Objectives : The purpose of this study is to explore the antitumor mechanism and effects of tetrodotoxin through a literature review of experimental and clinical studies. Methods : Medical databases, including The Cochrane Library, Pubmed, NDSL, RISS4u and National Assembly Library, were searched fo...
Objectives : The purpose of this study is to explore the antitumor mechanism and effects of tetrodotoxin through a literature review of experimental and clinical studies. Methods : Medical databases, including The Cochrane Library, Pubmed, NDSL, RISS4u and National Assembly Library, were searched for relevant articles published from January 1, 2000 to October 31, 2014 using the keywords 'tetrodotoxin', 'cancer' and 'tumor'. The results were classified into experimental studies(in vitro and in vivo) and clinical studies. Analysis of the results was conducted on several research areas including the mechanism, antitumor effect and adverse effects of tetrodotoxin(TTX). Results : A total of 34 experimental studies(32 in vitro and 2 in vivo) and 3 clinical studies were found in the search. Most of the experimental studies suggested blocking of voltage-gated sodium channels in metastasis of tumor cells as the main antitumor mechanism of TTX. The most common type of cancers mentioned in the experimental studies were prostate and breast cancer. All of the clinical studies were on the application of TTX on moderate to severe cancer-related pain. No adverse effects of TTX were reported in in vivo studies but mild to moderate adverse events were reported in clinical studies. Conclusions : The results show that tetrodotoxin, which is the main component of Tetraodontidae(commonly known as pufferfish) poison, could be clinically used for antitumor therapy. However, further studies should be conducted on its safety.
Objectives : The purpose of this study is to explore the antitumor mechanism and effects of tetrodotoxin through a literature review of experimental and clinical studies. Methods : Medical databases, including The Cochrane Library, Pubmed, NDSL, RISS4u and National Assembly Library, were searched for relevant articles published from January 1, 2000 to October 31, 2014 using the keywords 'tetrodotoxin', 'cancer' and 'tumor'. The results were classified into experimental studies(in vitro and in vivo) and clinical studies. Analysis of the results was conducted on several research areas including the mechanism, antitumor effect and adverse effects of tetrodotoxin(TTX). Results : A total of 34 experimental studies(32 in vitro and 2 in vivo) and 3 clinical studies were found in the search. Most of the experimental studies suggested blocking of voltage-gated sodium channels in metastasis of tumor cells as the main antitumor mechanism of TTX. The most common type of cancers mentioned in the experimental studies were prostate and breast cancer. All of the clinical studies were on the application of TTX on moderate to severe cancer-related pain. No adverse effects of TTX were reported in in vivo studies but mild to moderate adverse events were reported in clinical studies. Conclusions : The results show that tetrodotoxin, which is the main component of Tetraodontidae(commonly known as pufferfish) poison, could be clinically used for antitumor therapy. However, further studies should be conducted on its safety.
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문제 정의
암세포의 분리, 주위 혈관 조직으로 침입, 전이조직에 침윤, 증식의 암전이 과정에서도 VGSC가 관여하여 이를 억제하는 TTX가 항암 효과를 나타낸다. 본 연구에서는 임상에서 복어독을 활용하기 위한 문헌적 배경을 마련하고자, TTX의 항암 기전 및 효과에 대한 문헌고찰을 하였다. 검색과정을 거쳐 최종 선정된 in vitro 연구 32편, in vivo 연구 2편, 임상연구 3편을 고찰하였다.
2000년 문헌고찰2)로 복어독의 약용 역사, 생리활성, 독양 및 독력, 치료응용에 대한 고찰이 이루어진 바 있으나, 실험이나 임상연구에 대한 자료는 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 2000년도 이후 복어독의 주성분인 TTX를 암에 응용한 실험, 임상연구를 모아 항암 기전, 효과에 대해 고찰하여 임상에서 복어독을 활용하기 위한 문헌적 배경을 마련하고자 한다.
제안 방법
in vitro 연구, in vivo 연구, 임상연구로 분류하고 다음과 같이 분석하였다.
in vivo 연구 2편을 암 종류 및 종, 주입농도, 기전, 결과, 이상반응에 대해 분석하였다(Table 2).
①in vitro 연구 : 발행연도, 대상종양, 기전을 분석하였다.
② in vivo 연구 : 암 종류 및 종, 주입농도, 기전, 결과, 이상반응을 분석하였다.
③ 임상연구 : 저자 및 연도, 연구 설계, 환자정보, 치료, 비교치료, 결과, 이상반응을 분석하였다.
이상 복어독의 주성분인 TTX의 항암 기전, 효과를 알아보고자 2000년도 이후 나온 in vitro 연구, in vivo 연구, 임상연구 문헌고찰을 하였다. TTX의 항암 기전, 효과는 입증이 되었지만 아직 안정성의 문제가 확실히 배제되지 않았다.
