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문제 정의
- 또한 GCTA 소프트웨어는 기저 임계 모형(liability threshold model; Lee 등, 2011)을 활용하여 이진형 자료에 대한 단일염기다형성-칩 자료에 의하여 설명되는 분산의 비율을 계산하기 위하여 확장되었다. 질병의 유무는 연속형인 잠재변수에 의하여 결정되고, 잠재변수는 표준정규분포를 따른다고 가정하자 (Lynch와 Walsh, 1998).
- 단일염기다형성은 인간 유전체 상에 1Kb 간격으로 최소 하나 이상으로 존재하므로 초위성체에 비해 질병의 원인 유전자 규명을 위한 표지유전자로서 더욱 유용하다. 또한 최근 단일염기다형성을 사용한 전장유전체분석이 활발히 진행되고 있으므로, 본 논문에서는 단일염기다형성 기반 분석 방법론을 위주로 논할 것이다.
- 본 논문에서는 이처럼 유전역학분석에서 다양하게 활용되고 있는 선형혼합모형 관련 이론과 다양한 활용 사례를 소개하고자 한다. 논문의 구성은 다음과 같다.
- 논문의 구성은 다음과 같다. 우선 유전역학연구에서 다양하게 활용되고 있는 선형혼합모형을 제시한 후 표현형기반 연구로 다유전자효과 모형 및 가족자료를 활용한 유전율 추정 방법에 대하여 설명하였다. 또한 유전자기반 연구로써 독립자료 및 가족자료를 활용하는 전장유전체 분석과 전장유전체 단일염기다형성들의 통합효과의 의미와 추정 알고리즘을 설명하였다.
- 현재까지 알려진 유전역학 선형혼합모형 기반 자료 분석방법 중에 Zhou와 Stephen에 의하여 제안된 GEMMA (Zhou와 Stephens, 2012) 알고리즘이 가장 빠른 방법이므로 이를 소개하고자 한다. 표현형(phenotype) 벡터 y, 단일염기다형성의 수를 M, 그리고 절편(intercept)과 환경변수가 P개 있다고 하자. 이 때, 설계행렬(design matrix)을 X라고 하면 y의 차원은 N×1, X는 절편, 환경변수 그리고 분석하고자 하는 한 개의 단일염기다형성으로 이루어진 N×(P+1)이다.
- 유전역학분석은 많은 경우 개체 간의 상관성이 존재하기 때문에 선형혼합모형이 광범위하게 사용되어 왔다. 현재까지 알려진 유전역학 선형혼합모형 기반 자료 분석방법 중에 Zhou와 Stephen에 의하여 제안된 GEMMA (Zhou와 Stephens, 2012) 알고리즘이 가장 빠른 방법이므로 이를 소개하고자 한다. 표현형(phenotype) 벡터 y, 단일염기다형성의 수를 M, 그리고 절편(intercept)과 환경변수가 P개 있다고 하자.
가설 설정
- n개의 가족이 있고 i번째 가족의 구성원 수를 ni라고 하면, N = #이라고 할 수 있다. 각 개체의 상동염색체는 한 쌍으로 이루어져 있으므로, i번째 가족의 j번째 구성원의 한 쌍의 염색체의 다유전자효과를 각각 gij1, gij2라고 가정하자. 만약 E(gij1) = E(gij2) = 0, var(gij1) = var(gij2) = #이고 gij1; gij2가 같은 분포를 따른다고 가정하자.
- 만약 E(gij1) = E(gij2) = 0, var(gij1) = var(gij2) = #이고 gij1; gij2가 같은 분포를 따른다고 가정하자. 그리고 i번째 가족의 j번째 구성원의 총 다유전자효과를 gij라고 하고, 유전자간(interlocus)에 상호작용은 존재하지 않는다고 가정하자. var(gij1) + var(gij2)은 다유전자가법효과분산(polygenic additive effect variance)라고 하고 σ2a으로 표기하자.
- 키, 몸무게를 비롯한 대부분의 표현형들의 경우 개별 유전자들의 효과 크기는 미미하나, 다수의 원인 유전자들이 표현형에 영향을 미치고 있음이 알려져 있다. 다유전자효과모형이란 이처럼 개별 유전자의 효과크기는 작으나 다수의 유전자들이 표현형에 영향을 미치는 경우를 가정한다. 다유전자효과모형에 따르면, 각 개체의 다유전자효과는 정규분포를 따르며 멘델의 법칙에 의하여 가족 구성원들의 표현형은 유사한 경향이 있다.
- 결과적으로 #가 팽창(inflation)되어 유전율 추정값은 실제보다 크게 나오는 경향이 있다 (Manolio 등, 2009). 둘째, 다유전자들 사이에 상호작용은 존재할 것으로 예측되나 다유전자효과모형은 상호작용이 존재하지 않는다고 가정한다. Zuk 등 (2012)은 다유전자효과모형에서 유전자간의 상호작용을 무시하는 경우, 이로 인한 분산은 #의 크기를 증가시킴을 보였다.
- 최근 인구집단층화 문제에 로버스트한 선형혼합모형이 제안되었다. 샘플 크기는 N, 전체 M개의 단일염기다형성이 있다고 가정하자. 또한 M개의 단일염기다형성들의 유전자 관측값으로 이루어진 N × M 설계행렬을 G라고 하자.
- 2)는 다음의 비현실적인 가정을 하고 있다. 첫째, 환경적 영향으로 인하여 발생하는 표현형의 유사성은 존재하지 않는다고 가정한다. 그러나 환경적 요인으로 인한 공분산은 모수화(parameterization)가 쉽지 않아 많은 경우 모형에서 제외된다.
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