[논문]혼합모형을 이용한 반복 측정된 변수들 간의 상관분석

한경화; 정인경

doi:10.5351/kjas.2015.28.2.201

혼합모형을 이용한 반복 측정된 변수들 간의 상관분석
Assessing Correlation between Two Variables in Repeated Measurements using Mixed Effect Models 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.28 no.2, 2015년, pp.201 - 210

한경화 (연세대학교 의과대학 연세의생명연구원, 영상의학교실, 방사선의과학연구소) , 정인경 (영상의학교실)

초록
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생명과학 또는 의학 연구에서는 반복 측정된 변수들 간의 상관 관계를 보고자 하는 경우가 발생한다. 반복 측정된 것을 고려하지 않으면 상관관계를 과소 추정하는 경향이 나타나므로 이를 고려해야 하며, 선형혼합모형의 분산-공분산 행렬을 이용하여 상관관계를 추정할 수 있다. 본 연구에서는 변수들의 반복 측정이 동시에 된 경우와 그렇지 않은 경우로 나누어 혼합모형을 이용한 상관계수의 추정방법을 소개한다. 고속 음향 복사력 임펄스 영상(acoustic radiation force impulse imaging; ARFI)으로 간과 비장에서 각각 세 번씩 전단파 속도를 반복 측정하고 복부 초음파 검사로 비장 길이를 측정한 자료에서 전단파 속도와 비장 길이 간의 상관 관계를 분석하기 위해 본 논문에서 소개한 방법들을 적용하였고 SAS의 PROC MIXED를 이용하는 방법을 제시하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

Repeated measurements on each variables of interest often arise in bioscience or medical research. We need to account for correlations among repeated measurements to assess the correlation between two variables in the presence of replication. This paper reviews methods to estimate a correlation coefficient between two variables in repeated measurements using the variance-covariance matrix of linear mixed effect models. We analyze acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) data to assess correlation between three shear wave velocity (SWV) measurements in liver or spleen and spleen length by ultrasonography. We present how to obtain parameter estimates for the variance-covariance matrix and correlations in mixed effects models using PROC MIXED in SAS.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 논문에서는 반복 측정된 변수들 간의 상관계수를 선형혼합모형을 이용하여 추정하는 방법을 소개하고 실제 자료에 적용해 보았다. 2절에서는 선형혼합모형을 소개하고 3절에서는 제안된 방법을 영상의학 자료에 적용하여 분석하고 사용된 SAS 프로그램을 실었다.
따라서 반복 측정된 변수들 간의 상관관계를 볼 때에도 이를 고려해야 하며 이를 위해 선형혼합모형이 유용하게 쓰일 수 있다. 본 연구에서는 변수들의 반복측정이 동시에 된 경우와 그렇지 않은 경우로 나누어 선형혼합모형을 이용한 상관계수의 추정방법을 소개하고 ARFI 자료에 적용하기 위한 SAS code 및 분석 결과를 제시함으로써 연구자들이 쉽게 활용할 수 있도록 하였다. ARFI 자료를 분석한 결과는 혼합모형을 이용한 경우가 반복 측정됨을 고려하지 않거나 각 대상자들의 반복 측정된 값들의 평균을 이용하여 분석한 결과와 값이 크게 다르지는 않으나, 혼합모형을 이용하는 방법이 반복 측정된 자료들의 상관성을 고려할 수 있으므로 더 적절하다고 생각된다.
1). 본 예제의 연구 목적은 간과 비장에서의 SWV 간, SWV와 비장 길이 간의 상관성을 보는 것이다. 여기서 간과 비장에서의 SWV 간 상관관계를 보고자 하는 경우에는 세 번씩 동일하게 반복 측정 되었으므로 2.
본 자료는 선천성 담도 폐쇄증 환자인 소아청소년 32명을 대상으로 간 섬유화 진단을 위해 비침습적 섬유화 검사인 고속 음향 복사력 임펄스(acoustic radiation force impulse imaging; ARFI)를 시행한 결과이다. 간과 비장에서 전단파 속도(shear wave velocity; SWV, m/s)를 각각 세 번씩 반복 측정하였고, 복부 초음파를 이용하여 환자의 비장 길이(cm)를 측정하였다 (Table 3.