임상연구 3편을 저자 및 연도, 연구 설계, 환자 정보, 치료, 비교 치료, 결과, 이상반응에 대해 분석하였다(Table 3).
전립선암을 유발한 쥐 연구는 격일로 200 nM, 1 ml TTX을 피하로 총 13회 주입하였고 복수암을 유발한 쥐 연구는 LD 1/20을 2주에 6회 복강 내에 주사하였다.
대상 데이터
1. The cochrane library, Pubmed, 국가과학기술전자 도서관, 학술연구정보서비스, 국회도서관의 검색 시스템을 이용, ‘tetrodotoxin’, ‘cancer’, ‘tumor’을 검색어로 설정, 2000년도 이후 발표된 논문 중 in vitro 연구 32편, in vivo 연구 2편, 임상연구 3편을 분석하였다.
선정 및 배제 기준이 비슷하였는데 공통적인 것을 열거 하면 다음과 같다. 18년 이상 암 병력이 있고 기대 수명이 2개월 이상, 아편계 진통제를 규칙적으로 복용하는 사람을 선정하였다. 최근 3주 이내에 화학요법, 호르몬 치료, 방사선 치료를 받거나 추후 2주 내에 치료 계획이 있는 사람, 항응고제를 복용하는 사람, 심전도상 QT 간격이 450 ms를 초과한 사람, 수유 중이거나 임신의 위험이 있는 사람, 의사소통이 불가능한 사람은 배제하였다.
in vitro 연구 32편을 발행연도, 대상종양, 기전을 분석하였다(Table 1).
검색 시기는 2000년 1월 1일부터 2014년 10월 31일까지 발간된 논문을 대상으로 시행하였다.
본 연구에서는 임상에서 복어독을 활용하기 위한 문헌적 배경을 마련하고자, TTX의 항암 기전 및 효과에 대한 문헌고찰을 하였다. 검색과정을 거쳐 최종 선정된 in vitro 연구 32편, in vivo 연구 2편, 임상연구 3편을 고찰하였다.
관련 문헌의 검색은 국외 의학논문의 원문 및 초록을 확인할 수 있는 데이터베이스 The Cochrane Library, Pubmed와 국내 데이터베이스 국가과학기술전자도서관, 학술연구정보서비스, 국회도서관을 기반으로 시행하였다.
초기 검색된 99편의 논문 중 원문을 구할 수 없거나 국문이나 영문이 아닌 것, 중복된 논문을 배제하고 92편의 논문의 제목과 초록을 수작업으로 확인하였다. 암에 해당 되지 않은 논문 31편과 TTX가 단순 언급된 논문 23편, 리뷰 논문 1편을 배제한 뒤 37편의 논문을 최종 선정하였는데(Fig. 1), in vitro 연구 32편, in vivo 연구 2편, 임상연구 3편이다.
2007년과 2008년의 연구에서는 암성 통증 환자로 암의 종류에 대한 언급은 없었고, 2011년의 연구에서는 언급이 있었는데, 폐암 12명, 위장관계 암 8명, 유방암 6명, 전립선암 4명, 그 외 15명이 었다. 이 중 4명이 자료 부족으로 배제되고, 총 41명의 환자의 자료가 분석되었다.
전립선암 1편, 복수암 1편으로 모두 쥐 실험이었다.
초기 검색된 99편의 논문 중 원문을 구할 수 없거나 국문이나 영문이 아닌 것, 중복된 논문을 배제하고 92편의 논문의 제목과 초록을 수작업으로 확인하였다. 암에 해당 되지 않은 논문 31편과 TTX가 단순 언급된 논문 23편, 리뷰 논문 1편을 배제한 뒤 37편의 논문을 최종 선정하였는데(Fig.
최소 2주 이상 암성 통증을 호소하는 사람을 모집하였으며 2007년 연구는 NRS 6 이상의 통증 24명, 2008년, 2011년 연구는 NRS 4 이상의 통증 77명, 41명을 대상으로 하였다.
출판 형식 및 내용에 대해서는 국문 혹 영문으로 국내 및 국외 학술지에 발간되었으며, TTX를 직접 주입하여 시행한 세포실험, 동물실험, 임상연구를 대상으로 하였다. 리뷰 논문, 전문을 구할 수 없는 것은 제외하였다.
성능/효과
2. TTX는 32건의 in vitro 연구 중 29건이 전이암에서 많이 발현되는 VGSC를 억제하여 항암효과를 보였다. TTX는 proliferation에는 영향을 주지 않고 주로 invasion이나 migration을 억제하였다.
3. in vitro 연구에서 TTX가 많이 응용된 암은 전립선암, 유방암이었고, 임상연구에서는 암성 통증 환자에게 응용하여 유의한 진통효과를 보였다.
