비록 유의한 값은 아니었지만, 유병기간이 긴 환자군, 광장공포증을 동반한 환자군, 수면장애를 동반한 환자군에서 그렇지 않은 군에 비해 BDNF 농도가 더 낮은 경향을 나타내었다. 유병기간이 길어질수록, 동반증상이 많을수록 환자는 더욱 심한 증상을 경험하게 되며 질병의 만성화가 진행될 수 있다.
- 이와 더불어 유의미한 값은 아니지만, 유병기간이 긴 환자군에서 유병기간이 짧은 환자군에 비하여 BDNF 농도가 감소하였고 광장공포증이 있는 환자군 및 수면장애가 동반된 환자군에서 그렇지 않은 환자군보다 BDNF 농도가 감소하였음을 발견하였다(Table 3). 또한 BDNF 농도와 각 임상척도 (PDSS, HAM-A, HAM-D)간의 상관분석 결과 유의미한 연관성을 나타내지 않았다(표로 제시하지 않음).
- 임상적 특성에 따라서 분류하여 평가한 바로는 Table 3에 제시된 바와 같이, 공황장애 발생 6개월 이내에 주요 생활 사건이 있었던 환자군과 주요 생활사건이 없었던 군의 사이에는 혈장 BDNF 농도에서 유의미한 차이를 나타내었다(t=-2.525, p=0.013). 두 군의 혈장 BDNF는 주요 생활사건을 발병 직전에 경험한 경우는 269.
후속연구
- 추후 공황장애의 더 많은 임상적 특성을 변수로 하여 BDNF 농도를 조사할 필요가 있다. 둘째, BDNF 농도의 측정이 2차례 이루어졌으나 두 측정 사이의 시간이 짧아 시간 경과에 따른 추이를 살펴보지 못했다 따라서 향후 연구에서는 종단적인 연구 수행을 통해 BDNF 농도의 시간적 변화를 살펴볼 필요가 있다. 특히 최근의 스트레스가 될 만한 생활 사건이 있었을 경우 시간의 경과에 따른 결과를 측정하는 것이 스트레스 요인과 관련된 공황장애의 병태생리를 이해하는데 도움이 될 수 있을 것이다.
- 셋째, 말초혈액의 BDNF 농도를 측정하는데 있어서 어떤 종류의 검체를 사용할 것인지에 대한 일괄된 결론은 없다. 본 연구에서는 혈장에서 BDNF의 농도측정을 실시하졌지만 혈청, 혈장, 전혈 등 다양한 검체에서의 BDNF의 농도를 확인할 필요가 있을 것으로 보인다. 마지막으로, 본 연구 결과에서 환자군과 대조군 사이에 연령, 성별에 따른 차이를 나타내지는 않았지만 환자군의 평균 연령이 다소 높고 여성의 비율이 높은 경향을 보였다.
- 또한 공황장애 발생 6개월 이내에 주요 생활사건이 있었던 환자군과 주요 생활사건이 없었던 군의 사이에는 혈장 BDNF의 농도에 유의한 차이를 나타내었다. 이는 BDNF의 농도가 공황장애의 병태생리에 관련이 있고, 이와 더불어 스트레스 및 질병의 만성화와 관련이 있으며, 더 나아가 공황장애의 생물학적 지표로 고려될 수 있을 것으로 생각된다.
- 또한 기존의 동물연구에서 Spina 등"과 Smith 등은 BDNF의 분비가 스트레스에 의해 조절되고 BDNF 자체가 급성 스트레스에 대한 방어기능을 가질 수 있음을 보고하였으며, 급성 스트레스가 prefrontal cortex와 cingulate cortex에서 유의미한 일시적인 BDNF의 mRNA level 증가를 나타내었다는 연구도 있었다. 이를 통해, 급성 스트레스에 대한 단기 방어기제로서 혈장 BDNF 농도의 상대적 상승이 있었을 것을 추론해 볼 수 있을 것이다. 하지만, BDNF 농도와 관련된 기존의 연구들은 대부분 주요우울장애 환자와 스트레스간의 연관성에 대해 이루어져 왔으며, 이 경우 최근 스트레스와 연관되어 BDNF의 농도는 감소한 결과를 나타내고 있으며 BDNF 농도와 공황장애의 연관성에 대한 연구는 매우 부족한 실정이다 따라서, 공황장애 환자에서 스트레스와 BDNF 농도 사이의 연관성에 대해서는 추가적인 많은 연구가 필요할 것이다.
- 첫째, 임상적 특성의 지표로서 최근 생활사건, 유병기간, 광장공포증 및 수면장애의 동반 유무 등 비교적 소수의 지표만을 사용하였다. 추후 공황장애의 더 많은 임상적 특성을 변수로 하여 BDNF 농도를 조사할 필요가 있다. 둘째, BDNF 농도의 측정이 2차례 이루어졌으나 두 측정 사이의 시간이 짧아 시간 경과에 따른 추이를 살펴보지 못했다 따라서 향후 연구에서는 종단적인 연구 수행을 통해 BDNF 농도의 시간적 변화를 살펴볼 필요가 있다.
- BDNF농도와 연령과의 연관성에 대한 기존의 논문들에서는 연령에 따른 감소를 보고한 연구들이 주로 있으나, 연관성이 없음을 보고한 연구들도 일부 발표되었으며? BDNF 농도와 성별과의 연관성에 대해서는 주로 연관성이 없음을 보고하고 있다" 이처럼 BDNF 농도와 연령, 성별에 따른 연관성에 대해서는 명확한 결론을 제시하지 못하고 있다. 추후 연구에서 BDNF 농도와 연령, BDNF와 성별 간의 연관성에 대해 확인할 필요가 있을 것으로 보인다.
- 이를 통해, 급성 스트레스에 대한 단기 방어기제로서 혈장 BDNF 농도의 상대적 상승이 있었을 것을 추론해 볼 수 있을 것이다. 하지만, BDNF 농도와 관련된 기존의 연구들은 대부분 주요우울장애 환자와 스트레스간의 연관성에 대해 이루어져 왔으며, 이 경우 최근 스트레스와 연관되어 BDNF의 농도는 감소한 결과를 나타내고 있으며 BDNF 농도와 공황장애의 연관성에 대한 연구는 매우 부족한 실정이다 따라서, 공황장애 환자에서 스트레스와 BDNF 농도 사이의 연관성에 대해서는 추가적인 많은 연구가 필요할 것이다.
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