가설 설정

γi는 평균벡터가 0이고 공분산 행렬이 G인 다변량 정규분포를, εi는 평균벡터가 0이고 공분산 행렬이 Ri인 다변량 정규분포를 따르며 이 둘은 서로 독립이라고 가정한다.
3.2절과 다른 점은 REPEATED statement에서 type = un을 사용하지 않은 것이다. SAS에서는 기본적으로 분산성분(variance component) 구조를 가정하므로 위 프로그램을 이용하면 식 (2.
서로 다른 시점에 측정된 변수들 간의 상관관계는 동일한 시점에서 측정된 경우보다 작을 것으로 기대되기 때문에 δ는 1보다 작다고 가정한다.

제안 방법

2절에서 소개한 방법과 피어슨의 상관계수를 활용하는 방법 간의 비교를 위해 모의 실험을 시행하였다. 3절의 ARFI 자료와 같이 반복 측정되는 변수는 두 개로 가정하였고, 식 (2.
대상자 수가 30, 100인 경우에 대하여 대상자 별 반복측정 횟수를 3 또는 5로 설정하여 1000번 반복하는 모의실험을 수행하였다. 2절에서 소개한 혼합모형을 이용한 상관계수, 반복 측정됨을 고려하지 않거나 각 대상자 별 변수의 평균값을 분석 단위로 하는 피어슨의 상관계수를 추정하였다. 1000번 반복하여 얻어진 상관계수 추정치들의 평균을 구하고, 추정치들의 표준편차를 경험적 표준 오차(Standard Error; SE)로 추정하였다.
Replicates는 대상자 내에서 반복 측정 단위를, Response는 각 변수의 측정치를 의미한다. PROC MIXED의 RANDOM, REPEATED statements에 VType 변수를 사용하여 U와 W 간의 상관관계를 모형화하여 G와 R_i를 추정한다.
본 자료는 선천성 담도 폐쇄증 환자인 소아청소년 32명을 대상으로 간 섬유화 진단을 위해 비침습적 섬유화 검사인 고속 음향 복사력 임펄스(acoustic radiation force impulse imaging; ARFI)를 시행한 결과이다. 간과 비장에서 전단파 속도(shear wave velocity; SWV, m/s)를 각각 세 번씩 반복 측정하였고, 복부 초음파를 이용하여 환자의 비장 길이(cm)를 측정하였다 (Table 3.1). 본 예제의 연구 목적은 간과 비장에서의 SWV 간, SWV와 비장 길이 간의 상관성을 보는 것이다.
2)에서 확률 변수인 γ_i, ε_i를 평균이 영벡터이고 분산-공분산 행렬이 앞에서 설정된 모수들로 구성되는 G와 R_i인 다변량 정규분포로부터 랜덤 추출하여 관측치(Y_i)를 생성하였다. 대상자 수가 30, 100인 경우에 대하여 대상자 별 반복측정 횟수를 3 또는 5로 설정하여 1000번 반복하는 모의실험을 수행하였다. 2절에서 소개한 혼합모형을 이용한 상관계수, 반복 측정됨을 고려하지 않거나 각 대상자 별 변수의 평균값을 분석 단위로 하는 피어슨의 상관계수를 추정하였다.

데이터처리

2절에서 소개한 혼합모형을 이용한 상관계수, 반복 측정됨을 고려하지 않거나 각 대상자 별 변수의 평균값을 분석 단위로 하는 피어슨의 상관계수를 추정하였다. 1000번 반복하여 얻어진 상관계수 추정치들의 평균을 구하고, 추정치들의 표준편차를 경험적 표준 오차(Standard Error; SE)로 추정하였다.

이론/모형

모수 추정은 PROC MIXED에서 기본적으로 사용하는 제한된 최대우도추정법(restricted maximum likelihood estimation method)을 이용하였다. DDFM = kr은 고정효과에 대한 유의성 검정 시 자유도 추정을 Kenward와 Roger (1997)가 제안한 방법을 이용하여 자유도의 분모를 계산한다는 것이다.