4. in vivo 연구에서는 이상반응이 없었지만 임상연구에서는 80 % 이상의 경도-중증도 이상반응이 있었고 중대한 이상반응 또한 발견되었다. 추후 안정성에 대한 연구가 더 진행되어야 될 것으로 사료된다.
TTX에 의해 억제된 전압의존성 나트륨이온 통로가 암세포의 전이과정에 미치는 영향을 보니, invasion을 막는 예가 12건, migration을 막는 예가 10건, motility를 막는 예가 3건, endocystosis를 막는 예가 2건이었다. 전혀 영향을 주지 않은 것은 proliferation 7건, migration 3건, apoptosis 1건이었다.
TTX와 관련한 이상반응은 1례로, TTX 30 μg bid 하루 피하주사 후 저혈압과 현훈을 느껴 하루 치료 받은 후 호전되었으며 다음 2일간은 TTX 15 μg bid를 피하주사한 후 이상반응 없이 치료를 완료하였다.
연구 경향은 2000년도 초반에는 in vitro 연구 위주로 이루어지다가 2007년 이후로 in vivo 연구, 임상연구가 시행되었다. TTX의 항암기전은 대다수가 전이암에서 많이 발현되는 VGSC를 억제하는 것이었고, 작용은 proliferation에는 영향을 주지 않고 invasion이나 migration을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
in vivo 연구에서는 이상반응이 없었지만, 임상연구에서는 경도-중등도의 이상반응 비율이 80 % 이상이었다. 많이 발현되는 TTX의 이상반응은 감각이상이었고, 중대한 이상반응은 일시적인 보행장애, 어삽, 고혈압, 현훈이었다.
425로 유의한 차이는 없었다. 하지만 진통기간이 10일째 극대화되었고 2주 이상 효과를 보였다고 하였고, 삶의 질 면에서 TTX군이 위약군보다 유의하게 높았다.
후속연구
본 연구에서 고찰한 3개의 임상연구는 발생한 이상반응을 Fukuda 분류법에 따라 임상적 중증도를 분류하면 Ⅰ~Ⅱ단계에 해당 한다. 임상연구에서 TTX의 이상반응이 중증도가 심하지는 않았으나 비율이 높아 안정성 문제를 배제할 수 없어 추후 이를 고려한 연구가 더 진행되어야 될 것이다. 3개의 임상연구 모두 TTX 피하 주사하는 4일 기간은 입원을 시켜서 가까이서 상태를 지켜봤는데, 앞으로의 임상연구에서도 TTX의 이상반응에 즉각 대처가 필요한 과정으로 보인다.
in vivo 연구에서는 이상반응이 없었지만 임상연구에서는 80 % 이상의 경도-중증도 이상반응이 있었고 중대한 이상반응 또한 발견되었다. 추후 안정성에 대한 연구가 더 진행되어야 될 것으로 사료된다.
TTX의 항암 기전, 효과는 입증이 되었지만 아직 안정성의 문제가 확실히 배제되지 않았다. 추후 안정성을 입증하고 TTX를 항암치료에 응용하여 한방 침구 영역의 범위를 넓힐 수 있길 바란다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
e-나라지표에 따르면 최근 10년간 우리나라 사망원인 1위는 무엇인가?
e-나라지표에 따르면 암은 최근 10년간 우리나라 사망원인 1위로, 2013년의 통계에 따르면 인구 10만 명당 149명이 암으로 사망한 것으로 나타났다. 암이 가장 큰 사망 원인이 되는 것은 최초로 발생한 암 그 자체가 아니라 암세포가 최초의 암 발생 장소에서 다른 새로운 부위에 2차적인 전이암을 형성하기 때문이다.
Fukuda 분류법 Ⅰ~Ⅳ단계를 설명하시오.
일반적인 복어 중독 증상은 Fukuda 분류법에 의해 Ⅳ단계로 분류한다. Ⅰ단계는 입주위의 무감각 혹 이상감각, 오심과 구토 동반 가능, Ⅱ단계는 안면부 및 신체 원위부의 무감각, 정상 반사를 보이지만 초기 운동 마비 및 조화운동장애, Ⅲ단계는 전신적인 이완성 마비, 호흡 부전, 동공 이완, 의식 정상, Ⅳ단계는 중증의 호흡부전, 저산소증, 저혈압, 부정맥, 의식소실이다40) . 본 연구에서 고찰한 3개의 임상연구는 발생한 이상반응을 Fukuda 분류법에 따라 임상적 중증도를 분류하면 Ⅰ~Ⅱ단계에 해당 한다.
TTX는 어떻게 얻을 수 있는가?
TTX는 복어, 개복치, 열대어 등 해양생물에서 얻을 수 있는 독이다. 이를 다시 말하면 以毒治毒의 원리로 복어독의 주성분인 TTX를 항암치료에 응용하여 한방 침구 영역의 범위를 넓힐 가능성이 있다.
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