성능/효과

2.3절에서 보았듯이 SWV와 비장 길이 간의 상관계수는 SWV가 측정된 시점과 상관없이 모두 −0.0547로 동일함을 확인할 수 있다.
1에 제시되어 있다. 대상자 수나 반복측정 횟수에 상관없이 각 대상자 별 변수의 평균값을 이용하면 두 변수 간의 상관관계를 과대 추정하는 경향을 보였고 실제 상관계수가 커질수록 편향(bias)은 더 크게 나타났다. 표준오차도 다른 추정 방법에 비해 ρ_UW = 0.
따라서 간에서의 SWV의 평균은 3.1527 − 0.7029 = 2.4498로, 비장에서의 SWV의 평균은 3.1527로 추정되고, 두 평균치가 같다고 할 수 있는지는 β1에 대한 유의성 검정을 통해 알 수 있고 그 결과 p = 0.0011임으로 유의 수준 5%하에서 유의한 차이를 보인다고 해석할 수 있다.
따라서 간에서의 SWV의 평균은 9.7319 − 6.9221 = 2.4498로, 비장 길이의 평균은 9.7319로 추정되고, 두 평균치는 유의수준 5% 하에서 유의한 차이를 보인다고 해석할 수 있다.
ARFI 자료를 분석한 결과는 혼합모형을 이용한 경우가 반복 측정됨을 고려하지 않거나 각 대상자들의 반복 측정된 값들의 평균을 이용하여 분석한 결과와 값이 크게 다르지는 않으나, 혼합모형을 이용하는 방법이 반복 측정된 자료들의 상관성을 고려할 수 있으므로 더 적절하다고 생각된다. 또한 모의실험을 통하여 반복 측정된 변수들 간 상관관계를 구할 때에는 혼합모형을 이용하는 방법이 편향(bias)을 줄일 수 있는 방법임을 확인하였다.
75인 경우에는 더 작게, 나머지 경우에는 더 크게 추정되었다. 반복 측정됨을 고려하지 않은 피어슨의 상관계수는 혼합모형을 이용하여 추정한 상관계수와 비슷하게 추정되었지만, 실제 상관계수가 커질수록 다소 과소 추정하는 경향을 보였다. 이에 비해 혼합모형을 이용하는 방법은 참값과 가장 가까운 값으로 추정하는 것으로 보인다.
본 연구에서 제안된 방법을 활용할 때에 주의할 점은, 선형혼합모형은 정규성을 가정하므로 이에 대한 충분한 검토가 필요하며 만약 자료가 정규분포를 따르지 않는 경우에는 로그 변환 등을 통하여 정규성을 만족하도록 한 후 선형혼합모형을 이용하여야 한다는 점이다. 이러한 변환 후에도 정규성 가정이 부적절한 경우에는, 반복측정을 고려하지 않는 경우에 스피어만의 상관 계수를 구하는 것과 같이 비모수적인 방법을 고려해볼 수 있지만 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

후속연구

본 연구에서 제안된 방법을 활용할 때에 주의할 점은, 선형혼합모형은 정규성을 가정하므로 이에 대한 충분한 검토가 필요하며 만약 자료가 정규분포를 따르지 않는 경우에는 로그 변환 등을 통하여 정규성을 만족하도록 한 후 선형혼합모형을 이용하여야 한다는 점이다. 이러한 변환 후에도 정규성 가정이 부적절한 경우에는, 반복측정을 고려하지 않는 경우에 스피어만의 상관 계수를 구하는 것과 같이 비모수적인 방법을 고려해볼 수 있지만 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 또한 반복 측정된 변수들 간의 분산-공분산 행렬의 구조를 어떻게 가정하느냐에 따라 결과가 달라질 수 있으므로 주의해서 결정해야 한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	피어슨이나 스피어만의 상관계수를 고려하면 어떤 문제를 발생시키는가?	위와 같이 반복 측정된 변수들 간의 상관관계를 분석하는 데에 기본적으로 고려해 볼 수 있는 방법은 반복 측정됨을 고려하지 않고 피어슨이나 스피어만의 상관계수를 구하는 것이다. 이는 대상자 수가 아닌 전체 측정치의 개수를 고려하므로 자유도가 높아져서 부적절한 제1종 오류를 발생시키게 된다(Bland와 Altman, 1994). 이러한 문제를 해결하기 위해 대상자 별 반복 측정치들의 평균값에 대한 상관분석을 시행할 수 있으나, 이 역시 대상자마다 반복 측정된 횟수가 다른 경우에 이를 고려하기 어렵고 실제 상관관계를 과소 추정할 수 있어 적절하지 않다 (Lam 등, 1999).
	생명과학 또는 의학 연구에서 어떤 일이 발생하는가?	생명과학 또는 의학 연구에서는 반복 측정된 변수들 간의 상관관계를 보고자 하는 경우가 발생한다. 예를 들어 영상의학 분야에서는 크론병 환자의 염증성 장질환에 대한 점수를 contrast-enhanced T1-weighted sequences magnetic resonance enterography(CE-MRE)와 diffusion-weighted imaging(DWIMRE)로 측정하여 두 결과 간의 상관관계를 보고자 하는 경우가 있는데, 각 환자의 소장의 여러 분절(segment)에 대해 측정되고 분절의 개수가 환자마다 상이하므로 이를 고려하여 상관분석을 해야 한다.
	크론병 환자의 염증성 장질환에 대한 점수는 무엇으로 측정하는가?	생명과학 또는 의학 연구에서는 반복 측정된 변수들 간의 상관관계를 보고자 하는 경우가 발생한다. 예를 들어 영상의학 분야에서는 크론병 환자의 염증성 장질환에 대한 점수를 contrast-enhanced T1-weighted sequences magnetic resonance enterography(CE-MRE)와 diffusion-weighted imaging(DWIMRE)로 측정하여 두 결과 간의 상관관계를 보고자 하는 경우가 있는데, 각 환자의 소장의 여러 분절(segment)에 대해 측정되고 분절의 개수가 환자마다 상이하므로 이를 고려하여 상관분석을 해야 한다. 또 다른 예로는 그레이브스 병 환자의 갑상선 기능 검사 항목인 혈중 T3, T4, 갑상선 자극 호르몬 등과 다검출 전산화 단층 촬영(multiple detector computed tomography; MDCT)을 이용한 이미지 측정치인 안외근(extraocular muscles; EOM)의 부피 간의 상관관계를 보고자 하는 경우에서, 갑상선 기능 검사 항목은 환자마다 고유한 값이지만 안외근 부피는 양안에서 측정되어 환자마다 두 개의 값을 가지므로 반복 측정됨을 고려해야 한다.

참고문헌 (9)

Bland, J. M. and Altman, D. G. (1994). Correlation, regression, and repeated data, British Medical Journal, 308, 896.

상세보기
Bland, J. M. and Altman, D. G. (1995a). Calculating correlation coefficients with repeated observations:Part 1-Correlation within subjects, British Medical Journal, 310, 446.

상세보기
Bland, J. M. and Altman, D. G. (1995b). Calculating correlation coefficients with repeated observations:Part 2-Correlation between subjects, British Medical Journal, 310, 633.

상세보기
Hamlett, A., Ryan, L., Serrano-Trespalacios, P. and Wolnger, R. (2003). Mixed models for assessing correlation in the presence of replication, Journal of the Air & Waste Management Association, 53, 442-450.

상세보기
Hamlett, A., Ryan, L. and Wolnger, R. (2004). On the use of PROC MIXED to estimate correlation in the presence of repeated measures, SAS Users Group International, Proceedings of the Statistics and Data Analysis Section, 1-7.
Kenward, M. G. and Roger, J. H. (1997). Small sample inference for fixed effects from restricted maximum likelihood, Biometrics, 983-997.
Lam, M., Webb, K. A. and O'Donnell, D. E. (1999). Correlation between two variables in repeated measures, American Statistical Association, Proceedings of the Biometric Section, 213-218.
Roy, A. (2006). Estimating correlation coefficient between two variables with repeated observations using mixed effects model, Biometrical Journal, 48, 286-301.

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SAS Institute Inc. (2008). SAS/STAT 9.2 User's Guide. Cary, NC: SAS Institute Inc.

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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